toxicité des arv
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EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Toxicité des ARV
MalformationDysfonction d’ organeTumeur
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Efavirenz et grossesse
Singe cynomolgus n = 20
anophtalmie unilatérale (n = 1)
microphtalmie (n = 1)
fente palatine (n = 1)Jama 1998;280:1472
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Efavirenz et grossesse
Chez l’enfant :
2 observations d’anomalie du tube neural
Incidence population générale1 – 5/1000
Fundaro C AIDS 2002;16:299De Santis Arch Int Med 2002;162:355
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Toxicité mitochondriale des analogues nucléosidiques
Inhibition et altération de la gamma polymérase
Incorporation dans l’ADN mitochondrial
Non réparation de cette intégration
AutresAction spécifique de tissus
Rôle des associations
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Toxicité après exposition in utero
Données animales chez le singe Poirier et al.
Intégration de l’AZT dans l’ADN mt
Anomalies morphologiques par microscopie électronique
Anomalies enzymatiques sur la chaîne respiratoire
Déplétion de l’ADN mt…
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Signification inconnue de ces constatations
• Traduction clinique ?
• Réversibilité ?
• Séquelles ?
Importance de l’organe concerné !muscle, foie, cerveau…
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Dysfonction mitochondriale dans l’EPF
Etablie Probable Total
Exposé 7 14 2644
Non exposé 0 0 1748
Si Bithérapie : RR 2.5 [1-6.5] p < 0.05
Fréquence élevée de maladie mitochondriale chez des enfants exposés aux analogues nucléosidiques
Analyse strictement réservée aux enfantsinclus dans la cohorte n = 21
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Dysfonction mitochondriale dans la Cohorte Périnatale Française
Résumé
Symptômes neurologiques 26/26retard moteur, dysfonctionnement moteur, convulsions, nystagmus, malaise sévère…
Hyperlactatémie persistante 18/26
Anomalies MRI 20/26
Histologie spécifique 17/19
Anomalies enzymatiques 11/20
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Données sur toxicité mitochondriale récemment
publiéesRéduction persistante de la Q de mt DNA dans lymphocytes
Poirier J of AIDS 2003;33:175-83
Réduction de la Q de mt DNA dans lymphocytes et placentaShiramizu J of AIDS 2003;32:370-4
Hyperlactatémie fréquente et persistante
Alimenti Ped Inf Dis J 2003;22:33-6
Pas de dysfonction mitochondriale, pas d’augmentation du risque de convulsion fébrile
Newell J of AIDS 2003;32:380-7
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Lactates
2615
64 82
10 3
0
25
50
75
100
1 MTH 6 MTHS
< 3 [3 - 5] > 5
%in mmol/L
N=144 N=288
% %
%
%% %
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
European Collaborative StudyJ AIDS 2003;32:380
2414 enfants non infectés1008 exposés aux ARV
Convulsions fébriles
rapportées = 3 dont 1 avant 18 moisattendues 40 dont 20 avant 18 mois
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Nouvelles observations de dysfonctions mitochondriales
Octobre 2003
Paris R. DebréCardiomyopathie2003
Rennes Retard cognitif2000
Paris Pitié Retard cognitif, tétraparésie2001
Paris SVP Retard cognitif, amyotrophie1996
Créteil Nystagmus2001
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Symptomatologie inexpliquée EPF
Non encore investigué n = 23Octobre 2003
Troubles comportement 6
Retard cognitif 6
Convulsion 5
Malaise sévère ou décès inexpliqué 5
Nystagmus 1
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Génotoxicité potentielle des analogues nucléosidiques
Wutzler Antiviral research 2001;49:55-74
ACV ZDV 3TC
Mutation gène bactérien - - -Mutation gène mamifère - + ?Etude L5178 YTK +/- + + +Etude clastogénicité + + +Etude micronucleus + + -Etude des SCE + + ?Transformation cellulaire - + -Carcinogénicité - + -
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Génotoxicité après exposition in utero à l’AZTI - Souris
Intégration de l’AZT dans l’ADN
Mutation
Raccourcissement des télomères
Cancérogénèse
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
0
20
40
60
80
100
120
brain lungs liver kidneys skin
nuclear DNA mitochondrial DNA
Mol
ecu
les
of A
ZT
/106 n
ucl
eoti
des
0
10
20
30
40
50
60
Lung Lung Liver Reproductive
Control 12.5 mg 25.0 mg
Tu
mor
In
cid
ence
(%
)Tumorigenicity AZT-DNA Incorporation
AZT-DNA measured by RIAin newborn mice
Offspring grown to adulthood without
further exposure
AZT in utero days 12-18
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
II – Chez l’homme ?
Intégration de l’AZT selon type de traitement reçu
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
AZT-DNA levels following in utero exposure of infants to AZT vs. AZT-
3TC
Unexposed AZT AZT-3TC0
20
40
60
80
100
ExposureMo
lecu
les o
f A
ZT
/mil
lio
n n
ucle
oti
des
Range 2-152 P = 0.028
Range 6-33
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Mutation dans un gène « témoin »
Hypoxantaine PhosphoRybosyl Transferase
Traitement mutation/106 cellules Nombre d’enfants
Non 1.2 1.1 52
AZT 3TC 2.8 3.3 37
Taux de mutation à l’adolescence 2.5
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Signification inconnue de ces constatations
Risque de cancer ?
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
Pas d’augmentation de l’incidence des tumeurs dans
différentes cohortesHanson J. AIDS 1999;20:463-7
727 enfants Etude 1 Etude 2
Suivi (mois) 38.3 14.5
Personne/années 366.9 743.7Pas de tumeur
RR : 0 [0 – 17.6]
EPF Assemblée Générale du 24/10/2003
ARV in utero et cancer
Octobre 2003
Exposition ARVDijon Pinealoblastome +
Bordeaux Rétinoblastome +
Marseille Rétinoblastome +
Paris R.D Lymphome +
Brest Leucémie +
Amiens Astrocytome +
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