terapia biológica e infecciones
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Biológicos e infeccionesJuan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, MSc.Centro de Dermatología y Reumatología FUNINDERMACentro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes CREA04-Mar-2016, Bogotá
Conflicto de InterésNinguno por declarar
Contenido1. Terapia biológica 2. Panorama general3. Infecciones oportunistas4. Tuberculosis5. Perfil infeccioso y farmacodinamia6. Estudios en vida real7. Terapia biológica segura8. Estratificación del riesgo9. Vacunación10. Conclusiones
MTX
1988 1995 1998
+
2005 20101975
mAbs
Tocilizumab (2010-2015)
Golimumab (2009)
Etanercept (1998) Etanercept* (2007)
Infliximab (1999)
2000
Adalimumab (2002)
Rituximab (2006)Abatacept (2005-2011)
Certolizumab pegol (2009)
2015
LEFScott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012
Imágenes reproducidas con autorización de los pacientes
Anakinra (2001)
Belimumab (2011)
Infliximab* (2015)
Ustekinumab (2013)
Secukinumab (2014)
anti-CD20anti-IL6
AR
anti-TNF Co-estimulación
1 42 3
Adaptado de: van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011
Terapia Biológica:algunas opciones
LESSpA
anti-Blys5
RituximabTocilizumabEtanerceptInfliximab
Adalimumab
GolimumabCertolizumab
pegol
Abatacept Belimumab
Terapia Biológica:perfil de seguridad
Singh JA et al. Lancet. 2015Thyagarajan V et al. Semin Arthritis Rheum. 2012
Terapia Biológica:panorama general
Riesgo de infección• Infecciones oportunistas: Mycobacterias, virus (HZ), hongos
(invasivas), Pneumocystis jirovecii, parásitos.• Impacto en morbimortalidad.• Confusión por indicación (actividad, uso de GC).• Infecciones serias: varios meta-análisis publicados a la fecha,
resultados no consistentes, limitaciones.• Mayor riesgo en los 2 primeros años de tratamiento.• Estratificación individual del riesgo.• Evidencia: múltiples ensayos clínicos, estudios de extensión,
registros y estudios de vida real.Singh JA, et al. Lancet. 2015
Lahiri M et al. Best Prac & Res Clin Rheum. 2015Kopylov U, Afif W. Gastroenterol Clin N Am. 2014
Infection profile in Colombian patients with Rheumatoid Arthritis: a single-center experienceJuan Camilo Sarmiento-Monroy, Iván Enrique Rodríguez-Mantilla, Nicolás Molano-González, Mónica Rodríguez-Jiménez, Adriana Rojas-Villarraga, Rubén Darío Mantilla.
TB Latente (n=60)• Glucocorticoides 58 (96.6%)• Terapia biológica 43 (71.6%) – anti-TNF: 24 – anti-IL6: 5 – anti-CD20: 8 – anti-CD80/86: 23
Herpes Zóster (n=25)• Glucocorticoides 25 (100%)• Terapia biológica 19 (76%)
Infecciones nVHA 20VHB 4VHC 2IVU 13NAC 10Candidiasis 2Lues 2Chikungunya 7Tejidos blandos 4Histoplasmosis 2TRS 8
Sarmiento-Monroy JC, et al.
Estudio de corte transversal. 442 pacientes Colombianos con AR (ACR 1987).82.8% mujeres, edad media 54.3±12 años.
Subfenotipos: seropositivos (FR 93.8%, anti-CCP 86.8%), 46.5% erosivos.
Terapia Biológica e Infecciones Oportunistas
Biologic therapies in rheumatoid arthritis and the risk of opportunistic infections: a meta-analysis.
Kourbeti IS, et al. Clin Infect Dis. 2014
RSL (PubMed, EMBASE) -2013, 70 RCT (32,504), bDMARDs (21,916) vs. controles (10,588).bDMARDs: IFX, ADA, ETN, GOL, CZP, ANK, TCZ, ABA, RTX.
El uso de terapia biológica se asocia con infecciones oportunistas,especialmente infecciones por Mycobacterias y virus.
Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview.
Singh JA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
RSL (Cochrane, MEDLINE, EMBASE) -2010. 163 RCT (50,010), 46 OLE (11,954). No VIH/SIDA.Mayor riesgo de reactivación de TB (OR 4.68, 95% CI 1.18–18.60).
El uso de terapia biológica se asocia con infecciones serias.
Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis
Singh JA, et al. Lancet. 2015
RSL (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, CT) -2014. 106 RCT (42,330).9 bDMARDs analizados, comparados con csDMARDs.
Asociación con un aumento en el riesgo de infecciones serias con el uso de biológicos en dosis estándar y altas, así como en aquellos expuestos previamente a csDMARDs.
Singh JA, et al. Lancet. 2015
525 infecciones serias 342 en biológico ± csDMARDs 183 en monoterapia con csDMARDs.Tendencia del riesgo en función del tiempo (número de biológicos aprobados).
El uso de terapia biológica se asocia con infecciones serias.
Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis
Risk of Herpes Zoster in Patients With Rheumatoid Arthritis According to Biologic Disease-Modifying Therapy
Yun H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015
• Cohorte retrospectiva, Registro Medicare (2006-2011).• 29,129 pacientes adultos mayores.• Inclusión: uso previo de biológico, sin historia de malignidad ni
poliautoinmunidad.• Inicio de seguimiento: nuevo biológico.• Final: incidencia de HZ, falta de adherencia (30 días), diagnóstico de
malignidad u otra enfermedad autoinmune, pérdida de cobertura médica, tiempo (2011).
• Regresión Cox ajustada por posibles variables confusoras.
ABA 28.7%, ADA 15.9%, RTX 14.8%, IFX 12.4%, ETN 12.2%, TCZ 6.1%, CZP 5.8%, GOL 4.4%.Proporción de pacientes vacunados 0.4% (2007)-4.1% (2011).Antecedente de vacunación HZ (HR: 0.79, 95% CI: 0.39-1.61).
Risk of Herpes Zoster in Patients With Rheumatoid Arthritis According to Biologic Disease-Modifying Therapy
423 casos de HZ, diferencia no significativa con HR ajustados.El uso de glucocorticoides se encuentra asociado con HZ.
Yun H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015
Terapia Biológica y Tuberculosis
Tasas de incidencia estimada de TB, 2014
Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015
Tasa de incidencia notificada de TB, 1993-2008
Plan Estrategico Colombia Libre de Tuberculosis 2010-2015
Tasas de mortalidad estimada por TB, 2014
Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015
Tasa de mortalidad por TB, 1985-2014
Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015
Terapia Biológica yTuberculosis
Epidemiología• Mayor incidencia (41/100,000 personas/año)
en pacientes con AR expuestos a Terapia Biológica (vs. 6.2).
• Cambio de perfil en países endémicos para TB.• Aproximadamente un tercio de los paciente
con screening negativo para TB realizan alguna conversión de las pruebas (PPD/IGRA) durante el tratamiento con anti-TNF.
• Considerar la posibilidad de infecciones por Micobacterias no tuberculosas.
Hatzara C, et al. Ann Rheum Dis. 2014Robert Horsburgh C, Barry CE. N Engl J Med. 2015
Guidance for the management of patients with latent tuberculosis infection requiring biologic therapy in rheumatology and dermatology clinical practiceSAFEBIO (Italian multidisciplinary task force for screening of tuberculosis before and during biologic therapy)
Cantini F, et al. Autoimmun Rev. 2015
Revisión de la literatura, guias basadas en evidencia.Alto riesgo para reactivación de TB: anti-TNF (MAb).
Bajo riesgo: ETN (-cept).Riesgo bajo/ausente: biológicos con otras dianas terapéuticas (UTK).
Estratificación del riesgo según factores propios del paciente y farmacológicos.
Paciente RR csDMARDs RR
Silicosis 30 Leflunomida 11.7
ERC 25 Ciclosporina 3.8
Rx de tórax típica de TB 19 Metotrexate 3.4
TB reciente (<2 años) 15 Glucocorticoides 2.4
Exposición a TB 10.1 Otros (SSZ, AZA, CQ) 1.6
Espondilitis anquilosante 3.9
Artritis reumatoide 3.6
Risk of tuberculosis in patients with chronic immune-mediated inflammatory diseases treated with biologics and tofacitinib: a systematic review and meta-analysis
RSL (MEDLINE, EMBASE, Cochrane) -2013. 100 RCT (75,000), 63 LTE (80,774 pt-año).Riesgo de TB activa en pacientes tratados con bDMARDs y tsDMARD (TOF).
31 casos de TB (anti-TNF), 1 con ABA, ninguno con RTX, TCZ, UTK, TOF.
Souto A, et al. Rheumatology (Oxford). 2014
Risk of tuberculosis in patients with chronic immune-mediated inflammatory diseases treated with biologics and tofacitinib: a systematic review and meta-analysis
Souto A, et al. Rheumatology (Oxford). 2014
LTE. Mayor riesgo para anti-TNF (Mab) (IR: 307, 95% CI: 184.79–454.93) >ETN (IR: 65.01, 95% CI: 18.22–136.84) > RTX (IR: 20, 95% CI: 0.10–60).
Drug Tasa de incidencia por 100,000 pacientes-año (95% CI) TB Pt-año
Tuberculosis in patients treated with anti-TNF living in an endemic area. Is the risk worthwhile?
Unidad de Inmunología Clínica y Reumatología, Clinica Universitaria Bolivariana, Medellin. Cohorte 440 pacientes con AR, 66 (15%) recibieron anti-TNF (IFX, ADA, ETN).
Rojas-Villarraga A, et al. Biomedica 2007
Follow up results of isoniazid chemoprophylaxis ‐during biological therapy in Colombia
Catano JC, Morales M. Rheumatol Int. 2015
Fundación Antioqueña de Infectología, 221 pacientes con terapia biológica (2010-2014).LTBI 98.7%, 100% profilaxis con INH (2-9m).
7 pacientes (3.2%) TB activa (2-12m de tratamiento anti-TNF).32 pacientes (17.2%) intolerancia/toxicidad por INH.
Terapia Biológica:perfil infeccioso según molécula
Terapia Biológica:Perfil según molécula
Estructura• Mejor perfil de seguridad para proteínas de fusión (ABA, ETN).bDMARDs vs. csDMARDs• La probabilidad de hospitalización debido a infecciones serias
es similar entre los anti-TNF y los csDMARDs.Terapia combinada-dosis• La terapia biológica en combinación, y a dosis altas se asocia
con una mayor prevalencia de infecciones serias.Mecanismo de acción• Mejor perfil de seguridad (TB) para Ustekinumab vs. anti-TNF.
Brassard P, et al. Clin Infect Dis 2006Tubach F, et al. Arthritis Rheum 2009
Ensayos clínicos vs.Estudios en vida real
Terapia Biológica Eficacia y Seguridad: RCT
EtanerceptTEMPO, ADORE, ERA,
ETA, COMET, TEAR, JESMR, CAMEO
InfliximabASPIRE, ATTRACT,
RISING, BeST, SWEFOT, RISING, RRR
AdalimumabARMADA, PREMIER,
STAR, GUEPARD, CONCERTO, OPERA, HONOR, HIT HARD,
OPTIMA
GolimumabGO-BEFORE, GO-AFTER
GO-FORWARD,GO-FURTHER
CertolizumabRAPID1-2, FAST4WARD,
REALISTIC, CERTAIN
ADACTASAMURAI, SATORI,
AMBITION, ACT-RAY, ACT-STAR,
ACT-SUREOPTION, TOWARD, RADIATE, TAMARA,
SURPRISE, FUNCTION
SUMMACTA
DANCERREFLEX
SUNRISESWITCH-RA
AGREE, AIM, ATTAIN, ATTEST, ASSURE, ARRIVE
AMPLE, ALLOW, ACCOMPANY,
ACQUIRE
ADJUSTAVERT
BLYSS 52BLYSS 76
Yamaoka K et al. Expert Opin Pharmacother. 2014Maloney DG. N Engl J Med. 2012
Boyce, et al. Clin Ther. 2012
anti-TNF
BelimumabAbataceptRituximabTocilizumab
Subcutaneous Abatacept in patients with Rheumatoid Arthritis: a real-life experienceJuan Camilo Sarmiento-Monroy, Catalina Villota-Eraso, Marta Juliana Mantilla-Ribero, Nicolás Molano-González, Mónica Rodríguez-Jiménez, Adriana Rojas-Villarraga,Rubén Darío Mantilla.
• Estudio retrospectivo, de un solo centro.• 94 pacientes Colombianos con AR (ACR 1987).• Seguimiento desde Abril de 2014.• Estratificación según tratamiento previo: MTX-IR (n=39), Switch ABA IV-SC (n=22) y TNF-IR (n=33).• Eficacia (6 meses): DAS28-CRP, RAPID3 (mensual), respuesta EULAR.• Seguridad: reporte de RAM (mensual).
Infecciones n/N (%)Tracto respiratorio superior 25/94 (26.6)Bronquitis 4/94 (4.2)Tejidos blandos 4/94 (4.2)Tracto urinario 2/94 (2.1)Herpes Zóster 2/94 (2.1)Gastroenteritis 2/94 (2.1)Otitis Media Aguda 1/94 (1.0)Absceso dental 1/94 (1.0)Candidiasis oral 1/94 (1.0)Estomatitis 1/94 (1.0)Estomatitis y candidiasis 1/94 (1.0)
Sarmiento-Monroy JC, et al. Ann Rheum Dis. Abstract submitted 2016
86% mujeres, edad media 55±12 años, duración de la enfermedad 12 (IQR 14) años.Seropositividad (FR 94%, anti-CCP 84%).
Infección más frecuente: respiratoria alta, no infecciones serias.
Belimumab in refractory Systemic Lupus Erythematosus patients: a real-life experienceJuan Camilo Sarmiento-Monroy, Jairo Sierra-Avendaño, Francisco Carvajal-Flechas,Adriana Rojas-Villarraga, Rubén Darío Mantilla.
Sarmiento-Monroy JC, et al. 10th International Congress on Autoimmunity. Abstract No. AUT16-0574, 2016
• Estudio retrospectivo, de un solo centro.• 9 pacientes Colombianos con LES (ACR 1997).• Seguimiento entre Febrero y Octubre de 2015.• Desenlaces: ∆SLEDAI, efecto ahorrador de GC.• Seguridad: reporte de RAM (cada visita).• Dificultades administrativas en cumplimiento de esquema (dosis de carga-mantenimiento).• Solo 2 pacientes recibieron el esquema adecuado, con reducción en SLEDAI.
100% mujeres, mediana de edad 24 años, duración de la enfermedad 7 años.Actividad clínica y serológica persistente (SLEDAI basal 8).
No infecciones.
Terapia Biológica:enfoque preventivo
Terapia Biológica¿Qué debemos hacer antes?
Adaptado de: Winthrop K. Rheum Dis Clin N Am. 2012
Schork NJ. Nature. 2015
INH 300mg QD (9m) + Piridoxina 50mg QD
Vigilancia de hepatotoxicidadPrevención de reactivación
Seguimiento clínico
Adaptado de: Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008Perez C, Borda A. Interpretación de la PPD, Fundamentos Fisiopatologicos y enfoque práctico. 2007
Terapia Biológica¿Qué debemos hacer antes?
Terapia Biológica¿Qué debemos hacer antes?
Adaptado de: Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008 Keystone C, et al. J Rheumatol. 2011
Chan ED, Isemanan MD. Curr Opin Infec Dis. 2008Ramakrishnan L. Nat Rev Immunol. 2012
TuberculosisHistoria natural
Terapia Biológica yTuberculosis
Recomendaciones• Revaloración de estado de conversión por cualquier método de
forma anual.• Especialmente en pacientes con alto riesgo para adquirir TB con
resultados negativos durante el screening.• Pacientes con terapia biológica que recibieron profilaxis anti-TB
deben ser enviados al Infectólogo o Neumólogo dos veces al año por los primeros dos años desde el final de la terapia pera determinar posibles reactivaciones o nuevos síntomas.
Iannone F, et al. J Rheumatol. 2014Cantini F, et al. Autoimmun Rev. 2015
Adaptado de: Smolen J, et al. Ann Rheum Dis. 2010
Terapia Biológica¿Qué debemos hacer antes?
Adaptado de: Ferreira I, Isenberg D. Ann Rheum Dis. 2014
La probabilidad de desarrollo de una infección seria durante los próximos 12 meses es: 8,5%
Strangfeld A et al. Ann Rheum Dis. 2011Zink A et al. Ann Rheum Dis. 2013
Terapia Biológica y Vacunación
Terapia Biológica yVacunación
Aspectos a tener en cuenta• Factores de riesgo individuales – Personalización!.• Síndrome ASIA (adjuvantes).• Evitar vacunación en periodos de actividad.• Tipos de vacunas: inactivadas, vivas atenuadas.• Sin contraindicación, indicación condicional, contraindicación.• Recomendaciones locales.• Perfil farmacológico actual: GC, csDMARDs, bDMARDs.• Precaución con el tiempo de espera entre la interrupción de la
terapia biológica y la aplicación de vacunas vivas atenuadas.
Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. J Autoimmun. 2011Wotton CJ, Goldacre MJ. J Epidemiol Community Health. 2012
Available on line: http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/adult.html
Rheumatoid arthritis and the incidence of influenza and influenza-related complications: a retrospective cohort study
Blumentals WA, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2012
Cohorte retrospectiva, MarketScan database (2000-2007). 46,030 pacientes con AR.Incidencia de Influenza estacional (409.33) vs. Controles (306/pt-año).
Mayor incidencia de complicaciones (x2.75) en AR.La incidencia es independiente de la presencia o ausencia de csDMARDs o biológicos.
Influencia de la edad y el género.
Effect of MTX, anti–TNF, and RTX on the Immune Response to Influenza and Pneumococcal Vaccines in Patients With RA: A SLR and Meta-Analysis.
Hua C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014
RSL: evaluación de respuesta inmune a vacunas en pacientes con AR en tratamiento con MTX y/o biológicos. Eficacia evaluada con incremento de título de Ac (3-6s). 12 estudios.La respuesta a la vacunación con AH1N1 y AH3N2 se reduce en paciente con RTX.
Effect of MTX, anti–TNF, and RTX on the Immune Response to Influenza and Pneumococcal Vaccines in Patients With RA: A SLR and Meta-Analysis.
Hua C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014
La respuesta contra neumococo (23F) se encontró disminuida en pacientes con MTX y RTX.
Conocer el perfil de seguridad de cada molécula. Una buena historia clínica. Estratificación individual del riesgo de infección. Evaluación de TB latente/activa. Dar tratamiento para TB latente y vigilar tolerancia. Identificación oportuna de infecciones latentes/activas y
necesidad de tratamiento específico.
Terapia Biológica Enfoque preventivo
Determinación de memoria inmunológica. Desparasitación sistemática. Vacunación (según el paciente). Remisión oportuna al Infectólogo. Discutir los posibles riesgos. Brindarle confianza y educar al paciente.
Terapia Biológica Enfoque preventivo
Terapia Biológica e Infecciones
Conclusiones Optimización de terapia convencional. Selección adecuada de pacientes. Conocimiento del perfil de cada molécula. Evaluación sistemática del riesgo. Búsqueda activa de infecciones. La prevención de complicaciones es
responsabilidad de todos. Experiencia del mundo real. Múltiples aspectos por resolver.
Gracias!
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