resultados preliminares del uso extendido del acetato de ulipristal en el tratamiento de los miomas...
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Dr. Francisco Vázquez
Acetato de ulipristal: Un nuevo medicamento para el tratmiento de los miomas uterinos.miomas uterinos.Ensayos clínicos:Pearl I & II & III & IV
EDITORIAL
Uterine Fibroids and Evidence-Based Medicine — Not an Oxymoron
Elizabeth A. Stewart, M.DElizabeth A. Stewart, M.D
N Engl J Med 2012; 366:471-473
February 2, 2012
PGL 4001’S (UPA’S) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE
PEARL
REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA
VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE PGL 4001S (AUP) EN LA REDUCCIÓN DE LOS SÍNTOMAS DEL LEIOMIOMA UTERINO
PEARL I ENSAYO FASE III ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGOACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. PLACEBO
ALEAT
CI
3 meses
AUP 5 mg por vía oral una vez al día+ hierro concomitante
n= 94
Pacientes con
6 meses
Periodo de TORIZACIÓN
RUGÍA
AUP 10 mg por vía oral una vez al día+ hierro concomitante
n=95
Placebo por vía oral una vez al día+ hierro concomitante
n=48
Nº ClinicalTrials.gov: NCT00755755
Pacientes conmiomas uterinossintomáticos
Periodo de seguimiento
Donnez J ,Tatarchuk TF, Bouchard P et al. N Engl J Med 2012;366:409−20
PEARL I CONTROL DEL SANGRADO EN EL 91,5% DE LAS PACIENTES CON 5 MG DE AUP(OBJETIVO PRINCIPAL)
Pacientes con un
PBAC<75En el FDT
(semana 13)(Población IDT)
92,5%
Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg
*p<0,001 vs. placebo
18,8%
PEARL I EFECTO SOBRE EL VOLUMEN DEL MIOMA
RM: ENMASCARADA Y CENTRALIZADA
(OBJETIVO PRINCIPAL)
● Los resultados incluyen la reducción de volumen de todos los miomas visualizados en la RM
Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg
PEARL II. ENSAYO EN FASE III, ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGO, DE ACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. UN AGONISTA GNRH
ALEA
3 meses
AUP 5 mg por vía oral una vez al día
6 meses
CATORIZACIÓN
AUP 10 mg por vía oral una vez al día
Leuprorelina intramuscular 3,75 mg una vez al día durante 4 semanas
Nº ClinicalTrials.gov: NCT00740831
Pacientes con miomas uterinos sintomáticos
Periodo deseguimiento
Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F et al.N Engl J Med 2012;366:421−32
CIRUGÍA
PEARL II Study - Spanish Participants
20
25
30
35
40
Treatment completed
Early termination
24
19
14
85
2
63
8
0
5
10
15
PEARL II AUP ES TAN EFECTIVO COMO UN AGONISTA GNRH
PARA EL CONTROL DEL SANGRADO %
de
pa
cie
nte
s c
on
PB
AC
< 7
5
100
60
70
80
90
Variable primaria de
eficacia(no inferioridad)
Semana 1390,3%
97,9%
89,1%
El sangrado se normalizó en >90% de las pacientes (PP)%
de
pa
cie
nte
s c
on
PB
AC
< 7
5
Lupron0
10
20
30
40
50
AUP 5 mg AUP 10 mg
PEARL II TIEMPO HASTA ALCANZAR EL CONTROL DEL
SANGRADO (PBAC<75)
AUP 5mg
AUP 10mg
Agonista GnRH
El sangrado se normalizó más rápidamente con AUP que con un GnRHa (7 días vs. 30 días )
7 días
PEARL II AUP FRENA EL SANGRADO INTENSO DE FORMA
MÁS RÁPIDA Y CONSTANTE QUE GNRH
Tras la primera menstruación, la mayor parte de pacientes con
AUP presentan amenorrea, mientras que muchas pacientes tratadas con agonistas GnRH siguen sangrando durante las 3
semanas siguientes
Agonista GnRH
AUP 5 mg
Proporción de pacientes con al menos un PBAC
diario ≥ 10 entre el día 11 y el día 28
AUP 5mg AUP 10mg Agonista
GnRH
4/93 (4,3%) 1/95 (1,1%) 37/93 (39,8%)
AUP 10 mg
PEARL II EFECTO SOBRE LA REDUCCIÓN
DEL VOLUMEN DE LOS MIOMAS
% m
ed
ian
o d
e r
ed
uc
ció
n d
el
vo
lum
en
de
lo
s
mio
ma
s m
ayo
res
Semana 13
0
-10
-20
Cambio desde Basal hasta la
Semana 13 (%)Población PP
Sin diferencias estadísticas entre los agonistas GnRH y AUP
% m
ed
ian
o d
e r
ed
uc
ció
n d
el
vo
lum
en
de
lo
s
mio
ma
s m
ayo
res
-30
-40
-50
-60LupronAUP 5
mgAUP 10
mg
-53,45
-42,05
-35,55
Pa
cie
nte
s co
n s
ofo
cos
mo
de
rad
os
o
inte
nso
s (%
)
45
40
35
30
25
20
Estradiol: Semana 13Sofocos: semana 13
70
60
50
40
Me
dia
na
de
est
rad
iol
séri
co (
pg
/ml)
Variables de seguridad
coprimarias(superioridad)
PEARL II
● AUP indicó un perfil de seguridad superior al de los agonistas GnRH
● AUP no induce síntomas de menopausiaP
aci
en
tes
con
so
foco
s m
od
era
do
s o
inte
nso
s (%
)
Lupron0
20
15
10
5
AUP
5 mg
AUP
10 mg
0
30
20
10
Me
dia
na
de
est
rad
iol
séri
co (
pg
/ml)
LupronAUP
5 mg
AUP
10 mg
Puntuación de intensidad de los síntomas
1- Sangrado2- Presión abdominal3- Frecuencia urinaria4- Fatiga
Pu
ntu
ac
ión
me
dia
na
de
in
ten
sid
ad
de
lo
s s
ínto
ma
s
PEARL II CALIDAD DE VIDA
CUESTIONARIO VALIDADO UFS-QOL*
AUP mejora la CdV de forma significativa
4- Fatiga
*Spies et al. Obstet.&Gyne. 2002; 99(2): 290-300Mejor como más alta sea la puntuación; la puntuación es específica para los miomas uterinos y no es una medida de la CdV global
Pu
ntu
ac
ión
me
dia
na
de
in
ten
sid
ad
de
lo
s s
ínto
ma
s
● La puntuación de intensidad de los síntomas al final del tratamiento se correspondió con la observada en mujeres sanas
3mo 6mo
EOT
Seguimiento
3mo 6mo
EOT
Seguimiento
-30
-20
-10
0FDT
Seguimiento
- 16.5
FDT (Semana
13)M (meses)
3 m 6 m 3 m 6 m 3 m 6 m
PEARL II. REDUCCIÓN MEDIANA DEL VOLUMEN PORCENTUAL DE LOS 3 MIOMAS MAYORES EN LAS SEMANAS 13, 26 Y 38
● Subpoblación de pacientes no sometidas a cirugía /EAU● Cambio entre el FDT (Semana 13) y el mes 6 del seguimiento con AUP 5 mg y AUP 10 mg vs.
Lupron - p< 0,05
LupronUPA 5 mg-70
-60
-50
-40-45.5
-50.0
- 44.8
-55.7
-43.3
-62.5
-56.7 - 54.8
UPA 10 mg
●Control de sangrado
● Disminuye rápidamente el sangrado
●Reducción de miomas
● Reduce el tamaño de los miomas
●
PEARL II CONCLUSIONES PEARL II
● Anemia
● Mejora la anemia
● Efectios adversos
● No presenta los efectos adversos de los Análogos de la GnRH● Buena tolerancia
Elizabeth A. Stewart, M.D
N Engl J Med 2012; 366:471-473
PEARL III Y P III EXTENSION : USO INTERMITENTE DE AUP UPA 10 MG
BélgicaEspañaAustriaPolonia
Pacientes con miomas uterinos sintomáticos AUP 10mg: 4 ciclos secuenciales de 12 semanas
CADA CICLO SEGUIDO DE 10 días de NETA vs placebo (doble-ciego)
PEARL III&
Extension
NETA, norethindrone acetate; AUP ulipristal acetate
AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg
PEARL III ExtensionPEARL III
UPA 10 mg (abierto)
Gestágeno o placebo (doble-ciego)
ReglasBiopsias (requeridas; voluntarias)
OBJETIVOS DE EFICACIA
●Porcentaje de pacientes en amenorrea al fnal de cada ciclo de AUP 10 mg
PEARL III&
Extension
Objetivo principal de eficacia
Objetivos secundarios
●Tiempo de control de sangrado
●Reducción del mioma
●Calidad de vida
Proporción de pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de AUP 10 mg
Objetivoprincipal
de eficacia
Pro
po
rcio
n d
e P
acie
nte
s e
n
am
en
orr
ea 79.5%
89.7%
PEARL III&
Extension
CONTROL DE SANGRADO: AMENORREA
88.2%88.5%
UPA, ulipristal acetate
Pro
po
rcio
n d
e P
acie
nte
s e
n
am
en
orr
ea
* Se definió amenorrea a partir de 35 días sin sangrado
Pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de tratamiento con AUP
PEARL III&
Extension
UPA10 mgN=132
1st UPA course
9.4 (4.0)(0−57)
Tiempo medio (mediana) sin sangrado, en días (rango)
TIEMPO HASTA AMENORREA(TODAS LAS PACIENTES)
Pro
po
rcio
n d
e p
acie
nte
s (
%)
(n=
132) 4th course
3rd course60
80
100
UPA10 mgN=132
1st UPA course
9.4 (4.0)(0−57)course (0−57)
2nd UPA course
3rd UPA course
4th UPA course
Pro
po
rcio
n d
e p
acie
nte
s (
%)
(n=
132)
UPA, ulipristal acetate
Time (days)
3rd course2nd course1st course
0
20
40
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tras el primer ciclo de AUP 10 mg, el efecto es más rápido y se estabilizaen los ciclos sucesivos de AUP 10 mg
course (0−57)
2nd UPA course
3.3 (2.0) (0−32)
3rd UPA course
5.3 (3.0)(0−49)
4th UPA course
4.2 (3.0)(0−40)
Cambio medio desde el inicio en el volumen total de los miomas (3 mayores miomascombinados)
EFFICACIA EN LA REDUCCION DE VOLUMEN DEL MIOMA
cam
bios
inic
io
PEARL III&
Extension
Seguimiento (3 meses, n=99)
1st (n=132)
2nd (n=131)
3rd (n=119)
4th
(n=107)AUP ciclo:
ITTpoblación
Por
cent
aje
de c
ambi
osfr
ente
a l i
nici
o
NETA, norethindrone acetate; UPA, ulipristal acetate
-63.2%
-49.9%
-67.0%
-74.44%
-58.84%
Consistentecon Pearl II
-72.1%
-58.8%
●Control de sangrado
● Amplia mayoría de pacientes(80%) entran en amenorrea ya en el primer ciclo
● El control de sangrado es muy rápido al inicio de cada ciclo
●Reducción de miomas
PEARL III&
ExtensionCONCLUSIONES PEARL III
ITTpopulation
●Reducción de miomas
● 80% de las pacientes presentan una reducción significativa en la reducción del volumen de los miomas.
● El volumen de los tres fibromas mayores se redujo un 72% después de 4 ciclos con AUP
●Los resultados de este estudio indican que el uso repetido de más de un ciclo optimiza los beneficios potenciales del tratamiento con AUP. (Nuevos estudios en marcha para confirmar este dato)
EFECTOS EN EL ENDOMETRIO:
- GROSOR ENDOMETRIAL
PEARL III&
Extension
- GROSOR ENDOMETRIAL
- PAECs
PROPORCION DE PACIENTES CON GROSORENDOMETRIAL> 16 MM
PEARL III&
Extension
Safetypopulation
n=132
*Medición tras un ciclo menstrual
Población : Sujetos que participan en el estudio y que recibierón al menos una dosis de AUP 10 mgAUP Acetato de Ulipristal,
CONCLUSIONES SOBRE EL ENDOMETRIO(GROSOR E HISTOLOGÍA)
● Ciclos repetidos de AUP no aumentan la incidencia de PAEC
●La incidencia de grosor endometrial aumentado disminuye con ciclos repetidos.
PEARL III&
Extension
disminuye con ciclos repetidos.
●PAEC son reversibles después de finalizar el tratamiento, tal y como se había demostrado en los PEARL I y II.
• Esmya is taken by mouth and the recommended dose is one tablet a day for up to three months. The three-month treatment can be repeated but only once. Treatment should always be started during
EMA An agency of the European Union
repeated but only once. Treatment should always be started during the first week of the menstrual cycle (period bleeding).
DOUBLE BLIND ON OFF INTERMITENT
LONG TERM UPA (PHASE III) NCT01629563
Part 1: 2 cycles of 12 weeks Part 2: 2 cycles of 12 weeks
UPA 5 mg UPA 5 mg UPA 5 mg UPA 5 mg
PEARL IV
ClinicalTrials.gov A service of the U.S. National Institutes of Health
Menses
UPA 10 mg
– 4 courses of 12-week treatment with PGL4001
– 2 arms: PGL4001 5 mg and 10 mg
– 600 subjects randomized :Final data collection Apr 2015
UPA 5 mg
UPA 10 mg
UPA 10 mg UPA 10 mg UPA 10 mg
UPA UPA UPA UPA
PEARL IV DESIGN: UTERINE BLEEDING ASSESSMENT
Part 2Part 1
Pictorial bleeding assessment chart (PBAC)
Menses
• Simplified bleeding pattern
● No bleeding● Spotting● Bleeding● Heavy bleeding
• Pictorial bleeding assessment chart (PBAC)
PEARL EXTENSION II: ESTUDIO ABIERTO CON TRATAMIENTO INTERMITENTE CON AUP A LARGO PLAZO 4 CICLOS DE 12 SEMANAS
4 CICLOS DE 12 SEMANAS
AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg
PEARL Extension
II
Reglas
– 4 ciclos de 12 semanas de tratamiento con AUP
– Pacientes procedentes del Pearl III extension ya tratadas
durante 4 ciclos.
– 90 pacientes en estudio
AUP 10 mg
PREMYA STUDY• OUR FIRST NON-INTERVENTIONAL ESMYA STUDY
PREMYA Prospective multicenter Non –Interventional Study of Women Treated with ESMYA as pre-operative Treatment of Moderateto Severe Symptoms of Uterine Fibroids
INITIATIO
Placebo
Hysterectomy
3 months / 12 weeks
1’500 Patients in 80 sites
12 months
ON
TREATMENT
UPA 5 mg daily
UPA 20 mg dailyUPA daily
Countries: Germany, UK, France, Italy, Spain, Hungary, Poland, Austria, Portugal and Romania
Follow-up Period
All Countries
PATIENT RECRUITMENT STATUS (FEBRUARY 2014)
1000
1200
14001267
PREMYA - Recruitment by Country
Germany
UK
Hungary
PREMYA
0
200
400
600
800
1000
Germany UK Hungary Romania Poland Portugal Austria Sweden France Slovenia Total
638
199
35 73 47 59 6021
129
6
Hungary
Romania
Poland
Portugal
Austria
Sweden
France
Slovenia
Total
STUDY TIMELINES
• First Patient First Visit: May 2012
• Last Patient First Visit: March 2014
PREMYA STUDY
• Last Patient Last Visit: June 2015
• CSR Final: October 2015
MIOMA SUBMUCOSO
MIOMA SUBMUCOSO
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