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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?

IPF- wie weiter?

Martin Brutsche

Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?

Idiopathische Lungenfibrose

Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche

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Einteilung•Diffuse parenchymal lung diseases (DPLD)

• Idiopathic interstitial lung diseases (IILD)• Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)

Klinik•Trockener Husten, Dyspnoe•Trommelschlegelfinger/Uhrglasnägel, Velcro-Rasseln, Zyanose•Im Verlauf Rechtsherzversagen

ATS/ERS IIP Guidelines,

2013, AJRCCM

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Idiopathische Lungenfibrose

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Mechanismus•Progressive Vernarbung der Lunge, welche in Schüben abläuft•Untergeordnete Bedeutung von entzündlichen Phänomenen

Prognose•Mittleres Überleben 2-5 Jahre

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Idiopathische Lungenfibrose

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Therapieoptionen•Keine zugelassene Therapie in der CH•ohne/negative Evidenz: Immunosuppression, Etanercept, Bosentan, IFNγ, OAK, NAC•PPIs, LOT bei Hypoxämie, APR•Lungentransplantation!•In der CH - Off label: Pirfenidone & Nintedanib

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Einschlusskriterien und Durchführung

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• 127 Zentren (87 in den USA - alle Kontinente ausser Afrika)

• 1:1 Randomisierung für Pirfenidon 3x3 Tbl à 267 mg per os oder Placebo für 52 Wochen

• Alter 40 – 80 Jahre• IPF-Diagnose bestätigt durch zentrales Komitee

• „definite IPF“• „possible IPF“ -> Bestätigung mit chirurgischer Biopsie

• DLCO 30-90%, FVC 50-90%, FEV1/FVC >0.8• 6-Minuten Gehtest >150 m

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Dyspnoe

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Kein Effekt auf die Dyspnoe (University of California – Shortness of Breath Questionnaire)

Fragebogen – wenig sensitiv und subjektiv Patienten in Studien fühlen sich generell besser

– Placebo-Effekt...

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Wirkmechanismus von Nintedanib

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• Mechanismus ist bekannt (im Gegensatz zum Wirkmechanismus von Pirfenidon)

• „Small molecule tyrosine kinase inhibitor“• Blockiert: platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) α and β,

fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1- 3, und vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1-3

• Bindet kompetitiv an die ATP-bindende Tasche dieser Rezeptoren und somit das intrazelluläre Signal, welches für die Proliferation, die Migration und die Transformation von Fibroblasten wichtig ist.

• Zusätzlich blockiert Nintedanib Flt-3, Lck, Lyn und Src-Kinasen

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Einschlusskriterien und Durchführung

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• 205 Zentren in 24 Ländern (alle Kontinente ausser Afrika)

• 3:2 Randomisierung für 2x150 mg Nintedanib oder Placebo für 52 Wochen

• Alter >40 Jahre• IPF-Diagnose nach aktuellen Guidelines• IPF in den letzten 5 Jahren diagnostiziert• DLCO 30-79%, FVC ≥50%• Behandlung mit ≤15 mg Prednison möglich

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Wirksamkeit – Sekundäre Endpunkte

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Dyspnoe – SGRQINPULSIS-1: negativINPULSIS-2: positivZeit bis zur ersten ExazerbationINPULSIS-1: negativINPULSIS-2: positivMortalitätINPULSIS-1 uns -2: Trend12 Monate sind eine kurze Beobachtungszeit

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Wirksamkeit – Sekundäre Endpunkte

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SGRQ – wenig sensitiv und subjektiv Patienten in Studien fühlen sich generell besser – Placebo-Effekt...

INPULSIS-2INPULSIS-1

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Sicherheit

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• Gastrointestinale AE (3-4x häufiger als Placebo)• Diarrhöe, Nausea, Bauchschmerzen, Erbrechen,

Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme• Dosisreduktionen und vermehrte Behandlungsabbrüche

in Studien (5%)• Leberenzymerhöhungen (5%)

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Pharmakokinetik & Spezialpopulationen

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Interaktionen•Aufgrund der fehlenden Therapieoptionen wäre selbst eine in Bezug auf Interaktionen (CYP3A, P-gp) „dirty drug“ akzeptabel

Einnahmemodalität•Nintedanib sollte mit Nahrung aufgenommen werden. Viele IPF-Patienten haben PPIs. Einnahme nüchtern verschlechtert die Aufnahme erheblich

Spezialpopulationen•Niereninsuffizienz: leichte und mittelschwere NI möglich•Leberinsuffizienz: für Child Pugh B+C wird die Behandlung nicht empfohlen

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Lassen sich die Daten umsetzen? – Beispiele

Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche

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Herr G.U., 18.11.1942

26.04.23 Martin Brutsche

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26.04.23 Martin Brutsche

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PirfenidoneStart

SonnenbrandPause Pneumonie

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Herr H. S., 8.12.1937

26.04.23 Martin Brutsche

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26.04.23 Martin Brutsche

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PirfenidoneStart

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Herr S. A., 28.8.1942

26.04.23 Martin Brutsche

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26.04.23 Martin Brutsche

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FVC

PirfenidoneStart

Wechsel aufNintedanib

Site Initiation VisitGilead Sciences Inc.

Presented by:

Roland Reuling

22-OCT-2013

Presentation Version: 11 April 2013

Protocol Date: 20 March 2013

(Amendment 2)

GS-US-322-0207A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Study to Assess the Efficacy and Safety of GS 6624 in Subjects with ‑Idiopathic Pulmonary Fibrosis (RAINIER)

Lysyl oxidase-like molecule [LOXL2]

• Extracellular matrix enzyme part of Lysyl oxidase protein family along with LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 and LOXL4

• Promote covalent cross-linking of proteins such as Collagen I and elastin leading to remodeling of extracellular matrix

• Central role in development of pathologic stroma in oncologic and fibrotic diseases by activating and recruiting fibroblasts to the pathologic site

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Simtuzumab• Humanized monoclonal antibody with an

immunoglobulin IgG4 isotype directed against human LOXL2

• Derived from anti-human LOXL2 mouse monoclonal antibody, AB0023

• Binds to epitope on LOXL2• Simtuzumab - highly specific with no significant non-

specific binding observed against other purified protein targets

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Herausforderungen & Ausblick

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• Kombinationstherapie – Pirfenidone & Nintedanib?• Prädiktive Marker fürs Ansprechen auf die Therapien

• Patientenauswahl nach molekularen Kriterien• Weitere Medikamente – LOXL2-Antagonisten?• Indikationserweiterung?

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Fazit

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• Die IPF ist eine progrediente Erkrankung, welche in 2-5 Jahren zum Tod führt

• Diagnosestellung = Herausforderung• Beurteilung durch ein ILD-Board ist sinnvoll• Zwei wirksame medikamentöse Therapien

• Pirfenidone (Esbriet®)• Nintedanib (Ofev®)

• Die Studienresultate lassen sich in der Klinik umsetzen (KSSG: 9 x Pirfenidone, 3x Nintedanib)

• Weiterhin ist Einschluss in Studien sinnvoll