seminar 08-10-2014 c. zillikens
Post on 07-Jul-2015
111 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Hypophosphatasia
Carola Zillikens, internist-endocrinoloog Erasmus MC
IWO, Utrecht 8 oktober 2014
Vrouw, 48 jaar
• Toenemende pijnklachten in hele lichaam. De voorgeschiedenis vermeldt een fontaneloperatie.
Laboratoriumonderzoek
• Serum: Ca: 2.51 mM (n: 2.25-2.65); P: 1.71 mM (n: 0.80-1.40); AF: 13 U/L (n: < 117); GammaGT: 26 U/L (n: < 32); Kreat: 66 umol/l (n: 55-95)
Aanvullend onderzoek • Röntgen:
– schedeldak dense botstructuren. – Knieen: chondrocalcinosis – Bekken: wazige botstructuren. – Verkalking in de spieren bovenbeengebied
Aanvullend onderzoek • Röntgen
• Urine: Fosfo-ethanolamine uitscheiding verhoogd
• DEXA-scan: T-score LWK: + 1.0 SD; T-score heup-hals: -1.0 SD
• Botbiopt: osteoporose met opvallende osteoïddeposities met tekenen van een mineralisatiestoornis
Hypofosfatasia • Erfelijke heterogene en zeldzame aandoening (“inborn
error of metabolism”) met gestoorde mineralisatie van bot en gebit en een tekort aan alkalisch fosfatase.
• Rachitis bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen • Klinische beeld varieert van doodgeboorte zonder enig
gemineraliseerd bot tot pathologische fracturen aan de benen op volwassen leeftijd of alleen tandproblemen.
• Kenmerkende biochemie: laag serum alkalisch fosfatase (AF) activiteit (= hypophosphatasemie). Tekort betreft tissue non-specific ALP (TNSALP) activiteit
• Ophoping van AF substraten (fosfoetanolamine, pyridoxine -5'fosfaat (PLP) en anorganisch pyrofosfaat (PPi), leiden tot chondrocalcinose van gewrichten en calcificaties elders.
Hypofosfatasia • Loss-of-function mutations van TNSALP • Overerving autosomaal dominant of recessief • ~ 300 verschillende defecten wereldwijd (~80% missence
mutaties) • Incidentie: 1 op 100.000 • Perinatale vorm over algemeen lethaal • Infantiele vorm 50% mortaliteit • Adulte vorm verhoogde morbiditeit • M = V
Mornet E & Nunes P. GeneReviews 2007 (revised 2011).
Alkalisch Fosfatase • 4 isomeren:
• 3 zijn weefsel specifiek (darm, placenta) • 4e TNSALP (tissue non-specific)
– Bot, lever, (bij) nier – Chromosoom 1p36.1
• Rol van AF bij mineralisatie bot niet geheel opgehelderd. Het is een marker van gedifferentieerde osteoblasten, chondrocyten en odontoblasten.
Alkalisch Fosfatase • TNSALP:
– Hydrolyseert • Pyridoxaal-5-fosfaat (PLP~VitB6) • Phosphoethanolamine (PEA) • Inorganic pyrofosfaat (PPi)
Hypofosfatasia: klinische vormen
• Perinatale • Infantiele • Childhood • Adult • Odonto
Ernst
Hypofosfatasia: kliniek
Infantile onset Failure to thrive Rickets/fractures
Poor growth
Hypercalcemia
Respiratory insufficiency
Perinatal onset Stillbirth Narrow chest
Respiratory failure
Fractures
Vitamin B6-responsive seizures
Childhood onset Short stature Premature tooth loss
Rickets
Motor delay
Muscle weakness
Pain
Fractures
Bony deformity
Adult onset Osteomalacia Fractures
Pseudofractures
Abnormal teeth
Intractable pain
Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinol Rev 2013.
EMEA Medical Affairs
Systemische consequenties deficientie AF
LOW ALP
§ Severe hypomineralization § Craniosynostosis § Rickets, skeletal deformation § Osteomalacia § Nonhealing fracture § Recurrent fracture § Chronic bone pain
§ Nephrocalcinosis § Renal failure
§ Severe myopathy § Chronic muscle pain § Immobility requiring wheelchair or other
mechanical support § Delayed or missed motor milestones
RENAL7,13,16,17
RESPIRATORY1,2,13-15 NEUROLOGIC1-3
RHEUMATOLOGIC18 § Chondrocalcinosis, progressive
arthritis
§ Respiratory failure § Respiratory insufficiency requiring
oxygen support
MUSCULAR1,2,4,5
§ Seizures § Increased intracranial pressure
SKELETAL2,3,5-12
1. Balasubramaniam S et al. J Inherit Metab Dis 2010. 2. Data on file, Alexion Pharmaceuticals. 3. Collmann H et al. Childs Nerv Syst 2009. 4. Seshia SS et al. Arch Dis Child 1990. 5. Beck C et al. Rheumatol Int 2009. 6. Whyte MP et al. N Engl J Med 2012. 7. Barvencik F et al. Osteoporos Int 2011. 8. Coe JD et al. J Bone Joint Surg Am 1986. 9. Kozlowski K et al. Pediatr Radiol 1976. 10. Moulin P et al. Eur J Pediatr 2009. 11. Whyte MP et al. Poster presented at: 39th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS), 2012. 12. Weinstein RS et al. Arch Intern Med 1981. 13. Baumgartner-Sigl S et al. Bone 2007. 14. Silver MM et al. Pediatr Pathol 1988. 15. Teber S et al. Indian J Pediatr 2008. 16. Mohn A et al. Acta Paediatr 2011. 17. Eade AW et al. Ann Rheum Dis 1981. 18. Chuck AJ et al. Ann Rheum Dis 1989.
A-term geboren baby met korte ledematen en smalle thorax
DD korte ledematen • Osteogenesis imperfecta • Achondroplasie • Thanatophoric dysplasia • Achondrogenesis • SEDC (Spondyloepiphyseal Dysplasia Congenita) • Hypofosfatasia
Hypofosfatasia: Diagnostiek • Laboratorium:
– Serum • Ca, PO4, Mg, Alk fos, creatinine, PTH, 25OH Vit D,
1,25OH Vit D – Urine:
– phosphoethanolamine, inorganic pyrophosphate, pyridoxal-5-phosphate
• Radiologisch: – Geen mineralisatie – (partiële) afwezigheid ossificatie wervels
• Genetisch: – Mutaties TSNALP gen, chromosoom 1p36
Hypofosfatasia: Behandeling
• Geen geregistreerde bewezen behandeling Symptomatisch: • Vitamin B6 bij insulten • Tandheelkundige zorg • Adequate Pijnstilling(NSAIDs) • Chirurgie bij verhoogde intracraniele druk of bij fracturen • Bij pseudofracturen wordt over algemeen interne fixatie
met bv intramedullaire pen geadviseerd • Hypercalciemie/hyperfosfatemie (calciumrestrictie,
fosfaatbinders).
Hypofosfatasia: Behandeling • Bisfosfonaten:
– Geen bewezen effect, kunnen klachten verergeren evenals hoge dosis calcium en vit D
• Beenmergtransplantatie niet bewezen effectief: – 2 patienten verbetering
• PTH: – Soms MAAR NIET ALTIJD effectief bij volwassenen, bij
kinderen gecontraindiceerd • Enzymtherapie:
- Placentaal AF of plasma van patiënten met M.Paget geen effect omdat dit niet hecht in het skelet - Menselijk recombinant AF:
1. Mornet E, Nunes P. GeneReviews 2007 (revised 2011). 2. Whyte MP. Principles of Bone Biology Vol 1, 3rd ed, 2008. 3. Mohn A et al. Acta Paediatr 2011.. 5. Whyte MP. Ann N Y Acad Sci 2010. 6. Coe JD et al. J Bone Joint Surg Am 1986.
Enzymtherapie: ENB-0040: recombinant menselijk AF
Perinatale en Infantiele HPP < 3 jarigen
• Fase II open-label studie • 11 kinderen geïncludeerd
– 10 hebben 6 maanden volgemaakt – 9 kinderen een jaar
• Vroege en blijvende verbetering in: – TNSALP substraat spiegels (PLP en PPi) – Bot mineralisatie (radiologisch, te klein voor DXA en te ziek voor
botbiopten) – Longfunctie – Fysiek functioneren en ontwikkeling
• Geen zekere drug gerelateerd serious adverse events • Lage titer anti-ENB0040 antilichamen
Whyte MP et al NEJM 8 maart 2012
Whyte MP et al NEJM 8 maart 2012
Enzymtherapie • Meer studies onderweg, ook met enkele volwassenen. • Registratie wordt aangevraagd.
Samenvatting • HPP is een zeldzame erfelijke systemische metabole
aandoening die levensbedreigend kan zijn
• Veroorzaakt door inactiverende mutatie in het gen coderend voor tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP)
• Klinische manifestaties: Verstoring mineralisatie (bot and tanden) Multiple systemische effecten, zoals: respiratoire problemen, botcomplicaties, insulten, craniosynostosis, nierstenen, botpijnen, myopathie
Samenvatting • Lage waarden voor alkalisch fosfatase activiteit (gecorrigeerd
voor de leeftijd) is het primaire en karakteristieke biochemische defect.
• Gaat gepaard met ophoping van AF substraten (PLP, PPi, PEA), leidend tot mineralisatiestoornis in het bot en verkalkingen buiten het bot.
• (Differentiaal) diagnose is gebaseerd op spiegels van AF en substraten, klinische presentatie, radiografsche bevindingen (bot-ondermineralisatie) en familie- geschiedenis
• Er is geen geregistreerde aangetoonde effectieve behandeling. • Enzymtherapie met recombinant menselijk niet-
weefselspecifiek AF lijkt veelbelovend.
Take home message • Mogelijk ook in toekomst behandelingsmogelijkheden voor oudere patiënt met hypofosfatasia
• Let ook op lage waarden van AF bij patiënten met botpijnen, myopathie, chondrocalcinose, slecht helende fracturen of verlies van tanden en kiezen.
• Bij patiënten met atypische femurfracturen (met of zonder gebruik van bisfosfonaten) kan er sprake zijn van een forme fruste van hypofosfatasia.
top related