regulation und dysregulation der augendurchblutung und... · m. s. kook korea a. gallino...
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Josef Flammer, Basel
Regulation und Dysregulation
der Augendurchblutung:
St. Gallen 12.06.2017
Klinische Bedeutung und therapeutische Ansätze
Inhalt:
Anatomie
Aufgaben der Regulation
Regulation
Endothelin und SVD
PVD und FS
FS assoziierte Krankheiten
Retinaler Venendruck
Therapie
Die Rolle der Astrozyten bei der Sauerstoffversorgung
Aktivierte Astrozyten ändern ihre Morphologie
L. Wang, et al: IOVS (2002)
normal aktiviert
Und damit wird auch der Sauerstofftransport gestört
M. Grieshaber, J. Flammer: SE Eur J Ophthalmol (2006)
Und erhöhen deswegen die Lichtstreuung
Aktivierte Astrozyten ändern ihre Morphologie
Blutversorgung der Papille
arterial supply by
the ciliary arteries
venous drainage
through retinal veins
Retinale Gefäßverschlüsse:
Arteriell:
ONH bleibt + / - intakt
Venös:
ONH ist mitbeteiligt
Inhalt:
Anatomie
Aufgaben der Regulation
Regulation
Endothelin und SVD
PVD und FS
FS assoziierte Krankheiten
Retinaler Venendruck
Therapie
Aufgaben der Regulation:
- Ausgleich der Schwankungen
des Perfusionsdruckes
- Regulation des IOP
- Thermoregulation
- Volumenregulation
- Anpassung an den Bedarf
- Blutdruckschwankungen
- Orthostase / Aktivität
- Aktivität:
- IOP Schwankungen
Ausgleich von Änderungen des Perfusionsdruckes:
Anpassung an die Umgebungs-Temperatur
Das feuchte Auge ist der
Kälte und Hitze
ausgesetzt
Regulation der Kammerwasser-Produktion
Reitsamer et al
Inhalt:
Anatomie
Aufgaben der Regulation
Regulation
Endothelin und SVD
PVD und FS
FS assoziierte Krankheiten
Retinaler Venendruck
Therapie
Akteure der Regulation:
Retina:
Choroid:
ONH:
VSMC neuro-
vascular
coupling
autonomic
innervation
neurovascular
coupling
circulating
hormones
VEC
NO, ET, etc
Funktion der Endothelzellen
Selektive Barriere
Interaktion mit Immunzellen
Hämostase und Thrombose
Vaskulogenese und Angiogenese
Regulation des vaskulären Tonus
Anzahl VEC: 10.000.000.000.000.000.000 (= zehn Trillionen)
Gesamte Volumen der vaskulären Endothelzellen:
etwa wie das der Leber
Anzahl Kapillaren : 10.000.000.000.000 (= zehn Billionen)
Fläche die die Endothelzellen abdecken: 700 m2
Vaskuläre Endothelzellen
schädliches Abgas
Alfred Nobel gelang es, Nitroglycerin in Kieselgur einzulagern
Es entsteht der Sprengstoff Dynamit
Nitroglycerin
Murrell entdeckt eine günstige Wirkung
von Nitroglyzerin bei Angina pectoris
und behandelt damit auch Nobel
. Stickstoffmonoxid (NO )
Furchgott: Endothelial cells relax vessels
Ignarro: EDRF
Murad: EDRF = NO
Ignarro: Nitroglycerin wirkt durch Freisetzung von NO
EDRF = NO .
Inhalt:
Anatomie
Aufgaben der Regulation
Regulation
Endothelin und SVD
PVD und FS
FS assoziierte Krankheiten
Retinale Venendruck
Therapie
Die Rolle von Endothelin
N Cys Ser Cys
Cys Cys
Ser Ser
Leu
Met
Asp
Lys Glu Val Tyr Phe His Leu Asp Trp Ile Ile
C
Val Asn
Thr
Pro
Glu His Arg Ser Pro Ser Gly Leu Gly Tyr Pro Val Ile
Big ET-1
Endothelin converting enzyme
ECE
N Cys Ser Cys
Cys Cys
Ser Ser
Leu
Met
Asp
Lys Glu Val Tyr Phe His Leu Asp Trp Ile Ile C
ET-1
ET-1 is secreted
predominantly abluminally
a small portion is secreted
intraluminally
Blut / Retina - Hirnschranke
J. Flammer, M. Mozaffarieh. Can J Ophthalmol (2008)
Schrankenstörung
z. B. Entzündung
ONH:
physiologischer Schrankendefekt
Endothelin ist erhöht bei:
Optic neuritis
Rheumatoid arthritis
Fibromyalgia
T. Haufschild, S.G. Shaw, H.J. Kaiser,
J. Flammer. Ophthalmologica (2003)
M. Pache, H.A. Schwarz, H.J. Kaiser,
P. Wüest, M. Klöti, B. Dubler, J. Flammer.
Med Sci Monit (2002)
M. Pache, J. Ochs, E. Geneth, R. Mierau,
T. Kube, J. Flammer. Rheumatology (2003)
Giant cell arteritis
Venous occlusions
Susac syndrome
Central serous
chorioretinopathy
SVD: sekundäre vaskuläre Dysregulation ET-1
M. Pache, H.J. Kaiser, T. Haufschild,
P. Lübeck, J. Flammer. AJO (2002)
T. Haufschild, C. Prünte, J. Messerli,
J. Flammer. K Mbl (2004)
J. Flammer, H.J. Kaiser, T. Haufschild.
EJO 2001
C. Prünte, J. Flammer. AJO 1996
4
3
2
1
0
Normals MS patients
***
Endothelin im Blut steigt an
Beispiel von sekundärer Dysregulation: MS
0
2
4
6
8
10
12
PSV EDV
Controls
MS patients
ET diffundiert in die Papille
Der retrobulbäre Blutfluss sinkt
Papille wird blass
Inhalt:
Anatomie
Aufgaben der Regulation
Regulation
Endothelin und SVD
PVD und FS
FS assoziierte Krankheiten
Retinaler Venendruck
Therapie
Terminologie:
Vasospasm: Inappropriate constriction of an artery
Vascular dysregulation: Inappropriate constriction or dilation
of arteries, veins or capillaries
PVD (Primary Vascular Dysregulation) = inborn tendency for
dysregulation
SVD (Secondary Vascular Dysregulation) = dysregulation induced
by other diseases
Flammer Syndrome = PVD together with additional vascular and
non-vascular symptoms and signs
Die primäre vaskuläre Dysregulation:
Häufiger ist die primäre vaskuläre Dysregulationen:
Inklusive gestörte Autoregulation
PVD manifestiert sich auch als gestörte Autoregulation
K. Konieczka Switzerland R. Ritch USA C. E. Traverso Italy D. M. Kim Korea M. S. Kook Korea A. Gallino Switzerland O. Golubnitschaja Germany C. Erb Germany H. Reitsamer Austria T. Kida Japan N. Kurysheva Russia K. Yao China
Weil PVD assoziiert ist mit weiteren
Zeichen und Symptomen,
wurde der Begriff
Flammer Syndrom eingeführt.
FS
- kalte Extremitäten
- tiefer Blutdruck
- häufiger bei:
Schlanken, Intellektuellen und
bei Frauen
FS
• EKG
Stumme kardiale Ischemien
Veränderte beat-to-beat Variabilität
• Veränderte Medikamentenempfindlichkeit
FS:
Oxidativer Stress ist auch systemisch erhöht
M. Mozaffarieh, A. Schötzau, M. Sauter, M.C. Grieshaber, S. Orgül, O. Golubnitschaja, J. Flammer:
Mol Vis (2008)
Inhalt:
Anatomie
Aufgaben der Regulation
Regulation
Endothelin und SVD
PVD und FS
FS assoziierte Krankheiten
Retinaler Venendruck
Therapie
FS und Glaukom
gestörte
Autoregulation
instabile
Perfusion
Aktivierung
der Astrozyten
ONOO-
Gewebeumbau Apoptose
BD IOP IOP
NOS-2
NTG HTG
MMP's ET-1
NO
instabile O2
Konzentration
(oxidativer Stress)
O2 -
PVD / FS
MS und FS:
AION als OP- Komplikationen bei FS
Optic Nerve Compartment Syndrome
Brain. 2007
Killer HE, Jaggi GP, Flammer J, Miller NR, Huber AR, Mironov A.
Kompartiment Syndrom und FS:
Kommt bei
FS
gehäuft vor
Behandlung gibt Einsicht in die Pathophysiologie
Medikamentös: Gleich wie die vaskuläre Dysregulation:
Chirurgisch: “Optic Nerve Sheath Fenestration”
Inhalt:
Anatomie
Aufgaben der Regulation
Regulation
Endothelin und SVD
PVF und FS
FS assoziierte Krankheiten
Retinaler Venendruck
Therapie
Der retinale Venendruck (RVP)
- vermindert den Perfusionsdruck
- erhöht den transmuralen Druck
Erhöhter RVP:
Patienten mit diabetischer Retinopathie
haben einen höheren RVP
Cybulska-Heinrich A .K. et al.:
Patients with diabetic retinopathy have high retinal venous pressure
The EPMA Journal (2015) 6:5
RVP
Alter
RVP is increased Glaucoma-Patients
Pillunat K.R. et al.:Central retinal venous pulsation pressure in different
stages of primary open-angle glaucoma Br J Ophthalmol. 2014 98(10):1374
Der RVP ist mindestens so hoch
wie der Liquor-Druck und der Augendruck
Warum ist RVP oft
höher als der IOP und höher als der Liquor-Druck?
Thrombosen ?
Mechanische Kompressionen ?
Venöse Dysregulationen ?
High altitude / relative Hypoxie Table 1 Mean Retina Venous Pressure and Ocular Perfusion Pressure at each Altitude
N Minimum
(mm Hg)
Maximum
(mm Hg)
Mean
(mm Hg)
SD
RVP 300 33 11.00 45.00 25.78 8.233
RVP 4200 33 16.00 49.00 32.94 8.169
RVP 6000 31 20.00 58.00 35.68 8.501
OPP 300 33 25.10 72.10 49.28 9.417
OPP 4200 33 23.60 75.60 40.79 10.589
OPP 6000 31 22.00 70.20 43.26 11.248
Bei völlig gesunden und gut trainierten Bergsteigern
steigt der RVP an, wenn der Sauerstoffpartialdruck
und die Sauerstoffsättigung sinkt.
Patientin mit Takayasu Arteriitis
RVP war immer dann hoch, wenn Endothelin hoch und Vene eng war
RVP und Endothelin und die Pathogenese von RVO
Verschluss einer cilioretinalen Arterie und RVP
17 jähriger Junge
FS
RVP 75 / 45
Konieczka K. et al.:
Cilioretinal Artery Occlusion in a Young Patient with
Flammer Syndrome and Increased Retinal Venous
Pressure
Klin Monbl Augenheilkd. 2015 ,232(4):576
Inhalt:
Anatomie
Aufgaben der Regulation
Regulation
Endothelin und SVD
PVD und FS
FS assoziierte Krankheiten
Retinaler Venendruck
Therapie
Können wir den RVP senken ?
Salz / Fludrocortision
Magnesium
Dipyridamol
Aspirin / Triflusal
Kalzium-Antagonisten
Endothelin-Blocker
Antioxidantien
Akupunktur
Arterielle Hypotonie
- Eventuelle Reduktion von Antihypertensiva
- Keine Adrenalinderivate (cave Vasokonstriktion)
- Vermehrte Salzeinnahme :1 bis 3 (5) gr. pro Tag, meist am Abend,
bei Unverträglichkeit mit Tomatensaft
- Fludrocortison (Florinef) 0.1 mg 2 x pro Woche
- Viel Flüssigkeit
Behandlung der Dysregulation: Magnesium
- Magnesium ist ein physiologischer CCB
- Dosis : 10 bis 20 (30) mmol pro Tag
am besten in Granulat-Form
- Nicht gleichzeitig mit Calcium kombinieren
- Bei Durchfällen Dosis reduzieren
- Bei Unverträglichkeit mit Joghurt nehmen
Endothelin Mg ++
Behandlung der Dysregulation: Dipyridamol
Dipyridamol = Persantin : Thrombose- und Embolieprophylaxe
In unseren Studien hatten wir 3 x 75 mg verwendet
Ist in der CH nur noch in Kombination erhältlich und nur in “hoher” Dosis
Calciumkanalblocker
- Solange der BD tief ist:
1 bis 3 (5) mg Nifedipin pro Tag in Tropfen-Form
in eine Flüssigkeit geben (z.B. Tee oder Mineralwasser)
und dann über den Tag verteilt trinken.
Achtung: vor Licht schützen.
- Bei normalem bis leicht erhöhtem BD:
5 mg Amlodipin pro Tag
- Bei arterieller Hypertonie:
5 mg Amlodipin mit einem
ACE - Hemmer kombinieren, z.B. Coveram 5/5
CCBs
Ginkgo biloba
Wirkt in den Mitochondrien
120 mg pro Tag
Siehe:
http://www.flammer-syndrome.ch/index.php?id=36
Zusammenfassung
- Die Funktion des Auges braucht spezielle anatomische und physiologische
Lösungen
- Die Durchblutung des Auges muss permanent reguliert werden
- Es gibt viele Akteure der Regulation, besonders wichtig sind die Endothelzellen
- Die sekundäre Dysregulation wird v. a. durch Endothelin vermittelt und ist v.a.
Folge von Hypoxie und Entzündung.
- Die primäre vaskuläre Dysregulation führt wegen gestörter Autoregulation zu einer
instabilen Durchblutung und dies wiederum zu einem lokalen oxidativen Stress.
- PVD zusammen mit anderen vaskulären und nicht vaskulären Symptomen und
Zeichen nennt man Flammer-Syndrom.
- Der erhöhte retinale Venendruck ist ein wichtiger und therapierbarer Parameter.
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