sÍntesis de heterociclos - [depa] departamento de...
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SSÍÍNTESIS DE HETEROCICLOSNTESIS DE HETEROCICLOS
SSííntesis de Heterociclosntesis de HeterociclosHexagonalesHexagonales
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
O O
HHH
:NH3
O
H
OHNH2
HH
NH
OH OH
HH H
NH
OH
HHH
NH
OH
HH
NH
HH
NH
H
N
..
..
..
+
+
∼H+ ∼H+ -OH-
-H+
-OH--H+[O]
-H2
DihidropiridinaDihidropiridinaPiridinaPiridina
1,51,5--DICARBONILO + NHDICARBONILO + NH33(o AMINA)(o AMINA)
O O
:NH3
N+
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
RetrosRetrosííntesisntesis de de PiridinasPiridinas
N NH
H
NH
HH
OH
HH
N OH H
HH
N O
HH
N OOH
HH
H
O
H
OH
HH
O
H
O
-NH2:NH3-
++
..- + ..
H2
..H2
..+
< > < >IGFIGF
IGFIGF
IGFIGF< > < >
< > < >
AmonAmonííacoaco
1,51,5--DicarboniloDicarbonilo
Se puede evitar el paso de la oxidaciSe puede evitar el paso de la oxidacióón usando n usando hidroxilaminahidroxilamina; as; asíí, por p, por péérdida de rdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
HNOHNO33
60%60%
O
N
Me
MeMe
O
H
O
N
Me
Me HMe
-O O OMe
NH3
NMeH
O CH2
O-O
NH2-OH
NMeOH
H H
NMe
- H2O
+
+
+170ºC
+
80%80%
NHNH22OHOH
SSÍÍNTESIS DE HANTZSCHNTESIS DE HANTZSCH
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
•• Se obtienen piridinas simSe obtienen piridinas siméétricas por oxidacitricas por oxidacióón de las n de las dihidropiridinasdihidropiridinascorrespondientescorrespondientes
•• El mecanismo que conduce a la El mecanismo que conduce a la dihidropiridinadihidropiridina no se conoce conno se conoce conseguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:
-- condensacicondensacióón n aldaldóólicalica entre el 1,3entre el 1,3--dicarbonilodicarbonilo y el aldehy el aldehíídodo-- adiciadicióón de Michaeln de Michael-- ciclaciciclacióónn
•• Dos posibles variantes Dos posibles variantes mecanmecaníísticassticas
NR2 R2
R3
R1
OO
R1
NR2 R2
R1
OO
R1
H
H R3
R2
O
R1
O R2
R1
O
O
O
R3H
NH3
IGFIGF
AdiciAdicióón de Michael del n de Michael del enolatoenolato del 1,3del 1,3--dicarbonilodicarbonilo para dar lugarpara dar lugaral 1,5al 1,5--dicarbonilodicarbonilo que por reaccique por reaccióón con NHn con NH33 conduce a la conduce a la dihidropiridinadihidropiridina
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
NR2 R2
R1
OO
R1
H
H R3
R2
R1
O
-O
O
R3H
:NH3
R2
O
R1
O
H
H
R2
O
R1
O- R2
O
R1
O
OH
R3H
HR2
O
R1
O
H
R3
BH+
R2
O
R1
O
H
R3
O- O R2R2
O
R1 R1
OH R3
O O R2R2
O
R1 R1
OH R3
BH+
:B :B
N R
R'R''
R'
R N R
R'R'
RH
R'' H R'' HHR'
OR
HR'
RO
:NH3
R'' HHR'
RO
HR'
OR
R'
ORR
O
R'H
R''
RO
R'' HR'
HOH
RO
R'H
R'' H
OH
RO
R' O
HR''
-
-
+
+
-
+
-+..+-
. . . . .
< > < >
IGFIGF
IGFIGF < > < >
< >
< >
AmonAmonííacoaco
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
RetrosRetrosííntesisntesis de de PiridinasPiridinas
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
AldehAldehíídodo
Ejemplos:Ejemplos:
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
Dos Dos dihidropiridinasdihidropiridinas antagonistas del Caantagonistas del Ca2+2+::
N CH3CH3
H
Cl
Cl
CO2EtEtO2C
FelodipinoFelodipino
N CH3CH3
H
CO2EtEtO2CNO2
NifedipinoNifedipino
NCH3 CH3
CH3
OO
CH3
H
CH3
CH3
O
CH3
O O H
CH3 NH3
NCH3 CH3
CH3
OO
CH3
CH3
NaNO2
AcOH2 +4 días t.a.pH=8.5
t.a.
83%83%
AdiciAdicióón de Michael de la n de Michael de la enaminocetonaenaminocetona, generada por reacci, generada por reaccióónnentre el 1,3entre el 1,3--dicarbonilodicarbonilo y el NHy el NH3 3 , conduce a la , conduce a la dihidropiridinadihidropiridina
R2
R1
O
NH2R2
O
R1
O
H
R3
OH NH
R2R2
O
R1 R1
OH R3
O NH
R2R2
O
R1 R1
OH R3
H
NH
R2 R2
R1
OO
R1
H R3
H
OH
NH
R2 R2
R1
OO
R1
H R3R2
R1
O
O
NH3
..
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
RetrosRetrosííntesisntesis de de PiridinasPiridinas
N R
R'R''
R'
R N R
R'R'
RH
R'' H R'' HHR'
OR
HR'
RN
R'
NHR R
O
R'H
R''
N
R'
RH
R'' HR'
H
OHR
HH
R'' HHR'
OR
HR'
RNH2
R'' HHR'
OR
HR'
RNH
HR'
RNH
R'' HHR'
OR
R'
NH2R
R''
H O
R'
OR
R'
OHR
H
H2N
R'
OR
:NH3
- +..
+-
..
. . . .
< >
< >
< >
< >
IGFIGF IGFIGF
IGFIGF
1,31,3--DicarboniloDicarboniloAldehAldehíídodo
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo AmonAmonííacoaco
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
Se pueden obtener Se pueden obtener dihidropiridinasdihidropiridinas asimasiméétricas generando por separado la tricas generando por separado la enaminaenaminay el sustrato de Michael. Ejemplo:y el sustrato de Michael. Ejemplo:
N(EtO)2HC CH3
O(CH2)2OEt
OO
H
NO2
EtO
O H
NO2
NH3
(EtO)2HC
O
O
EtO
CH3
O
O(CH2)2OEt
O
CH3
O
O(CH2)2OEt
O
H
NO2
(EtO)2HC
O
NH2
EtO + 110ºC
+
53%53%
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
1,31,3--DIELECTRDIELECTRÓÓFILO + 1,3FILO + 1,3--DINUCLEDINUCLEÓÓFILOFILO
Combinaciones de reactivos:Combinaciones de reactivos:
1,31,3--dicarbonilodicarbonilo + 3+ 3--aminoenonaaminoenona33--aminoacrilatoaminoacrilato
R1
R1
O
O NH2
R2(OR2)
O
ββ--cetonitrilocetonitrilo + 3+ 3--aminoenonaaminoenona33--aminoacrilatoaminoacrilato
C
R1
O
NNH2
R2(OR2)
O
1,31,3--dicarbonilodicarbonilo + + cianoacetamidacianoacetamida
R1
R1
O
O NH2
CN
O
N
R1
R1
R2
O R1
R1 N
R2
O
+
+ -+
-
N
R
O
N
R
OOH
HN
R
OOH
HN
O
RO
N
HO
RO
OHN
O
RO
OH
HO
O
H
NH
O
R
NH2
O
R-
-
+
+ -+
.. +
-
..
RetrosRetrosííntesisntesis de de PiridinasPiridinas
< > < >< >< >
IGFIGF
IGFIGF
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
33--Aminoenona Aminoenona óó 33--aminoacrilatoaminoacrilato
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
1,31,3--DICARBONILO + ENAMINA DICARBONILO + ENAMINA (3(3--aminoenonaaminoenona o 3o 3--aminoacrilatoaminoacrilato))
•• El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:
O
O
H
NH2
O
R
O NH
OHH
O
RH
NH
OHH
OH
R
O
O NH2
OHH
O
R
H
OH
R
O
NH
NH
R
O
OHN
R
O
HN
R
O
:.. ..
+..
+
∼H+ ∼H+ ∼H+
-OH-
-H+-H+ -OH-
iminaimina enaminaenamina
•• Esta es la sEsta es la sííntesis mntesis máás verss versáátil: permite el acceso a piridinas no simtil: permite el acceso a piridinas no siméétricas a tricas a partir de precursores relativamente sencillospartir de precursores relativamente sencillos
•• El 1,3El 1,3--dicarbonilodicarbonilo mmáás sencillo, el s sencillo, el propanodialpropanodial ((malonaldehmalonaldehíídodo) es demasiado ) es demasiado inestable pero se genera a partir de su inestable pero se genera a partir de su presursorpresursor, el , el dietilacetaldietilacetal--enolenolééterter::
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
OEt
OEtEtO C
CO
OH
H
MeNH2
CO2Et
N Me
CO2Et∆∆
30%30%
1,31,3--DICARBONILO + CIANOACETAMIDADICARBONILO + CIANOACETAMIDA
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
•• Se obtienen 3Se obtienen 3--CIANOCIANO--22--PIRIDONAS, es la sPIRIDONAS, es la sííntesis de ntesis de GuareschiGuareschi::
R
O
R O NH2 O
CN
O NH2
OR
R OHCN
NH2 O
CN
NH
O
OHR
OHR
HCN
NH
OOH
R
RCN
N O
RCN
R
H
HNH
O
RCN
R
R
O
R O
..
-
B -
HB B -..
H-B
+
B --
-OH-
-H+
-H2O
∼H+
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
H
H O
O
N
NH2 O
CN
NH
N
O
CNNHO
NH
N
O
CNH2
O
NH
N
O
NH2
(morfolina)
Br2, NaOH
+
H2SO4(90%)100ºC
AMRINONAAMRINONAcardiotcardiotóóniconico
60%60% 86%86%
70%70%
ββ--CETONITRILOCETONITRILO + ENAMINA+ ENAMINA(3(3--aminoenonaaminoenona o 3o 3--aminoacrilatoaminoacrilato))
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
•• Se obtienen 2Se obtienen 2--AMINOPIRIDINAS:AMINOPIRIDINAS:
C
R
O
N
H
NH2
R'
O
CNH
R OH O
R'H
N
HC
NH2
R OH O
R'H
N
NH
HR'
O
NH
R OH
NH
R'
O
NH2
R OH
N
R'
O
NH2
R
N
R'
O
NH2
R
H
.. ..
..+
iminaimina enaminaenamina
enaminaenamina iminaimina
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de rCuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadeactividadse obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonaspiridonas, la que se, la que seforma por reacciforma por reaccióón entre el C=O mn entre el C=O máás reactivo y la s reactivo y la cianoacetamidacianoacetamida (o la 3(o la 3--aminoamino--enonaenona o el 3o el 3--aminoacrilatoaminoacrilato))
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
MeC
Me OH C
O
OEt
O-Na+
Me O
O
Me O
H
NH2 O
CNH
NH2 O
CN
CH3O- Na+ CH3OH
NH
Me O
CN
+
-
60%60%
AldehAldehíído mdo máás s reactivo que cetonareactivo que cetona
84%84%
MeC
Me O
O-Na+
Me O
CO2Et
O
Me O
CO2Et
NH2 O
CNH
NH2 O
CN
EtO- Na+EtOH
NH
Me O
CNCO2Et
O
O
OEt
EtO
K2CO3
Me2CO
+
-
∆∆
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
El C=O mEl C=O máás reactivos reactivoes el que se encuentraes el que se encuentra
junto al COjunto al CO22EtEt
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de rCuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadeactividadse obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonaspiridonas, la que se, la que seforma por reacciforma por reaccióón entre el C=O mn entre el C=O máás reactivo y la s reactivo y la cianoacetamidacianoacetamida (o la 3(o la 3--aminoamino--enonaenona o el 3o el 3--aminoacrilatoaminoacrilato))
NMe Cl
CH2OEtCNO2N
POCl3PCl5
NMe H
CH2OEt
NH2NH2
NH
Me O
CNCH2OEt
O2N
NMe
CH2OHOH
OH
HNO3Ac2O
NaNO2
150ºCH2
Pd / Pt AcOH
OºC
90ºCHCl
HBr(48%)
AgClH2O
32%32%40%40%
PIRIDOXINAPIRIDOXINAVitamina BVitamina B66
81%81%
CH2OEt
Me O
O
NH2 O
CNH
NH
Me O
CNCH2OEt
NH
EtOHEtOH,, ∆∆
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
Un mUn méétodo de preparacitodo de preparacióón de la PIRIDOXINA (vitamina Bn de la PIRIDOXINA (vitamina B66) construye el anillo de ) construye el anillo de piridonapiridonapor spor sííntesis de ntesis de GuareschiGuareschi: :
N
H
Me
O
CN
NMe
CN
H
OH
N
OH
MeN
O
Me
CN
AcOH(ac.) 95ºC
N
O
Me
Me
COOH
N
H
Me
O
COOH
Me
NMe
Me
OH
HOOC H
N
Me
Me
COOH
SSííntesis de Piridinasntesis de Piridinas
CICLOADICIONESCICLOADICIONESReacciones de adiciReacciones de adicióón n electrocelectrocííclicasclicas y eliminaciy eliminacióón de una moln de una molééculacula
pequepequeñña conducen a piridinas. a conducen a piridinas.
Ejemplos de adiciEjemplos de adicióón de n de diendienóófilosfilos al al oxazoloxazol::
--HCNHCN
--HH22OO
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
1,31,3--DINUCLEDINUCLEÓÓFILO + 1,3FILO + 1,3--DIELECTRDIELECTRÓÓFILOFILO
N
R4
R3
R2N
R4
R3
R2
-
-+
++
1,41,4-- + 1,2+ 1,2-- ELECTRELECTRÓÓFILOFILO--NUCLENUCLEÓÓFILOFILO
N
R4
R3
R2 N
R4
R3
R2-
++
-+
•• CombesCombes•• ConradConrad--LimpachLimpach--KnorrKnorr•• SkraupSkraup
•• FriedlFriedläändernder
N N
OHH
N
HOH
N
OH
N
OH
H
OHNH
OH
OH
-NH2
O
O
H-
+
+
..
..-+
+
-
< >< >
< > < >< >< >
•• CombesCombes•• ConradConrad--LimpachLimpach--KnorrKnorr ((QuinolonasQuinolonas))
AnilinaAnilina1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
IGFIGF
IGFIGF
RetrosRetrosííntesisntesis de de QuinolinasQuinolinas
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
La condensaciLa condensacióón de un 1,3n de un 1,3--DICARBONILO con una ARILAMINADICARBONILO con una ARILAMINAconduce a una conduce a una ββ--AMINOENONA que posteriormente cicla en medioAMINOENONA que posteriormente cicla en medio
áácido concentrado a la correspondiente QUINOLINAcido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
SSÍÍNTESIS DE COMBESNTESIS DE COMBES
NH
MeO
MeO
Me
HO
Me
MeO
NMeO
Me OH
MeH
- H+
- H2O
+
..
NH2
MeO
MeO
Me
O
O Me NH
MeO
MeO
Me
O
Me
MeO
NMeO
Me
Me
H2SO4 c.c.95ºC..
ArilaminaArilamina1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
∆∆
ββ--AminoenonaAminoenona
El paso de El paso de ciclaciciclacióónn es una Ses una SEE aromaromáática seguido de una ptica seguido de una péérdida de aguardida de agua
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
Utiliza un Utiliza un ββ--CETOCETOÉÉSTER como 1,3STER como 1,3--dicarbonilodicarbonilo y como 1,3y como 1,3--dinucledinucleóófilofilouna ARILAMINA y origina QUINOLONASuna ARILAMINA y origina QUINOLONAS
A A altas temperaturasaltas temperaturas, se forma, el producto de , se forma, el producto de control termodincontrol termodináámicomico,,la la amidaamida (m(máás estable) que por calefaccis estable) que por calefaccióón conduce a la n conduce a la 22--quinolonaquinolona::
A A bajas temperaturasbajas temperaturas, se obtiene el producto de , se obtiene el producto de control cincontrol cinééticotico, el , el ββ--aminoacrilatoaminoacrilato, por reacci, por reaccióón entre el n entre el --NHNH22 y el carbonilo y el carbonilo cetcetóóniconico (el (el mmáás reactivo). Su s reactivo). Su ciclaciciclacióónn a alta temperatura conduce a la a alta temperatura conduce a la 44--quinolonaquinolona::
NH2 O Me
O
OEt
NH
O
Me
OEt
NH
Me
O
- H2O - EtOH
t. amb.5 días 250ºC
.. ..70%70%
ββ--AminoacrilatoAminoacrilato
NH2 O
O
Me
OEt NH
O
O
Me
NH
O
Me
- H2O- EtOH250ºC140ºC
.. ..50%50%
AmidaAmida
SSÍÍNTESIS DE CONRADNTESIS DE CONRAD--LIMPACHLIMPACH--KNORRKNORR
NH H
NH
OHH
H NH
HOH
H NH
OH
H
NH
OH
H
NH2
O
H
--
+
+
N
.. +
-
- +
•• SkraupSkraup
< >< >
< >< >
AnilinaAnilinaCarboniloCarbonilo
α,βα,β--no saturadono saturado
< >< >IGFIGF
IGFIGF
RetrosRetrosííntesisntesis de de QuinolinasQuinolinas
IGFIGF
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
Por calefacciPor calefaccióón de anilina, glicerina, n de anilina, glicerina, áácido sulfcido sulfúúrico concentrado y un rico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINAoxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
•• La glicerina se deshidrata y genera La glicerina se deshidrata y genera ““in situin situ”” ACROLEINAACROLEINA (1,3(1,3--dielectrdielectróófilofilo):):
HO-CH2-CH-CH2-OHOH
HO-CH2-CH-CH2-OH
OH2
HO-CH2-CH-C-OH
H
H
H+
HO-CH2-CH=CH-OHHO-CH2-CH2-CHOH2O-CH2-CH2-CHO
-H+
- H2O
- H2O
CH2-C-CHOH
H
H+
- H+
CH2=CH-CHO
+
+
+
+
SSÍÍNTESIS DE SKRAUPNTESIS DE SKRAUP
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
•• Entre la anilina y la Entre la anilina y la acroleinaacroleina se produce una adicise produce una adicióón de Michael, catalizada por el n de Michael, catalizada por el áácido, que conduce la cido, que conduce la 1,21,2--DIHIDROQUINOLINADIHIDROQUINOLINA::
NH2
HO
H
NH2
OH
H
- H2ONH2
O
H
NH
HO
H
NH
H H OH
- H+
NH
H OH
H+
+
++
+
+
t. amb.5 días
..
..
NH
H OH2
NH
HH
- H+
NH
+
+
..
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
•• Finalmente, la 1,2Finalmente, la 1,2--dihidroisoquinolinadihidroisoquinolina se oxida ase oxida a QUINOLINA QUINOLINA con el nitrobencenocon el nitrobenceno::
NH
Ph-NO2
N85%85%
→→ El uso de compuestos El uso de compuestos carboncarboníílicoslicos sustituidos pone de manifiesto que la reaccisustituidos pone de manifiesto que la reaccióón n transcurre por el mecanismo anterior (adicitranscurre por el mecanismo anterior (adicióón de la anilina al Cn de la anilina al Cββ de la de la acroleinaacroleina)) yyno por adicino por adicióón al carbonilo:n al carbonilo:
NH2
MeO
Me
NH
O
MeMe
N
MeMeZnCl2 /FeCl3
EtOH /[O]
65%65%
→→ La reacciLa reaccióón de n de SkraupSkraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimiecuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayorntos y un mayorcontrol de la reaccicontrol de la reaccióón preparando en primer lugar el n preparando en primer lugar el aductoaducto de Michael y/o de Michael y/o utilizando otros oxidantes. utilizando otros oxidantes.
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
NH2
MeO
NO2
N
MeO
NO2
H2SO4 c.c.
Glicerina
100-120ºC
AsAs22OO33**
*Oxidante suave*Oxidante suave
76%76%
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentessustituyentessensibles a los medios sensibles a los medios áácidos, pero dejando aparte esta limitacicidos, pero dejando aparte esta limitacióón, n,
es el mejor mes el mejor méétodo para preparar todo para preparar quinolinasquinolinas no sustituidasno sustituidasen el anillo en el anillo heteroaromheteroaromááticotico
♦♦ Las anilinas sustituidas en metaLas anilinas sustituidas en meta--, pueden dar lugar a , pueden dar lugar a quinolinasquinolinas sustituidas ensustituidas en 55-- yyenen 77--::
NH2R NR R N+
Los Los sustituyentessustituyentes electrodonadoreselectrodonadores dirigen la dirigen la ciclaciciclacióónn mayoritariamente a lamayoritariamente a laposiciposicióón n parapara-- dando lugardando lugar alal isisóómero sustituido en la posicimero sustituido en la posicióón 7n 7-- y losy los que sonque sonelectroatractoreselectroatractores conducen mayoritariamente a laconducen mayoritariamente a la quinolinaquinolina 55--sustituidasustituida..
N N
OHH
N
H
H
OH
OH
OH
NH2
O
O
H
N
HOH
NH
O
NH
O
-
+-+
..
..
+
-
+-
•• FriedlFriedläändernder
ortoorto--AcilanilinaAcilanilina Carbonilo Carbonilo enolizableenolizable
< >< > < >
< >
< > < >IGFIGF
IGFIGF
RetrosRetrosííntesisntesis de de QuinolinasQuinolinas
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
Se utiliza una Se utiliza una ortoorto--ACILANILINA como 1,4ACILANILINA como 1,4--electrelectróófilofilo--nuclenucleóófilofilo y un y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2--electrelectróófilofilo--nuclenucleóófilofilo
→→ En En medio bmedio báásicosico a bajas temperaturas (control cina bajas temperaturas (control cinéético) la reaccitico) la reaccióón transcurren transcurremmáás rs ráápidamente pidamente por el por el enolatoenolato menos impedidomenos impedido estestééricamentericamente: :
NH2
O
Ph CH3
O CH2-CH3 N Et
Ph
+ KOH ac.EtOH / 0ºC
71%71%
H mH máás s áácidoscidos
ENOLATO MENOS IMPEDIDOENOLATO MENOS IMPEDIDO
SSÍÍNTESIS DE FRIEDLNTESIS DE FRIEDLÄÄNDERNDER
La orientaciLa orientacióón en la condensacin en la condensacióón y por tanto en el cierre del anillo dependen y por tanto en el cierre del anillo dependede las condiciones utilizadasde las condiciones utilizadas
CH3
O CH-CH3
CH3
O CH-CH3
B -
- -
CH2
O CH2-CH3
CH2
O CH2-CH3
B -
-
-CH3
O CH2-CH3
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
NH2
O
Ph
NH
OH
OHEt
Ph
CH2
O EtNH2
EtO
OPh
NH2
EtO
OHPh
HB
N
OHPhHH
EtH
B -
NH
OHPh
Et
N
Ph
EtH
B -
N
Ph
Et
-
-
+
+
..
.. ..
NH2
O
Ph
N
OH
OHEt
Ph
H
CH2
O EtNH2
EtO
OPh
NH2
EtO
OHPh
HB
N
OHPh
Et
H
B -
B -
N
Ph
Et
-
-
..
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
→→ En En medio medio áácidocido a altas temperaturas (control termodina altas temperaturas (control termodináámico) la reaccimico) la reaccióón tiene n tiene lugar a travlugar a travéés del s del enolenol mmáás estables estable::
NH2
O
Ph CH3
O CH2-CH3 N Me
PhMeH2SO4 c.c. (cat.)
+ AcOH / calorbase
88%88%
O CH3
CH3H+ H+
OH CH2
CH3
OH CH3
CH3
ENOL MENOL MÁÁS SUSTITUIDOS SUSTITUIDO(m(máás estable)s estable)
NH2
MeO
Ph OHMe
NH2
OH
Ph
N
OH
OHMe
PhMe
OH CH3
CH3
H
+
+ +
N
OHPhMeH
MeH
NH
OHPh
Me
Me
N
Ph
Me
Me
H
base
N
Ph
Me
Me
NH
OH
OH2
Me
PhMe
H+
NH
OH2Ph
Me
Me
-H2O -H+
-H2O
+
+
+
+
H2....
..
.. ..
..
SSííntesis de ntesis de QuinolinasQuinolinas
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
•• PomeranzPomeranz--FritschFritsch
•• BischlerBischler--NapieralskiNapieralski•• PictetPictet--GamsGams
•• PictetPictet--SpenglerSpengler
+
N
R
N
R
NH
R
NH R-IGF IGF +
-δδ
N
R
N
R
N
R
H
O+
< >-
δδδδ
R
N
H
O +++-
-
δδδδ
R N
H
O+
++
-
-
RetrosRetrosííntesisntesis de de IsoquinolinasIsoquinolinas
•• PomeranzPomeranz--FritschFritsch
N
OHH
R
N
HOH
R
-
+-
+
N
R
N
HO
R
NH
HO
H OH
H
OH
NH
HO
H
O
NH2
HO
H
.. +
-
+
-
..< >< >
< > < >
IGFIGF
IGFIGF
< >< >
R=HR=H
AldehAldehíído aromdo aromááticotico
αα--AminoaldehAminoaldehíídodo
La sLa sííntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientontesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientotiene lugar en dos pasostiene lugar en dos pasos
•• En primer lugar, se condensa el En primer lugar, se condensa el BENZALDEHBENZALDEHÍÍDODO (1,3(1,3--electrelectróófilofilo--nuclenucleóófilofilo) con) conel el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHDIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍÍDODO (1,3(1,3--electrelectróófilofilo--nuclenucleóófilofilo, , comercial) para formar una comercial) para formar una ALDIMINAALDIMINA aislable:aislable:
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
SSÍÍNTESIS DE POMERANZNTESIS DE POMERANZ--FRITSHFRITSH
Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suLos rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suavesaves
O
HNH2
OEtEtO
N
OEt
EtO
H OHH
N
OEt
EtO- H2O100ºC..
AldiminaAldimina
•• A continuaciA continuacióón, la n, la aldiminaaldimina cicla con cicla con áácido fuerte a una cido fuerte a una IMINAIMINA que por eliminacique por eliminacióónnde etanol conduce a de etanol conduce a ISOQUINOLINAISOQUINOLINA
Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrla hidróólisis de la lisis de la iminaimina
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
N
OEtEtO
H2SO4 c.c.
N
OEtEtO
N
OEt
H+
N
OEtHH
H
- H+ -EtOHN
H
+
+
- EtOH100ºC
45%45%
IminaImina
→→ Este segundo paso es una Este segundo paso es una SSEEArAr y esto explica el hecho de que la reacciy esto explica el hecho de que la reaccióón vaya n vaya mejor con mejor con sustituyentessustituyentes electrodonadoreselectrodonadores y peor con y peor con electroatractoreselectroatractores, a pesar de, a pesar deello es el mejor procedimiento para obtener ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinasisoquinolinas con R con R electroatractoreselectroatractores enenel anillo el anillo carboaromcarboaromááticotico::
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
O
HBrNH2
OEtEtO
Br
NH2SO4 c.c.
P2O5 /N
Br
OEtEtO
95ºC 160ºC
89%89%
30%30%
♦♦ Los Los grupos grupos electrodonadoreselectrodonadores enen posiciposicióón n mm-- respecto al grupo respecto al grupo formiloformilo son los son los que mque máás s aceleran la reacciaceleran la reaccióónn (deslocalizan carga en las dos posiciones orto(deslocalizan carga en las dos posiciones orto-- al al ––CHOCHO) ) dirigiendo la dirigiendo la ciclaciciclacióónn a la posicia la posicióón n pp-- con respecto a ellos dando lugar a con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinasisoquinolinas77--sustituidassustituidas::
PosiciPosicióón n reactivareactivaPosiciPosicióónn
impedidaimpedida O
HR R
N
R = R = electrodonadorelectrodonador
Este mEste méétodo de stodo de sííntesis no permite acceder fntesis no permite acceder fáácilmente a cilmente a isoquinolinasisoquinolinassustituidas en Csustituidas en C--1 pues el primer paso implicar1 pues el primer paso implicaríía formar una a formar una ceteniminacetenimina a a
partir del partir del dietilacetaldietilacetal del del aminoacetaldehaminoacetaldehíídodo y una cetona, y este proceso noy una cetona, y este proceso noestestáá favorecido (el C=O favorecido (el C=O cetcetóóniconico es menos Ees menos E++ y esty estáá mmáás impedido) s impedido)
RetrosRetrosííntesisntesis de de IsoquinolinasIsoquinolinas
•• PomeranzPomeranz--FritschFritsch (variante para R (variante para R ≠≠ H en CH en C--1)1)
N
OHH
R
N
HOH
R
-
+-
+
N
R
N
HO
R
N
O
H R
N
O
R HH
OH
N
R HH
OOHNH2
R H
OO
HH
.. +
-
+-
..
< > < >
IGFIGF IGFIGFRR≠≠HH
BencilaminaBencilamina GlioxalGlioxal
< > < >
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
Ni el mNi el méétodo de todo de PomeranzPomeranz--FritschFritsch ni su variante, permiten preparar ni su variante, permiten preparar isoquinolinasisoquinolinassustituidas en Csustituidas en C--3 ni en C3 ni en C--4, es decir, que estos no son m4, es decir, que estos no son méétodos todos úútiles paratiles para
sintetizar sintetizar isoquinolinasisoquinolinas con con sustituyentessustituyentes en el anillo en el anillo heteroaromheteroaromááticotico
H2SO4
NH2
MeMeO O H
EtO OEt
MeOMe
NH
OHEtO
H
OEt
- H2O
MeOMe
N
EtO OEt
- H+
MeOMe
N
OEt
MeOMe
N
EtO OEt
H+
MeON
OEt
H Me
H
- H+
MeON
Me
+ +
- EtOH- EtOH
(72%)140ºC10ºC
H
..
75%75%IminaImina
50%50%
→→ Se pueden preparar Se pueden preparar isoquinolinasisoquinolinas sustituidas en Csustituidas en C--1 con una variante que 1 con una variante que utiliza unautiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4como 1,4--dinucledinucleóófilofiloy el DIETILACETAL DEL GLIOXAL y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2como 1,2--dielectrdielectróófilofilo::
RetrosRetrosííntesisntesis de de IsoquinolinasIsoquinolinas
•• BischlerBischler--NapieralskiNapieralski
N
R
--+
N
R
NH
R OH
NH
R OH
NH
R O
NHO
R
NH2O
R
Cl
.. +
-
+
-< > < >
IGFIGF IGFIGF
FenetilaminaFenetilaminaCloruro de Cloruro de áácidocido
< >
< >
< >
< >
IGFIGF
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
Este procedimiento implica la reacciEste procedimiento implica la reaccióón de una FENETILAMINAn de una FENETILAMINA(1,5(1,5--dinucledinucleóófilofilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁÁCIDO CIDO
((electrelectróófilofilo) para formar una AMIDA cuya ) para formar una AMIDA cuya ciclaciciclacióónn conconppéérdida de agua conduce a una 3,4rdida de agua conduce a una 3,4--DIHIDROISOQUINOLINADIHIDROISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAcorrespondiente con paladio, azufre o correspondiente con paladio, azufre o disulfurodisulfuro de de difenilodifenilo
SSÍÍNTESIS DE BISCHLERNTESIS DE BISCHLER--NAPIERALSKINAPIERALSKI
NH2
CH3COClN
HO
CH3
P4O10
N
CH3
N
CH3
TetralinaPd / C190ºC
95%95% 83%83% 93%93%
Los agentes de Los agentes de ciclaciciclacióónn mmáás coms comúúnmente utilizados son:nmente utilizados son:PP22OO55 ((pentpentóóxidoxido de fde fóósforo)sforo)POClPOCl33 ((oxiclorurooxicloruro de fde fóósforo) y sforo) y SOClSOCl22 (cloruro de (cloruro de tionilotionilo))
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
El paso de El paso de ciclaciciclacióónn es una es una SSEEArAr y por tanto se very por tanto se veráá favorecido por favorecido por sustituyentessustituyenteselectrodonadoreselectrodonadores en el anillo aromen el anillo aromáático de la tico de la fenetilaminafenetilamina. Las . Las fenetilaminasfenetilaminas mm-- sustituidassustituidasconducen exclusivamente a conducen exclusivamente a isoquinolinasisoquinolinas sustituidas en Csustituidas en C--66 pues la pues la ciclaciciclacióónn ocurre en ocurre en pp--del grupo del grupo activanteactivante: : PosiciPosicióón mn mááss
impedidaimpedida
NH
O
MeO
Ph
POCl3MeO
N
Ph
100ºC
88%88%
Es una modificaciEs una modificacióón de la sn de la sííntesis de ntesis de BischlerBischler--NapieralskiNapieralski, se utilizan, se utilizanFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniééndose asndose asíí el HETEROCICLOel HETEROCICLOtotalmente AROMtotalmente AROMÁÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidaciTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidacióón:n:
SSÍÍNTESIS DE PICTETNTESIS DE PICTET--GAMSGAMS
NH2
OHCH3CH3O
CH3ON
HO
CH3O
CH3
OHCH3
CH3O
POCl3CH3O
N
CH3
CH3
CH3OCHCl3
CH3COCl
77%77%
RetrosRetrosííntesisntesis de de IsoquinolinasIsoquinolinas
•• PictetPictet--SpenglerSpengler
-- +
NH
R H
NH
R H
N
R H
NHR OHH
NH OHR
HNH2
OR
H
+-
+
-
..
< > < > IGFIGF
FenetilaminaFenetilamina AldehAldehíídodo
< > < >
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
SSÍÍNTESIS DE PICTETNTESIS DE PICTET--SPENGLERSPENGLERLas FENETILAMINAS tambiLas FENETILAMINAS tambiéén pueden reaccionar con ALDEHn pueden reaccionar con ALDEHÍÍDOS DOS ffáácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que puedencilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden
ciclar en medio ciclar en medio áácido a 1,2,3,4cido a 1,2,3,4--TETRAHIDROISOQUINOLINASTETRAHIDROISOQUINOLINAS
NH2
CH3O CH3O
N
OHH
CH3O
NH
H CH
O OH2- H2O
CH3O
N
H
CH3O
NH
H
CH3O
NH
HH
HCl (20%)+
+
..
..
..
80%80%
→→ De nuevo la De nuevo la ciclaciciclacióónn es una es una SSEEArAr y se very se veráá favorecida por favorecida por sustituyentessustituyenteselectrodonadoreselectrodonadores
SSííntesis de ntesis de IsoquinolinasIsoquinolinas
♦♦ La La ciclaciciclacióónn precisa de precisa de sustituyentessustituyentes activantesactivantes colocados adecuadamente, escolocados adecuadamente, esdecir, activando las posiciones decir, activando las posiciones ortoorto-- al grupo al grupo aminoetiloaminoetilo
♦♦ Cuando el anillo aromCuando el anillo aromáático esttico estáá muy activado con muy activado con sustituyentessustituyentes hidroxhidroxíílicoslicos, el, elcierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (““fisiolfisiolóógicasgicas””):):
NH2
OH
OH
OO
CHO
OO
NH
OH
OHpH 6-7
+ t. amb.
84%84%
♦♦ El cierre del anillo siempre sucede en El cierre del anillo siempre sucede en parapara-- respecto al grupo respecto al grupo activanteactivante
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: : PiridazinasPiridazinas
El mEl méétodo mtodo máás coms comúún de sn de sííntesis de PIRIDAZINAS consiste en la ntesis de PIRIDAZINAS consiste en la reaccireaccióón de un 1,4n de un 1,4--DICARBONILO con HIDRAZINA y elDICARBONILO con HIDRAZINA y el
tratamiento con un oxidante para completar la aromatizacitratamiento con un oxidante para completar la aromatizacióónn
OO
R
R
H2N-NH2
ON
R
R
NH2N
NR
R
NN
R
R+
[O]..
:
La reacciLa reaccióón se lleva a cabo en un disolvente n se lleva a cabo en un disolvente prpróóticotico con la catcon la catáálisis blisis báásica de la sica de la hidrazinahidrazina
NN N
N OO NH2NH2
+
-+
- < >
RetrosRetrosííntesisntesis de de PiridazinasPiridazinas
--+
NN
R
R NN
R
R NNH
R
OHR
NNH
R
OHR
NNH2R
OR
NH
NH2R
OR
OHOOH
R
R' HNNH2O
O
R
R' NH2
NH2+
.. +
-
+
- ..
< > < >
< > < >
IGFIGF IGFIGF
IGFIGF
1,41,4--DicarboniloDicarbonilo HidrazinaHidrazina
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: : PiridazinasPiridazinas
♦♦ Este procedimiento es muy Este procedimiento es muy úútil para preparar 3til para preparar 3--piridazinonaspiridazinonas a partira partirde 4de 4--cetocetoéésteressteres::
H3C OO
OEtCH3
H3C O
OBr
OEt
H2N-NH2
NNH
H3C
OBase
+
90%90%
♦♦ Por reacciPor reaccióón del anhn del anhíídrido drido malmalééicoico, como 1,4, como 1,4--dicarbonilodicarbonilo, con , con hidrazinahidrazina se obtiene se obtiene directamente la directamente la hidroxipiridazinonahidroxipiridazinona que se transforma que se transforma facilmentefacilmente en en piridazinapiridazina::
O
O
O
H2N-NH2
NHN
OH
O
POCl3NN
Cl
Cl
H2 / Pd-CNH3 ac.CH3OH
NN
85%85% 87%87% 67%67%
∆∆
Br2 / AcOH
NNH
H3C
OH
Br Br
N
NHH3C
OBr
Et3N:Ag2O/H2O
NNH
H3C
ONEt3
HH
HO-
NNH
H3C
O
+
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: : PiridazinasPiridazinas
•• SustituyentesSustituyentes electroatractoreselectroatractores en la en la tetrazinatetrazina favorecen el proceso y el alquinofavorecen el proceso y el alquinopuede tener puede tener sustituyentessustituyentes muy diversos:muy diversos:
Las Las piridazinaspiridazinas tambitambiéén se pueden obtener por CILCLOADICIn se pueden obtener por CILCLOADICIÓÓN deN deuna 1,2,4,5una 1,2,4,5--TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)
El producto de El producto de cicloadicicicloadicióónn pierde Npierde N22 y conduce a la correspondiente y conduce a la correspondiente piridazinapiridazina
•• La adiciLa adicióón de n de enolatosenolatos de cetonas o de aldehde cetonas o de aldehíídos a las 1,2,4,5dos a las 1,2,4,5--tetrazinastetrazinas, aunque, aunqueno es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similano es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similarr::
NN
N
N Ph
Ph
MeO
H
NN
N NOH
Ph
PhMe H
NN
N
N Ph
Ph
CH
OMeC
H
OMe
- N2
- H2O NN
MePh
Ph-
KOH
THF t.a.
-
81%81%
NN
N
N C
NN
C
N NN
N
--NN22
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: Pirimidinas: Pirimidinas
Las sLas sííntesis mntesis máás generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE s generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE PIRIMIDINA suponen la combinaciPIRIMIDINA suponen la combinacióón de un 1,3n de un 1,3--DICARBONILODICARBONILO
con un FRAGMENTO Ncon un FRAGMENTO N--CC--NN
N
N
R'ROH
RH
NH
N
R OH
R'ROH
R
R O
O NH
NH2 R'
N
O R NH
R'
OHRH
H
N
N
R'ROH
R
HN
N
R'
R
RH
N
N
R'
R
R+
.. ..+
..
N
N
N
N O
O NH2
NH
+
-+
-< >
RetrosRetrosííntesisntesis de Pirimidinasde Pirimidinas
-
-
+
N
N
+
NH
N
OH
N
O NH H
N
O NH2
N
O NH2
H
OH
O
H
OH
N
NH2
O
H O NH
NH2
..
+
-
+
-..
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo NN--CC--NN
< > < >IGFIGF IGFIGF
AMIDINAAMIDINAUREAUREATIOUREATIOUREAGUANIDINAGUANIDINA
segsegúún la sustitucin la sustitucióón que se quiera en el Cn que se quiera en el C--22El fragmento NEl fragmento N--CC--NN
puede ser puede ser
AmidinaAmidina PirimidinaPirimidina
R
R O
O NH
NH2 R'
N
N
R
R R'
+
UreaUrea 22--PirimidonaPirimidona
R
R O
O NH2
NH2 O
NH
N
R
R O
+
TioureaTiourea 22--PirimidotionaPirimidotiona
R
R O
O NH2
NH2 S
NH
N
R
R S+
GuanidinaGuanidina 22--AminopiridinaAminopiridina
R
R O
O NH2
NH2 NH
N
N
R
R NH2
+
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: Pirimidinas: Pirimidinas
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: Pirimidinas: Pirimidinas
•• El 1,3El 1,3--dicarbonilodicarbonilo puede obtenerse por condensacipuede obtenerse por condensacióón de n de ClaisenClaisen, tambi, tambiéén puede sern puede sergenerado generado ““in situin situ”” como por ejemplo el como por ejemplo el áácido cido formilacformilacééticotico calentando el calentando el áácido mcido máálico:lico:
Las Las amidinasamidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amonamoníícoco en presencia en presencia de un catalizador de un catalizador áácido:cido:
OH
H O
O
NH2
NH2 O NH
NH
O
O
- H2O, - COH2SO4c.c.
OH
OH
O
OH
OÁÁcido mcido máálicolico 55%55%
ÁÁcido cido formilacformilacééticotico
•• Otro ejemplo:Otro ejemplo:
C NR C NHR:NH3H +
R CNH3
NH :NH3 R CNH2
NH+
+
NH2
NH2 S
NH
N S
CHO
CHO
CH(OMe)2
CH(OMe)2EtOHHCl+ 66%66%∆∆
•• Un nitrilo tambiUn nitrilo tambiéén puede servir como equivalente de un carbonilo:n puede servir como equivalente de un carbonilo:
•• Otro ejemplo:Otro ejemplo:
Las pirimidinas tambiLas pirimidinas tambiéén se pueden obtener por CICLOADICIn se pueden obtener por CICLOADICIÓÓN entre N entre una 1,3,5una 1,3,5--TRIAZINA y un ALQUINOTRIAZINA y un ALQUINO
N N
N
N
NN
N
N
--HCNHCN
CO
N
OEt
NH
NH2 CH3
N
N
O
NH2 CH3
MeONa / MeOH+∆∆
87%87%
O
OEt
OEtO
NH2 Cl -
NH2 H
N
NH
OH
O
+EtONa / EtOH
t.a.+ 80%80%
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: Pirimidinas: Pirimidinas
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: : PirazinasPirazinas
N
N
N
N
NH2
O
X
ONH3
+ -< >
+-+22
Las PIRAZINAS SIMLas PIRAZINAS SIMÉÉTRICAS se pueden obtener por condensaciTRICAS se pueden obtener por condensacióón den dedos equivalentes de dos equivalentes de αα--AMINOCARBONILO y posterior oxidaciAMINOCARBONILO y posterior oxidacióónn
Las Las dihidropirazinasdihidropirazinas se aromatizan fse aromatizan fáácilmente, a veces simplemente porcilmente, a veces simplemente porla accila accióón del calor al ser destiladasn del calor al ser destiladas
R
ONH2
R
ONH2 N
N
R
R
NN
R
R
base....
DihidropirazinaDihidropirazina
-
-+
N
N
+
H
N
N H
H N
NH H
H
OH
N
NOH H
HN
NH2O H
H
N
NH2O H
OHHH
N
O
HH
NH2 H
OHNH2
O
H
NH2 H
O ..
+-
..
+
-
αα--AminocarboniloAminocarbonilo
< > < >IGFIGF
IGFIGF
RetrosRetrosííntesisntesis de de PirazinasPirazinas
< > < >IGFIGF
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: : PirazinasPirazinas
♦♦ Los Los αα--aminoaminoéésteressteres son mson máás estables que las s estables que las αα--aminocetonasaminocetonas y condensan dandoy condensan dandolugar a 2,5lugar a 2,5--dicetopiperazinasdicetopiperazinas que son resistentes a la oxidacique son resistentes a la oxidacióón pero que permitenn pero que permitenobtener obtener pirazinaspirazinas transformtransformáándolas previamente en ndolas previamente en diclorodicloro-- óó dialcoxidialcoxi--dihidrodihidro--pirazinaspirazinas::
O
NH2
EtO
PhO
NH2
OEt
Ph
NH
NH
Ph
PhO
O
Et3O+BF4
- N
NPh
PhEtO
OEt
N
NPh
PhEtO
OEt
MeOH / NH3 DDQbenceno
+
..
.. ∆∆
45%45% 66%66%
♦♦ Los compuestos Los compuestos αα--aminocarbonilosaminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a vecessolo son estables en forma de sales y a vecesse preparan se preparan ““in situin situ”” por reduccipor reduccióón de otros compuestos, por ejemplo de n de otros compuestos, por ejemplo de diazodiazo--cetonas:cetonas:
Cl
OPh
CH2N2
CH=N=N
OPh
OPh
NH2 OPh
NH2
N
NPh
Ph
t.a.H2
+ -
SSííntesis de ntesis de DiazinasDiazinas: : PirazinasPirazinas
N
N N
N O
O NH2
NH2
+ -< >
+ -+
Los compuestos 1,2Los compuestos 1,2--DICARBONDICARBONÍÍLICOS condensan con 1,4LICOS condensan con 1,4--DIAMINASDIAMINASpara dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya para dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidacioxidacióónconducenconduce a PIRAZINASa PIRAZINAS
Es un mEs un méétodo adecuado para obtener todo adecuado para obtener pirazinaspirazinas simsiméétricastricasCuando la Cuando la dicetonadicetona y/o la diamina no son simy/o la diamina no son siméétricas se forman dos tricas se forman dos pirazinaspirazinas
OMe
Et O
NH2
NH2
Et2ON
NMe
Et N
NMe
Et
300ºC0ºC+ cromito de cobre 90%90%
60%60%
•• Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinaspirazinas::O
O
Ph
Ph NH2
NH2 CN
CN
N
N CN
CNPh
PhEtOH
HCl c.c.+ 65%65%
-
-
+
N
N
+
N
N H
H
N
NH2O H
H
N
N H
H
OH
N
N H
H
OH
N
NH2O H
HH
OH
O
OH
NH2
HN H
H
O
O
NH2
NH2 H
H
.
+ -..
+ - ..
RetrosRetrosííntesisntesis de de PirazinasPirazinas
IGFIGF IGFIGF
IGFIGF
< >
< >
< >
< >
< >
< >
1,21,2--DicarboniloDicarbonilo 1,41,4--DiaminaDiamina
SSííntesis de Heterociclosntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales
PIRROLESPIRROLES
RetrosRetrosííntesisntesis de de PirrolesPirroles
NR
N
H
OH
R
N OH
H
R
H
ONHR
NH
HH
OHO
R
HH
OH O
NHR
HH
OO
NH2
R-
+ +
..
+
-
-+
..
IGFIGF
1,41,4--DicarboniloDicarbonilo
IGFIGF
AminaAmina 11ariaaria óó NHNH33
< > < >
< > < >
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
NR
O O
NH2
R-
+ ++
SSÍÍNTESIS DE PAALNTESIS DE PAAL--KNORRKNORR
Por reacciPor reaccióón entre un 1,4n entre un 1,4--DICARBONILO y una AMINA 1DICARBONILO y una AMINA 1ariaaria o NHo NH33
CH3
O O
CH3 CH3
O NH2
CH3
OH N CH3CH3
OHOH
H
NCH3
OHCH3
H
NCH3
OHCH3
HN CH3CH3
H
NH
CH3CH3
:NH3
: ..
.. ..
BencenoBenceno
90%90%
∆∆
--HH22OO
--HH22OO ∼∼ HH++∼∼ HH++
♦♦ El El dialdehdialdehíídodo succinicosuccinico es inestable, como precursores se utilizan:es inestable, como precursores se utilizan:2,52,5--dimetoxitetrahidrofuranodimetoxitetrahidrofurano1,41,4--diclorodicloro--1,41,4--dimetoxibutanodimetoxibutano
O OMeMeONH2Ph
N
Ph
+ Piridina / HPiridina / H22OOAcOHAcOH, , ∆ ∆
100%100%
AsAsíí se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillose obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
N
R G*
RN
R GH
OH
R
N OH
R GH
R
R GH
ONHR
NH
GH
HOR
HO
RNH
H
R
OHR G
H
O
NHH
R
OR G
O
-+ +
-
..
+ -
-+
..
IGFIGF
αα--AminocarboniloAminocarbonilo
IGFIGF
Cetona Cetona activadaactivadacon G con G electroatractorelectroatractor
< > < ><
><
>
G* G* electroatractorelectroatractor
RetrosRetrosííntesisntesis de de PirrolesPirroles
SSÍÍNTESIS DE KNORRNTESIS DE KNORR
Por reacciPor reaccióón entre: n entre: αα--AMINOCARBONILO, AMINOCARBONILO, mejor mejor αα--aminocetonasaminocetonas(R (R ≠≠ H)H) para evitar para evitar autocondensaciautocondensacióónn
CETONA ACTIVADA (con G = CETONA ACTIVADA (con G = electroatractorelectroatractor))
•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probable
11ºº..-- FormaciFormacióón del enlace Nn del enlace N--C2 por ataque C2 por ataque nuclenucleóófilofilo del N al C=O mdel N al C=O máás s electrofelectrofíílicolico del otro componentedel otro componente
O Me
CO2Et
NH2
Me
H
O
N
OMe
MeOH
CO2Et
H
+..
..KOHKOH
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
NH
R G-
NH2
RO
O
G
-
++
+
22ºº..-- FormaciFormacióón del enlace C3n del enlace C3--C4 por ataque de la C4 por ataque de la enaminaenamina como como nuclenucleóófilofilosobre el C=O msobre el C=O máás s electrofelectrofíílicolico
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
AsAsíí se obtienen pirroles con grupos se obtienen pirroles con grupos electroatractoreselectroatractores en Cen C--3 3 y sustituidos en los carbonos Cy sustituidos en los carbonos C--2 y C2 y C--44
N
OMe CO2Et
Me
H
N
OMe CO2Et
MeH
N Me
HMe
OHCO2Et
N Me
MeOH CO2Et
HN Me
CO2EtMe
H NH
Me
CO2EtMe
..
..--HH22OO ∼∼ HH++∼∼ HH++
iminaimina enaminaenamina
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
♦♦ Para evitar las dificultades en el manejo de los Para evitar las dificultades en el manejo de los αα--aminocarbonilosaminocarbonilos se suelense suelenutilizar como precursores de los mismos:utilizar como precursores de los mismos:
→→ Fenilhidrazonas Fenilhidrazonas
→→ OximasOximas
O Me
CO2Et
N
Me
H
O
OHO Me
CO2Et
NH2
Me
H
O
NH
Me
Me
CO2Et
+NaNa22SS22OO44 acac..**
**DitionitoDitionito ssóódico (reductor)dico (reductor)
t.a.t.a.
75%75%
N
Me
BnO2C
O
NPh
NH
BnO2C
NHMe
Me CO2Bn
O
O
+ ZnZn//AcOHAcOH--AcOAcO--NaNa++
115115ººCC
35%35%
22
RetrosRetrosííntesisntesis de de PirrolesPirroles
NH
G*
RR' NH
R'
GHROH N OH
RR'
GH
H
RR'
GH
ONH2
NH2
R
GH
OHR'
O
H
R
GH
OR'
OH
H
R
GH
OR'
O
R'O
R
GH
OR'
O
X R
G
O
NH2
NH3
-
+-++
..
+
-
-+
..
+- -
IGFIGF
αα--HalocarboniloHalocarbonilo
IGFIGF
Cetona Cetona activadaactivadacon G con G electroatractorelectroatractor
< > < >
G* G* electroatractorelectroatractor
< >
< >
NHNH3 3 óó AminaAmina 11ariaaria
< > < >< > < >
SSÍÍNTESIS DE HANTZSCHNTESIS DE HANTZSCH
NH
R'
G
R
-
OR'
X
O
G
R- :NH3
++
+++
Por reacciPor reaccióón entre: n entre: αα--HALOCARBONILOHALOCARBONILOCETONA ACTIVADA (con G = CETONA ACTIVADA (con G = electroatractorelectroatractor,,
generalmente un generalmente un ββ--cetocetoéésterster))AMONIACO (o amina primaria)AMONIACO (o amina primaria)
•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probable11ºº..-- InteracciInteraccióón del NHn del NH33 (o de la amina 1(o de la amina 1ariaaria) con el ) con el ββ--cetocetoéésterster para darpara dar
un un ββ--aminocrotonatoaminocrotonato
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
O Me
CO2Et
MeOHNH2
HCO2Et
:NH3
CO2Et
NH2Me
+--HH22OO
22ºº..-- Ataque nucleAtaque nucleóófilo del filo del ββ--aminocrotonatoaminocrotonato al centro mal centro máás s electrofelectrofíílicolicode la de la αα--halocetonahalocetona (o del (o del αα--haloaldehhaloaldehíídodo) )
AsAsíí se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono Cse obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C--44
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
N Me
CO2Et
OH
Me
HN Me
CO2Et
Me
H
NH
Me
CO2Et
Me
CO2Et
NH2Me
MeO
ClMe
O NH
MeH
CO2Et
Me
O
CO2Et
:NH2
Me..
..
41%41%
--HH22OO
∼∼ HH++
∼∼ HH++
--HClHCl
RetrosRetrosííntesisntesis de de PirrolesPirroles
NH
CO2R NH
CO2R
H
OH NOHCO2R
H
CO2R
H
O NH2H
CO2R
H
O NH2
OH
H
H
O
OH
CO2RNH2
H
OO
NH2 CO2R-+
+ -
..
+
-
-+
..
IGFIGF
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
IGFIGF
ÉÉster de Glicinaster de Glicina
< > < >
< >
< >
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
SSÍÍNTESIS DE 2NTESIS DE 2--PIRROL PIRROL ÉÉSTERESSTERES
Por reacciPor reaccióón entre: n entre: ÉÉSTER DE GLICINA ySTER DE GLICINA y1,31,3--DIDICARBONILOCARBONILO
•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probableParece transcurrir a travParece transcurrir a travéés de una ENAMINOCETONA intermedia y s de una ENAMINOCETONA intermedia y que en un segundo paso se produce la que en un segundo paso se produce la ciclaciciclacióónn
Menos reactivoMenos reactivo
OHO
H3N CO2Et
OHO
NH2 CO2EtCl
+ ..
-
EtEt33N:N:
EtOHEtOH, t.a., t.a.
MMáás reactivos reactivo
NH
CO2R-
OO
NH2 CO2R-
+
+ +
SSííntesis de Pirrolesntesis de Pirroles
CONDENSACICONDENSACIÓÓNNALDALDÓÓLICALICA
AsAsíí se obtienen pirroles con grupos se obtienen pirroles con grupos electroatractoreselectroatractores en el carbono Cen el carbono C--22
ENAMINOCETONAENAMINOCETONA
ON
H
OH
CO2EtH
ON
CO2Et
HO
NCO2EtH
ON
CO2EtHNa
NH
O
CO2EtNH
OH
CO2EtHN
HCO2Et
Na
+-- +
85%85%
EtOEtO--NaNa++//EtOHEtOH
∆ ∆
--HH22OO ∼∼ HH++
--HH22OO
SSííntesis de Heterociclosntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales
TIOFENOSTIOFENOS
< > < >S S
H
OH S OH
H H
OSH
SH
HH
OHO
HH
OH O
HH
OO
+ +
SH
..
+
-
-+
..
IGFIGF
1,41,4--DicarboniloDicarbonilo
IGFIGF
Fuente de AzufreFuente de Azufre
< > < >
RetrosRetrosííntesisntesis de de TiofenosTiofenos
SSííntesis de ntesis de TiofenosTiofenos
S O O
-S+ ++
2
Por reacciPor reaccióón entre: 1,4n entre: 1,4--DICARBONILODICARBONILOFUENTE DE AZUFREFUENTE DE AZUFRE •• Sulfuros de fSulfuros de fóósforo Psforo P22SS1010
•• Reactivo Reactivo LawessonLawesson’’ss (LR)(LR)
PS
PS S
SOMeMeO
•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probableParece transcurrir a travParece transcurrir a travéés de una s de una bisbis--TIOCETONATIOCETONA
O O
MePh
SH S
MePh
S
H
Me
SHPh
S S
MePh
S MePh
..LRLR
ToluenoTolueno∆ ∆
80%80%
--HH22SS
RetrosRetrosííntesisntesis de de PirrolesPirroles
SR
O O
R
+
SR
O O
R
OH
H
SR
O O
R
HO
SR
O O
R
O
SR
O O
R
O OH
H
SR
O O
R
O O
+
SR
O O
R
OOH
--
..
+
-
-
+
..
IGFIGF
1,21,2--DicarboniloDicarbonilo
IGFIGF
TiodiacetatosTiodiacetatos (R=OR(R=OR’’) ) óóTiobisTiobis((metilmetilééncetonasncetonas))
< >
< >
< >
< >
SSííntesis de ntesis de TiofenosTiofenos
Por reacciPor reaccióón entre:n entre: 1,21,2--DICARBONILODICARBONILOTIODIACETATOS (RTIODIACETATOS (R’’ = OR= OR’’’’) o) oTIOBIS(METILTIOBIS(METILÉÉNCETONASNCETONAS))
SSÍÍNTESIS DE HINSBERGNTESIS DE HINSBERG
•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probables probable
El proceso implica dos condensaciones El proceso implica dos condensaciones aldaldóólicaslicas consecutivas y se lleva a consecutivas y se lleva a cabo con cabo con ttBuOBuO--KK++ como base:como base:
S CO2EtEtO2C S CO2EtEtO2C
O
RR
O O
RR
S CO2EtEtO2C
OH-KK++ ttBuOBuO--
ttBuOHBuOH
SR'OC
R
COR'
R- -
SR'OC COR'
RR
O O++ +
SSííntesis de ntesis de TiofenosTiofenos
S
RR
OHOHCO2EtEtO2C
H
O
RR
S CO2EtEtO2C
OH
S
R
OHCO2Et
R
EtO2C H S
R
EtO2C
R
CO2Et
O
RR
S CO2EtEtO2C
OH-
AsAsíí se obtienen se obtienen tiofenostiofenos con grupos con grupos electroatractoreselectroatractores en los carbono Cen los carbono C--2 y C2 y C--55
KK++ ttBuOBuO--
ttBuOHBuOH
--HH22OO
--HH22OO
RetrosRetrosííntesisntesis de de PirrolesPirroles
S CO2R
++
--
S CO2R
H
OH SCO2R
H
HO
SHCO2R
H
OSHCO2R
H
O
OH
H
SHCO2RH
H
O
OH
OO
SH CO2R
..
+
-
+
..
-
IGFIGF
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
IGFIGF
TioglicolatoTioglicolato
< >
< >
< >
< >
SSííntesis de ntesis de TiofenosTiofenos
Por reacciPor reaccióón entre:n entre: 1,31,3--DICARBONILODICARBONILOTIOGLICOLATOTIOGLICOLATO
•• Ejemplo y mecanismo mEjemplo y mecanismo máás probable en medio bs probable en medio báásico:sico:
SR
R
COR'
R''
--
S COR'R
RR''
OO
++ +
SH CO2Et S CO2Et
O
Me Me
O
Me Me
S O
CO2Et
OHMe Me
S O
CO2Et
OH
- -NaNa++ EtOEtO--
EtOHEtOH
NaNa++ EtOEtO--
EtOHEtOH
S
Me
OHCO2EtOH
Me HSOHMe
Me
CO2Et
H
S
Me
CO2EtMe ..80%80%--HH22OO --HH22OO
HO
O
SO
CO2Me
S CO2Me
SH CO2Me
H2SO4 (cat.)
Na+ CH3O-
CH3OH
H+
SO
CO2Me
HOH
H+ SO
CO2Me
H
t.a.
t.a.
.... +
.. 30%30%
♦♦ Estos procesos tambiEstos procesos tambiéén transcurren en medio n transcurren en medio áácido y se puede utilizar comocido y se puede utilizar comocompuestos compuestos dicarbondicarboníílicoslicos cetoaldehcetoaldehíídosdos; la reacci; la reaccióón se completa con unn se completa con untratamiento final en medio btratamiento final en medio báásico:sico:
SSííntesis de ntesis de TiofenosTiofenos
SSííntesis de Heterociclosntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales
FURANOSFURANOS
O O
H
OH O OH
H H
OOH
-
+
H
OO
H
.. -+
IGFIGF
1,41,4--DicarboniloDicarbonilo
< > < >
RetrosRetrosííntesisntesis de de FuranosFuranos
SSííntesis de ntesis de FuranosFuranos
O O OH - O O+
SSÍÍNTESIS DE PAALNTESIS DE PAAL--KNORRKNORR
A partir de compuestos 1,4A partir de compuestos 1,4--DICARBONDICARBONÍÍLICOSLICOS•• Es un proceso de Es un proceso de ciclaciciclacióónn con deshidratacicon deshidratacióón catalizado por n catalizado por áácidos cidos
en condiciones no acuosas para facilitar la pen condiciones no acuosas para facilitar la péérdida de agua.rdida de agua.•• El proceso implica la adiciEl proceso implica la adicióón del oxn del oxíígeno del geno del enolenol de un grupo C=O alde un grupo C=O al
otro grupo carbonilo y una posterior eliminaciotro grupo carbonilo y una posterior eliminacióón de aguan de agua
OtBu
OHtBu
H
tBu
O O
tBu tBu
OH O
tBu
O
H
tButBu OtButBu
H
+....
+
..
..
+80%80%
TsOH(catTsOH(cat.).)
BencenoBenceno∆ ∆
∼∼ HH++--HH22OO
RetrosRetrosííntesisntesis de de FuranosFuranos
O
RO
H
OOH
RO
+-
O OH
HR
O
O
HR
O
OH
H
OO
RO
O
H
O
RO
O
X
O
RO
++
+
-
+ -
- +..
IGFIGF
αα--HalocarboniloHalocarbonilo
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
< > < >
< >
< >
SSííntesis de ntesis de FuranosFuranos
O
RO
-
X
O
O
RO
+
+++
Por reacciPor reaccióón entre:n entre: 1,31,3--DICARBONILODICARBONILOαα--HALOCARBONILOHALOCARBONILO
•• Cuando el proceso se lleva a cabo Cuando el proceso se lleva a cabo con un con un αα--haloaldehhaloaldehíídodo se produce una se produce una condensacicondensacióón n aldaldóólicalica entre el entre el dicarbonilodicarbonilo y el C=O aldehy el C=O aldehíídicodico y una posteriory una posteriorciclaciciclacióónn con desplazamiento de haluro (Scon desplazamiento de haluro (Sííntesis de ntesis de FeistFeist--BenaryBenary) )
22ºº
11ºº
Cl
HO
O CH3
CO2Et
Cl
HO
O CH3
CO2EtH
OH
O
CH3Cl
CO2EtH
HOH
O
CH3Cl
CO2Et
O CH3
HOH CO2Et
HO CH3
CO2Et
-
-
NaNa++ EtOEtO--
EtOHEtOH
--OEtOEt
--HH22OO
aislableaislable
SSííntesis de ntesis de FuranosFuranos
•• Cuando el 1,3Cuando el 1,3--dicarbonilodicarbonilo reacciona reacciona con una con una αα--halocetonahalocetona se obtiene unse obtiene un1,41,4--dicarbonilodicarbonilo por por alquilacialquilacióónn con desplazamiento de haluro,con desplazamiento de haluro, que por calefaccique por calefaccióónnen medio en medio áácido puede conducir a un cido puede conducir a un furanofurano::
22ºº
11ºº
CH3
Cl
O O CH3
CO2EtNa
O
CH3CH3
O
CO2Et
O CH3CH3
CO2Et+- HOOCHOOC--COOHCOOHKI (KI (CatCat.).)
AcetonaAcetona∆ ∆
∆ ∆
La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactiLa diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadvidadde los aldehde los aldehíídos en relacidos en relacióón con las cetonasn con las cetonas
SSííntesis de Heterociclosntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales
INDOLESINDOLES
SSííntesis de Indoles ntesis de Indoles
♦♦ Generalmente se preparan por reacciones de Generalmente se preparan por reacciones de ciclaciciclacióónn sobre compuestossobre compuestosbencbencéénicos adecuadamente sustituidosnicos adecuadamente sustituidos
♦♦ TambiTambiéén se pueden preparar:n se pueden preparar:a partir de pirroles construyendo el anillo a partir de pirroles construyendo el anillo homochomocííclicoclico aromaromáático ytico ypor por deshidrogenacideshidrogenacióónn de de indolinasindolinas
Debido al interDebido al interéés de los s de los indolesindoles en la sen la sííntesis de productos naturales y enntesis de productos naturales y enQuQuíímica Farmacmica Farmacééutica, se han desarrollado un granutica, se han desarrollado un gran
nnúúmero de mmero de méétodos de preparacitodos de preparacióón para estos compuestosn para estos compuestos
SSííntesis de Indoles ntesis de Indoles
SSÍÍNTESIS DE FISCHERNTESIS DE FISCHER
NH
R'
RNH
N
R'H
RNH
NH2 O
R'
R+
♦♦ Se utilizSe utilizóó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada
Las Las fenilhidrazonasfenilhidrazonas se preparan con se preparan con fenilhidrazinafenilhidrazina yycompuestos compuestos carboncarboníílicoslicos
Consiste en:Consiste en:Una TRANSPOSICIUna TRANSPOSICIÓÓN, catalizada por N, catalizada por áácidos, de una cidos, de una FENILHIDRAZONA con eliminaciFENILHIDRAZONA con eliminacióón de aguan de agua
TT
SSííntesis de Indoles ntesis de Indoles
♦♦ En muchos casos la sEn muchos casos la sííntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuestontesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuestocarboncarboníílicolico y la y la fenilhidrazinafenilhidrazina sin aislar la sin aislar la hidrazonahidrazona intermediaintermedia
♦♦ Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores áácidos: PClcidos: PCl33, ZnCl, ZnCl22, , áácidocidopp--toluensulftoluensulfóóniconico o resinas de intercambio o resinas de intercambio caticatióóniconico
♦♦ En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente oEn algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferiorincluso inferior
♦♦ Los grupos Los grupos electrodonadoreselectrodonadores favorecen la favorecen la ciclaciciclacióónn y los y los electroatractoreselectroatractores laladificultandificultan
NH
N
Me Ph
NH
Ph
76%76%
ZnClZnCl22170 170 ººCC
SSííntesis de Indoles ntesis de Indoles
♦♦ El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidenciasEl mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan elque avalan elque se propone a continuacique se propone a continuacióón:n:
El paso en que se forma el enlace CEl paso en que se forma el enlace C--C es C es electrocelectrocííclicoclico y any anáálogo a la transposicilogo a la transposicióónnde de ClaisenClaisen de de alilfenilalilfenilééteresteres
NH
N
R'
R
HH
NH
NH
R'
R
H
NH
N
R'
R
H
H2
H
NH
H R'H
NH2
R
H
NH2
R
NH2
H R'
NH
RNH3
H R'
NH
R'
R
H
+
+
+
+ +..+..
+
--HH++
--NHNH33
SSííntesis de Indoles ntesis de Indoles
♦♦ Con cetonas asimCon cetonas asiméétricas, la tricas, la ciclaciciclacióónn de la de la hidrazonahidrazona puede conducir a dos puede conducir a dos indolesindolesisisóómeros en distintas proporciones segmeros en distintas proporciones segúún las condiciones utilizadas, en mediosn las condiciones utilizadas, en mediosfuertemente fuertemente áácidos parece predominar el cidos parece predominar el indolindol menos sustituido:menos sustituido:
♦♦ Cuando existen Cuando existen sustituyentessustituyentes en en metameta-- al nitral nitróógeno de la geno de la hidrazonahidrazona, , la la ciclaciciclacióónnpuede tener lugar en puede tener lugar en dos posicionesdos posiciones que conducen a dos que conducen a dos indolesindoles isisóómeros:meros:
AcOHAcOH 100 : 0100 : 0PPA 50 : PPA 50 : 5050MeSOMeSO33H, PH, P44OO1010 22 : 7822 : 78
NH
N
R' R
G NH
R
R'G
NH
R
R'
G+
G G electroatractorelectroatractor: los 2 is: los 2 isóómeros (4meros (4-- y 6y 6--) en ) en ≈≈ proporciproporcióónnG G electrodonadorelectrodonador: mayoritario el is: mayoritario el isóómero sustituido en 6mero sustituido en 6--
NH
N
MeMe
NH
Me
Me
NH
Me+
** **** **
N
R'
R
R''
NR''
R'
R
O
NR''
R' OHHR N
R''
OHHR
R'
+-
NR''
OHR
R'
-+NH
R''
R'
R
O
X
.. +
-
+-
< >< >
< >< >
< >< >
IGFIGF
AnilinaAnilina
RetrosRetrosííntesisntesis de Indolesde Indoles
αα--HalocarboniloHalocarbonilo
SSÍÍNTESIS DE BISCHLERNTESIS DE BISCHLER
Consiste en:Consiste en:Una CICLACIUna CICLACIÓÓN, catalizada por N, catalizada por áácidos, de una cidos, de una αα--ARILAMINOCETONA que se prepara a partirARILAMINOCETONA que se prepara a partirde una ANILINA y un de una ANILINA y un αα--HALOCARBONILOHALOCARBONILO
•• Mecanismo mMecanismo máás probable:s probable:
N
R'
R
R''
NHR''
X
R'
R
O-- +
++
SSííntesis de Indoles ntesis de Indoles
H
NHR''
X R
OR'
N R
OR'
R''
N
H
R''
R
R' OH+
+.. ..--XHXH
♦♦ Utilizando Utilizando αα--arilaminocetonasarilaminocetonas NN--aciladasaciladas la la ciclaciciclacióónn es mes máás controlable y permites controlable y permiteobtener obtener indolesindoles sustituidos en el anillo heterocsustituidos en el anillo heterocííclicoclico
N
O CF3
MeO
NH
Me
64%64%KOHKOHPPAPPA120 120 ººCC
SSííntesis de Indoles ntesis de Indoles
NR''
R
R' OHH
NR''
R'
HR N
R''
R'
R..
+
+..
--HH++ --HH++--HH22OO
NR
R''N
R
R''-+
R
NHR''
< >< >
ortoorto--alquinilanilinasalquinilanilinas
N
R'
R
R''NR''
R' HOHR
+
-NR''
R' HOHR
R'R
NHR''
O
..
< >< >
ortoorto--(2(2--oxoalquil)anilinasoxoalquil)anilinas
IGFIGF
- +
NR''
OHR
H
NR''
OHR
H
NR
R''NR''
R
OCH3..
< >< >
ortoorto--alquiltoluididasalquiltoluididas
IGFIGF
RetrosRetrosííntesisntesis de Indolesde Indoles
SSííntesis de 1,3ntesis de 1,3--AzolesAzoles♦♦ Los mLos méétodos sinttodos sintééticos utilizados son similaresticos utilizados son similares para los tres sistemaspara los tres sistemas
heterociclos: heterociclos: imidazolimidazol, , tiazoltiazol y y oxazoloxazol
Heterociclos Pentagonales: 1,3Heterociclos Pentagonales: 1,3--AZOLESAZOLES
RetrosRetrosííntesisntesis de 1,3de 1,3--AzolesAzoles
Y
N
RR'
R''
Y
N
R' R
OH
H
R''
Y
N
R' R
HO
H
R''
Y
NH
R' RH
OR''
Y
NH
RR'H
OR'' OR''
R' Cl
NH
HY R
NH2
Y R
-+..
-+
IGFIGF
αα--HalocarboniloHalocarbonilo
< > < >
Y = S, NHY = S, NH
< > < >
Heterociclos Pentagonales: 1,3Heterociclos Pentagonales: 1,3--AZOLESAZOLES
Por reacciPor reaccióón entre:n entre:1,21,2--DIELECTRDIELECTRÓÓFILOFILO αα--halocarbonilohalocarbonilo ((óó equivalente)equivalente)1,31,3--DINUCLEDINUCLEÓÓFILOFILO ((Tioamida,TioureaTioamida,Tiourea o o AmidinaAmidina) )
SSÍÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)NTESIS DE HANTZSCH (Y=S)
Fundamentalmente para Fundamentalmente para tiazolestiazoles
Y
N
R' R
R''
-XR'
R''O
Y
NH2
R
-+
++
1,21,2--DielectrDielectróófilofilo 1,31,3--DinucleDinucleóófilofilo
S
N
CH3
OHCH3
H
Cl
CH3 O
S
NH2
CH3
CH3 O
SCH3
NH2
CH3 O
SCH3
NH2
S
N
CH3H
OHCH3
S
N
CH3
CH3
..
+....
+
..+
..
+
•• Ejemplo y posible mecanismo:Ejemplo y posible mecanismo:
TioacetamidaTioacetamida
43%43%
Otros ejemplos:Otros ejemplos:
Heterociclos Pentagonales: 1,3Heterociclos Pentagonales: 1,3--AZOLESAZOLES
80%80%Cl
ClOEt
S
NH2
NH2 S
N
NH2Cl
HO
+H2O
100ºC1,21,2--DicloroetilDicloroetil etiletil ééterter(equivalente sint(equivalente sintééticotico
del del cloroetanalcloroetanal))
Cl
NH2 O
R S
NH2
NH2 S
N
NH2
NH2
R+
TioureaTioureaαα−−HaloamidasHaloamidas 2,42,4--DiaminotiazolesDiaminotiazoles
NH2
NH2
NCOCH3
O
BrNH
N
NHCOCH3
DMFAcetonitrilo t.a.
+ 39%39%
NN--AcetilguanidinaAcetilguanidina
O
NEtO2C
EtO2C
O
OH
EtO2C
EtO2C O
NH2
H 120ºC+ 60%60%
FormamidaFormamida22--HidroxiHidroxi--33--oxooxosuccinatosuccinato de de dietilodietilo
O
N
O
N
OH
HNH
O OH
NH
OOH
NH
OO
H
.. -+
IGFIGF
αα--AcilaminocarboniloAcilaminocarbonilo
< > < >
RetrosRetrosííntesisntesis de 1,3de 1,3--AzolesAzoles
Heterociclos Pentagonales: 1,3Heterociclos Pentagonales: 1,3--AZOLESAZOLES
O
NH
OHPh
Ph
N
OO
H
PhPhH2SO4 c.
H+
O
N
OHPh
PhH
O
N
PhPh
H
O
N
PhPh
+
+ .... +..
t.a.
•• Ejemplo y posible mecanismo:Ejemplo y posible mecanismo:
--HH22OO BaseBase
72%72%
O
N NH
O O -+
Para Para oxazolesoxazoles, similar a la s, similar a la sííntesis de ntesis de furanosfuranos a partir de compuestosa partir de compuestos1,41,4--dicarbondicarboníílicoslicos..Por Por ciclaciciclacióónn de: de: αα--ACILAMINOCARBONILOS en medio ACILAMINOCARBONILOS en medio ÁÁCIDOCIDO
SSÍÍNTESIS DE ROBINSONNTESIS DE ROBINSON--GABRIELGABRIEL
1,51,5--NucleNucleóófilofilo--ElectrElectróófilofilo
Heterociclos Pentagonales: 1,3Heterociclos Pentagonales: 1,3--AZOLESAZOLES
O
SH
CH3CH3
Br
ON
S
CH3CH3
Et3N: SCH3
O OCH3
NH4+AcO_
AcOH+
•• Con Con αα--aciltiocetonasaciltiocetonas y amony amonííaco se obtienen aco se obtienen tiazolestiazoles::
72%72%
•• Con Con aminomaloaminomalonononitrilonitrilo y un y un áácido carboxcido carboxíílico se obtienen 5lico se obtienen 5--aminooxazolesaminooxazoles::
NH3N
CN
TsO_
O
Cl NH2N
CN
NH
N O
NCN
HN O
NC
O
N
NH
N
H
O
N
NH2
N
+ + Piridinat.a.
.. +
68%68%
Heterociclos Pentagonales: 1,2Heterociclos Pentagonales: 1,2--AZOLESAZOLES
SSííntesis de 1,2ntesis de 1,2--AzolesAzoles
RetrosRetrosííntesisntesis de de AzolesAzoles
YNR'
R'' R
YNHR'
R'' OHR
YNHR'
R'' OHR
YNH2R'
R''
R
O
YNH2R'R
O
HO:
R''H
YNH2
R
OR''
H
R'OH HY
NH2
R''H
R'O
O
R
-
+
-+
..
IGFIGF
1,31,3--DicarboniloDicarbonilo
< > < >
Y = O, NHY = O, NH
< > < >IGFIGF
Heterociclos Pentagonales: 1,2Heterociclos Pentagonales: 1,2--AZOLESAZOLES
•• Ejemplo y posible mecanismo:Ejemplo y posible mecanismo:
O
CH3
CH3O NH2
NH2
CH3O
NH
CH3OH
:NH2NH
NOHCH3
CH3OH
H NN
OHCH3
CH3
H
NN
CH3
CH3
H
NH
N
CH3
CH3
..
75%75%
NaOHNaOH acac
t.at.a..
--HH22OO
--HH22OO ~ ~ HH
Por reacciPor reaccióón entre: n entre: 1,31,3--DIELECTRDIELECTRÓÓFILOFILO 1,31,3--dicarbonilodicarbonilo1,21,2--DINUCLEDINUCLEÓÓFILOFILO HidrazinaHidrazina, Y=NH , Y=NH óó
HidroxilaminaHidroxilamina, Y=O , Y=O
Para Para pirazolespirazoles e e isoxazolesisoxazoles
YNR'
R'' R
--
R'
R'' R
OO HY
NH2
+
++
1,31,3--DielectrDielectróófilofilo 1,21,2--DinucleDinucleóófilofilo
Heterociclos Pentagonales: 1,2Heterociclos Pentagonales: 1,2--AZOLESAZOLES
Con Con ββ--cetocetoéésteressteres se obtienen se obtienen pirazolonaspirazolonas o o isoxazolonasisoxazolonas::
EtoO
O
Me
NH NH2Ph
NNO
Me
Ph
11ºº 11ºº22ºº
22ºº
Con Con ββ--cetonitriloscetonitrilos e e hidrazinashidrazinas se obtienen se obtienen aminopirazolesaminopirazoles::
C O
Me
N
NH2 NH2
NH
NNH2
Me
Con 1,3Con 1,3--dicarbonilosdicarbonilos e e hidrazinashidrazinas asimasiméétricos se obtienen mezclas:tricos se obtienen mezclas:
O
Me
OMeMeO
NH NH2CH2Ph
NN
Me
CH2-PhN
N
Me
CH2-PhEtOH ac. /
H2SO4+ 78%78%
∆∆ 1.6 : 11.6 : 1
OEt
OEt
EtOOEt
OH NH2.HCl
ON
H2O / calor84%84%
Heterociclos Pentagonales: 1,2Heterociclos Pentagonales: 1,2--AZOLESAZOLES
SNR'
R'' R
R'
R'' R
NH2S
Por Por ciclaciciclacióónn de una de una ββ--aminotioenonaaminotioenona generada a partir de un generada a partir de un isoxazolisoxazol
Para Para isotiazolesisotiazoles
ON
Me
Ph
OMeO
ONH2
Me
Ph
OMeO
SNH2
Me
Ph
OMeO
P4S10
SNH
Me
Ph
OMeO
SN
Me
Ph
OMeO
H2 / Ni MeOH
cloranilo
Tolueno ∆∆
53%53%
Heterociclos Pentagonales: 1,2Heterociclos Pentagonales: 1,2--AZOLESAZOLES
Para Para pirazolespirazoles e e isoxazolesisoxazoles
CICLOADICIONES DIPOLARESCICLOADICIONES DIPOLARES
C N+
R NH
C N+
R O
R'R'
NHNR
R'R'
ONR
R'R'
R Cl
O
NH2 YH R NH
OYH C N
+R Y
R'R'
R N
ClYH
NHNR
ONR
SOCl2 Et3N
+
+
Oxido de nitriloOxido de nitrilo
NitriliminaNitrilimina
Y=O, NHY=O, NH
YNR'
R'' R
NC
Y
RC
C
R''
R'+
-
+
1,31,3--Dipolo Dipolo DipolarDipolaróófilofilo
Heterociclos Pentagonales: 1,2Heterociclos Pentagonales: 1,2--AZOLESAZOLES
Con alquinos Con alquinos monosustituidosmonosustituidos con grupos alquilo o arilo se con grupos alquilo o arilo se obtinenobtinen 1,21,2--azolesazolessustituidos en Csustituidos en C--5. Con otros alquinos 5. Con otros alquinos monosustituidosmonosustituidos se obtienen mezclas:se obtienen mezclas:
ON
Ph
Ph
ON
Ph
MeO2C ON
PhMeO2C
OHN
CPh
Cl
NC
O
PhEt3N
Et2O / t.a.
CHC
Ph
CHC
MeO2C
76%76%
7 : 37 : 3
++
Heterociclos Pentagonales: 1,2Heterociclos Pentagonales: 1,2--AZOLESAZOLES
Las adiciones de Las adiciones de oxidosoxidos de nitrilo a alquenos conducen a de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazolesdihidroisoxazoles..Cuando estas Cuando estas isoxazolinasisoxazolinas tienen grupos ftienen grupos fáácilmente cilmente eliminableseliminables se obtienense obtienenisoxazolesisoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente aly en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente alsistema aromsistema aromáático.tico.
ON
Et
Me
EtO2C
MeC
CEtO2C
N NC
O
EtEt3N
ON
Et
Me
EtO2C
N
H
NH
t.a.++
70%70%
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