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Tipos de Receptores

• Receptores en membrana celular– Asociados a proteínas G – Con un región TM (actividad

quinasa intrínseca o asociada)– Canales iónicos

• Receptores intracelulares– Factores de transcripción

Tirosin Quinasas Receptoras

Enzimas asociadas a membrana• Cómo transmiten señal de fuera hacia

dentro? • Unión de ligando lleva a oligomerización• Unión de ligando estimula actividad

enzimática• Activa cascada intracelular: proliferación,

diferenciación, sobrevivencia, modulación de metabolismo

EGFR, ErbB, HER InsR, IGFR PDGFR,c-kit, FGF

Hormonas cuyos Receptores tienen actividad de Protein QuinasasHormonas cuyos Receptores tienen actividad de Protein Quinasas

•Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

•Factor de crecimiento de fibroblastos(FGF)

•Factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF)

•Factor de crecimiento epitelial (FGF)

•Factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF)

•Factor de crecimiento nervioso (NGF)

•Insulina

•Insulin-like growth factor (IGF)

1. Unión de ligando al receptor2. Dimerización y fosforilación de tirosinas intracelulares del “activation lip”3. Aumento de actividad de tyr-kinasa4. Fosforilación de más residuos de tirosina

Módulos Proteícos en la Transmisión de Señales

• La transmisión de señales ocurre mediante interacciones proteína-proteína y proteína-lípido basada en módulos proteícos

• Muchas proteínas señalizadoras tienen más de un módulo

• Esto permite ensamblaje de complejos funcionales de señalización

• Dominios importantes: SH2, SH3, PTB

El gen ras y p21ras Un oncogen y su producto

• Un gen encontrado primero en el virus rat sarcoma• Ras celular normal: proteína G pequeña• Activa procesos celulares cuando GTP está unido y

es inactiva cuando GTP ha sido hidrolizado a GDP • Formas mutantes (oncogénicas) de ras tienen

actividad GTPásica muy disminuida y permanecen activas por largos períodos

• Crecimiento y actividad metabólica excesivos – causa tumores

Unión de hormona causa dimerización

y fosforilación de Tyr citosólicas en R

Unión de GRB y Sos acopla el R

a Ras inactivo

Sos promueve disociación de GDP de Ras;

GTP se une y Ras activo se disocia de Sos

CASCADA DE MAPKs

Activación de Ras

Activación de PK

Fosforilación de PK

Activación de PK

Fosforilación de PK

Activación de PK

Activacion de MAPK conlleva a la transcripción de genes

TCF: Ternary Complex Factor

SRF: Serum Response Factor

SER: Serum Response Element

Ras-GDP Ras-GTPGEF

GAP

Raf

MEK

ERK

GAP: GTPase Activating Protein

Señalextracelular

Ferormona AyunoAlta

osmolaridadShock

hipotónicoDeprivación

de C y N

MAPkinasa Fus3 Kss1 Hog1 Mpk1 Smk1

Respuestaextracelular

Apareamiento

Filamentación

Síntesis de osmolitos

Remodelam. de pared celular

Esporulación

SEÑALES QUE ACTIVAN CASCADA MAPK EN LEVADURAS

Hormonas cuyos Receptores se asocian con Protein QuinasasHormonas cuyos Receptores se asocian con Protein Quinasas

•Interferon , y •Eritropoyetina

•Interleuquinas

•Leptinas

•Receptor de células T

•Receptor de células B

Familia JAK

Familia Src

Dimerización y fosforilación de Tyr en labios de activación

Fosforilación de residuos de Tyr adicionales

Receptores de citoquinas

EpoEpoR JAK2

STAT5

GRB2 ó Shc

Fosfolipasa C

PI3quinasa

Activación transcripcional

Ras MAPKinasa Activación transcripcional o represión

Elevación de Ca2+Activación transcripcional o represión; modificación

de otras proteínas

Protein kinasa BActivación transcripcional o represión; modificación

de otras proteínas celulares

Protein-Tirosin Fosfatasas Las enzimas que defosforilan Tyr

• Algunas PTPasas son proteínas integrales de membrana

• Existen también muchas PTPasas solubles• PTPasas citoplasmáticas tienen dominios catalíticos

N-term. y dominios regulatorios C-terminal• Todas las PTPasas de membrana tienen dominio

catalítico citoplasmático, un solo segmento transmembrana y un sitio extracelular de reconocimiento

Ins se une a IR, sufre autoPi y Tyr C-term

InsR fosforila a IRS-1 en residuos de Tyr

Dominio SH2 de Grb se une a PY de IRS. Sos se une a Grb, luego a Ras, quien cambia GDP x GTP

Ras activado se une y activa a Raf-1 (MAPKKK)

Raf fosforila a MEK en 2 Ser y lo activa. MEK Pi a ERK en Thr y Tyr y lo activa

ERK se va al núcleo y Pi a factores de transcripción. p.ej. Elk, activándolo

P-Elk se une a SRF y estimula transcripción de genes necesarios para división celular