repaso curso de inmunología 2020

Repaso curso de Repaso curso de

Inmunología 2020 Inmunología 2020 (Parte III)(Parte III)(Parte III)(Parte III)

`tÜ|áÉÄ `tÜ|áÉÄ cÉv|ÇÉcÉv|ÇÉ Z|áàtâZ|áàtâCátedra de Inmunología,

Escuela de Medicina “José María Vargas”;

UCV

Célula

productora

de Ac

Linfocito

T Efector

ActivaciónReconocimiento Efectora Disminución Memoria

Eliminación de Antígeno

Inmunidad

Fases de la Respuesta InmunitariaFases de la Respuesta Inmunitaria

Tiempo después de exposición al Antígeno

Humoral

Inmunidad Celular

Células de memoria

Fase de reconocimientoFase de reconocimiento:

El Reconocimiento por

parte del linfocito T

depende del contacto

célula-célula

Mediado por receptores

de superficie

(Glicoproteinas)

presentes en T y en la

CPA

El linfocito T necesita

“2 Señales”

para activarse

Señal 1: Interacción TCR-MHC-péptido

Señal 2: Interacción moléculas Coestimuladoras

Independientemente de la

célula presentadora de

antígeno implicada

Activación de Linfocitos T Activación de Linfocitos T helperhelper (CD4+)(CD4+)

Evento central en la generación de una respuesta inmuneES

Activación y Expansión clonal de células T cooperadoras

DEPENDE DE

Vías de Señalización Transmembrana

Ligando extracelular

Proteínas receptoras

Fenómeno bioquímico intracelular

SEÑAL

SEÑAL

DEPENDE DE

Señales durante la activación de la

célula T

Fase de Activación y Proliferación de LinfocitosFase de Activación y Proliferación de Linfocitos

Diferenciación del Diferenciación del

linfocito Tlinfocito T

Generación de células Generación de células

efectorasefectoras

y memoriay memoria

IL-2IL-2

IL-2R

Fase Efectora

Una función Una función

efectora efectora

adicional adicional

muy muy

importante importante importante importante

es la es la

Actividad Actividad

ReguladoraReguladora

Células Th EfectorasCélulas Th Efectoras

Célula Dendrítica

Funciones efectoras de células Th1Funciones efectoras de células Th1

Leishmania

Tripanosoma

Muerte de patógenos

intracelulares

Plasmodium

M. Tuberculosis

Histoplasma

Inmunidad CelularInmunidad Celular

Funciones Efectoras de células Th2Funciones Efectoras de células Th2

Respuestas de anticuerposRespuestas de anticuerpos

Balance de citoquinas Th1/Th2

Regulación entre subpoblaciones de células Th

IL-12

IL-4

Respuesta Balanceada

Domina Th2 Domina Th1

IL-4 IL-12

IL-4

Sin embargo, esas no son las únicas Sin embargo, esas no son las únicas

subpoblacionessubpoblaciones de células Th CD4+de células Th CD4+

Células CitotóxicasCélulas Citotóxicas

Células Efectoras

Células Diana

Liberan las sustancias citotóxicas

contenidas en sus gránulos y

abren poros en las células blanco

Mecanismo de citotoxicidad celularMecanismo de citotoxicidad celular

Destrucción de células blanco (target)(target)

Muerte por Apoptosis

Por activación de una cascada de caspasas que activan Por activación de una cascada de caspasas que activan

endonucleasas que fraccionan el ADN de la célula blancoendonucleasas que fraccionan el ADN de la célula blanco

Cuerpos

apoptóticos

Reconocimiento del Antígeno y Reconocimiento del Antígeno y señales señales en células Ben células B

Procesamiento/

Presentación

La célula B también es Presentadora de AntígenoLa célula B también es Presentadora de Antígeno

Presentación

por linfocitos B

Estimulación entre linfocitos T y B:Estimulación entre linfocitos T y B:

Señales Señales

acopladas al acopladas al

BCRBCR

BCR

Núcleo

Las citoquinas influyen en el Isotipo del Las citoquinas influyen en el Isotipo del

Anticuerpo que se va a producirAnticuerpo que se va a producir

Función de los anticuerpos

dependiendo del isotipo

� IgM: Activación del Complemento

� IgG: Opsonización, Inmunidad Neonatal (atraviesa la placenta).(atraviesa la placenta).

� IgA: Inmunidad de Mucosa, Inmunidad del Recién Nacido (presente en leche materna).

� IgE: Media reacciones alérgicas.

ELISA

Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)

Western Blot

Citometría de Flujo

Fluorescence-activated cell sorter (FACS)

Regulación de la Regulación de la

Respuesta InmunitariaRespuesta InmunitariaRespuesta InmunitariaRespuesta Inmunitaria

Los efectos biológicos de todos los componentes

que se activan o que se generan durante una

respuesta inmunitaria no pueden mantenerse en el

tiempo porque van a generar daños al organismo.

Por ello la respuesta inmunitaria debe estar

estrictamente regulada

INMUNIDADINMUNIDAD++

--

[Ag]

Avidez

TOLERANCIATOLERANCIA

--

--

REGULACIÓNREGULACIÓN

Las células del sistema inmunitario

según las señales que reciben van

a escoger diferentes opciones de

cómo responder

Avidez

La tolerancia inmunológicaLa tolerancia inmunológica es la imposibilidad controlada para responder a los constituyentes

Tolerancia

controlada para responder a los constituyentes propios, pese a la capacidad para hacerlo.

Igualmente, puede existir tolerancia contra Igualmente, puede existir tolerancia contra agentes extraños a nuestro organismo.agentes extraños a nuestro organismo.

Debido a lo importante que es tener un sistema inmunitario “controlado”, o sea:

-que no ataque a lo propio -que no tenga respuestas exacerbadas.

Evolutivamente hemos desarrollado diferentesEvolutivamente hemos desarrollado diferentesmecanismos que van a regular la respuesta inmunitaria en las diversas etapas de la misma.

Estos mecanismos pueden actuar:

-en momentos diferentes en momentos diferentes --o de manera alternativao de manera alternativa

Mecanismos de regulación por linfocitos

Muerte por

Activación

CTLA-4

FasLDeleción

Clonal

Tolerancia

Central

Periférica

Clonal

Supresión

Anergia

… entre

otros

Muerte Celular por

ActivaciónActivación

Los linfocitos se activan

cuando:� el antígeno se une a

sus receptores

específicos para el

antígeno.antígeno.

� y se produce la

coestimulación

adecuada

La respuesta inmunitaria, tiene varias fases, una de las

cuales es la inhibición de la misma

� Una vez que el linfocito T se activa comienza a

expresar receptores de superficie que no se

encuentran en la membrana de un linfocito T

virgen o naive (no son constitutivos).

� La expresión de algunosalgunos de estos receptores

conduce a la muerte de los linfocitos activados,

específicos para el antígeno.

� Los receptores más conocidos por mediar este

mecanismo de regulación son:

-- CTLACTLA--4 (CD152)4 (CD152)

-- FasLFasL (CD178)(CD178)

IL-2

NoIL-2

Regulación por FasRegulación por Fas--FasLFasL

Como su nombre lo indica,

FasL (Fas Ligando) une a

Fas (este último es su

receptor).

En esta interacción mueremuere la

célula que expresa Fas

Fas tiene una cola intra-

citoplasmática que señala

muerte (FADD)

(Fas Associated Death Domain)

Al unirse el Fas a FasL,

FADD se activa y la célula

muere

FADD

La interacción Fas/FasL activa una cadena de

reacciones enzimáticas llevada a cabo por las

Caspasas

�� DefiniciónDefinición:: Estado de falta de respuesta inmune específicaespecíficapara un antígeno en particular.

� Es inducida por exposición previa a ese antígeno

�� SoloSolo las células con receptores específicos para el antígeno(TCR ó Ig) pueden ser tolerizadas (linfocitos)

Tolerancia

(TCR ó Ig) pueden ser tolerizadas (linfocitos)

�� Aspecto Aspecto más más importante de la toleranciaimportante de la tolerancia: Tolerancia a antígenos propios

� Células con receptores que reconozcan lo propio deben ser eliminados sea:

Físicamente o funcionalmenteFísicamente o funcionalmente

La Tolerancia puede ser:

� Central

�Periférica

Dependiendo de si esta actúa a nivel

de órganos linfoides primarios o si

actúa en la periferia

Mecanismos de Tolerancia

Tolerancia Central:Tolerancia Central:

•• DeleciónDeleción ClonalClonal: Eliminación Física

Tolerancia Periférica:Tolerancia Periférica:Tolerancia Periférica:Tolerancia Periférica:

•• Supresión/RegulaciónSupresión/Regulación: Inhibición de la actividad de una

célula inmunocompetente a través de interacciones con

otras células.

•• Anergia Anergia ClonalClonal: Regulación negativa de mecanismos

implicados con la respuesta inmune

•• Entre otrosEntre otros…………

La Deleción

Clonales el

mecanismo

TOLERANCIATOLERANCIACENTRALCENTRAL

mecanismo encargado del fenómeno de:

Selección Positiva y Negativa en TimoSelección Positiva y Negativa en Timo

La Deleción Clonal determina que los linfocitos maduros que salen de timo y van a los órganos linfoides secundarios, no reconozcan “lo propio”

Los linfocitos que van a

la periferia constituyenla periferia constituyen

nuestro repertorio de

linfocitos que van a

generar las respuestas

inmunes contra los

antígenos extraños que

enfrentemos.

Inducción de Tolerancia de Células Inducción de Tolerancia de Células

T por Células Dendríticas (CD)T por Células Dendríticas (CD)

� Las CD son esenciales para tolerancia central como

para tolerancia periférica.

� En tolerancia central en timo:

-Las CD del timo presentan autoantígenos a las células T-Las CD del timo presentan autoantígenos a las células T

en desarrollo.

-Las células con fuerte autoreactividad sufren deleción

clonal.

� Adicionalmente, las células Treg naturales se

seleccionan positivamente por las CD del timo.

� La salida de células potencialmente autoreactivas a la

periferia determina la necesidad de mecanismos que

las contengan en la periferia.

Tolerancia periférica mediada Tolerancia periférica mediada

por CDpor CD

� Las CD inmaduras expresan bajos niveles de MHC y de

coestimuladores y fallan en estimular eficientemente a los

linfocitos T, lo cual resulta en anergia.

� La presentación de niveles subóptimos de antígeno y la� La presentación de niveles subóptimos de antígeno y la

expresión de FAS por las CD inmaduras conduce a

inhibición de la proliferación y de la deleción de células T.

� Además, las CD son capaces de inducir Treg para

preservar la tolerancia a autoantígenos y a algunos

antígenos extraños.

� Las CD promueven células Tr1 productoras de IL-10 que

potencian la tolerancia periférica

SubpoblacionesSubpoblaciones de Células CDde Células CD

Marcador CD Mieloide CD Plasmacitoide

Inmadura Madura Inmadura Madura

a.- Marcadores de subpoblación

CD 1c + ++ - -CD 1c + ++ - -

CD123 (receptor de IL-3) - - + ++

b.- Moléculas Importantes en su función:Coestimuladora:CD80

(B7.1); CD86 (B.2)

+ +++ + +++

Presentación de Ag a T CD8: MHC clase I

+ +++ + +++

Presentación de Ag a T CD4: MHC clase II

+ +++ + +++

A pesar de la deleción clonal algunos linfocitos

que salen del timo tienen la posibilidad de ser

autorreactivos

Debido a esto en la periferia se necesitan mecanismos que mantengan bajo control

a esos linfocitos autorreactivosa esos linfocitos autorreactivos

�Regulación/Supresión mediada por linfocitos T

�Anergia

�Ignorancia Inmunológica

�Desviación Inmunológica

Regulación mediada por células TRegulación mediada por células T

ConstituyeConstituye unouno dede loslos principalesprincipales mecanismosmecanismosresponsableresponsable dede::

- Controlar la homeostasis de células T

- Mantener la tolerancia específica para antígenos

NoNo solosolo controlacontrola lla RI a autoantígenos previniendoenfermedades autoinmunes

SinoSino queque tambiéntambién controlacontrola llas respuestas contramoléculas extrañas que son introducidas en elhospedador deliberadamente (ej: Transplantes)

Supresión

� Ellas van a inhibir la activación y laexpansión de linfocitos auto-reactivos.

En la generación de una respuesta inmunitaria, además de células efectoras y células memoria se van a activar ciertas células T con

actividad reguladora

reactivos.

� Pueden limitar la magnitud de larespuesta inmunitaria contraantígenos extraños

Estas células se conocen como

Células ReguladorasCélulas Reguladoras

¿Que consecuencias tiene la existencia de

• Beneficios:- Homeostasis de Células T

- Previene enfermedades autoinmunes

- Previene Alergias

- Previene Hipersensibilidades

• Efectos Dañinos:- Inhibe Inmunidad Tumoral

- Inhibe Inmunidad a Infecciones

existencia de células supresoras/ reguladoras?

En principio las células implicadas en este En principio las células implicadas en este

mecanismo fueron:mecanismo fueron:

Célula T CD4+ Célula T CD4+

virgenvirgen

TH1 IFN-γ

IL-2

IL-4

IL-2

IL-12

IFN- γ

+

+

- IFN-γIL-4 ; IL-10

(TGF-β)

pTH TH2

TH3

IL-4

IL-5

IL-6

IL-10

TGF-β

IL-4

IL-10

IL-2; IL-4+

+

IL-12; IFN- γ -

????

Posteriormente se caracterizaron otras células a las

que se conocen como “células T reguladoras”

Las diferentes Las diferentes

subpoblaciones descritas subpoblaciones descritas

como células reguladoras como células reguladoras

se caracterizan por la se caracterizan por la

expresión simultánea en su expresión simultánea en su expresión simultánea en su expresión simultánea en su

superficie celular de los superficie celular de los

marcadores CD4 y CD25marcadores CD4 y CD25. .

Se conocen como Se conocen como

CD4+CD25+ CD4+CD25+

Algunas de estas Algunas de estas

subpoblacionessubpoblaciones expresan expresan

el factor de el factor de transcripciónntranscripciónn

FOXP3FOXP3InduciblesInducibles

Cómo desactivan las células T reguladoras a células T

tradicionales

ZÜtv|tá 44