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Tratamiento y monitorización de los pacientes con infección crónica por
VHB
Dr. Francisco Gea & Dr Luis Téllez
Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid)
Insituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYICIS)
Universidad de Alcalá
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
¿Por qué hablar de infección por VHB en 2019?
España: AgHBs (+) 0,7%
AgHBs prevalencia
2-7% = Intermedia
2% = Baja
≥8% = Alta
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.Introducción
AgHBs (+) 240 millones a nivel global
¿Por qué hablar de infección por VHB en 2019?
AgHBs prevalencia
2-7% = Intermedia
2% = Baja Fenómenos migratorios
≥8% = Alta
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.Introducción
Infección crónica por VHB: Una infección, distintas enfermedades
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.Introducción
SerologíaAgHBs AcHBs
AgHBe AcHBe
ALT (GPT)
ADN VHB
(viremia)
Daño
hepático
Fase de la
enfermedad
Mínima
inflamaciónHepatitis crónica
activaMínima inflamación/
cirrosisSin daño hepático
Inmunotolerancia
Fase IAclaramiento inmune
Fase II
Portador inactivo
Fase III
Infección resuelta
Fase IV
109-1010 c/ml
107-108 c/ml
<105 c/ml
>105 c/ml
Reactivación
0 10 20 30 40 50 60
Años Yim HJ, Hepatology. 2006
Caso clínico #1:¿Cuándo, cómo, a quién y cuánto
tiempo tratar?
Dr.Francisco Gea & Dr. Luis Téllez
Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid)
Insituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYICIS)
Universidad de Alcalá
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Facultativo Especialista
Caso clínico #1: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2010
MOTIVO DE CONSULTA
Varón de 52 años que consulta por elevación de transaminasas y serología VHB (+)
ANTECEDENTES PERSONALES
Tóxicos:
No tabaquismo. No consumo de alcohol. No ha consumido otras drogas.
Epidemiológicos:
Natural de China. Reside en España desde hace 2 años.
Virológicos:
Infección crónica por VHB conocida desde 2006. Fue tratado 6 meses con “una pastilla”
No ha mantenido seguimiento Tratamiento con “hierbas chinas”
Médicos:
Diabetes Mellitus no controlada. Abandonó el tratamiento médico tras su llegada a España.
Caso clínico #1: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2010
EXPLORACIÓN FÍSICA
Bioquímica Hemograma Hemostasia
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
ANOES*
72 U/L
98 U/L
112 U/L
0,7 mg/dL
4,8 g/L
Negativos
Hemoglobina
Plaquetas
13,7 g/dL
215000/𝜇L
INR 1,0
(*)ANOES: Auto anticuerpos órgano específicos
Hiperecogenicidad hepática con atenuación posterior, sugerente de esteatosis hepática. Bordes hepáticos lisos.
Parénquima homogéneo.
Elastografía (Fibroscan®): 7,2 kPa (F1-2)
IMC 32. Ausencia de estigmas de hepatopatía crónica. No ascitis. No edema.
ANÁLISIS
ECOGRAFÍA Y ELASTOGRAFÍA HEPÁTICAS
¿Cómo se establece el grado de daño hepático?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Biopsia hepática
¿Cómo se establece el grado de daño hepático?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Se emite una vibración mecánica
(señal luminosa)
50 Hz Media amplitud
Baja frecuencia
Vibración
Elastografía de transición (Fibroscan®)
¿Cómo se establece el grado de daño hepático?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Elastografía de transición (Fibroscan®)
50 Hz
Onda mecánica
Transductor
Se genera un onda mecánica que
puede ser detectada por transductor
de US
¿Cómo se establece el grado de daño hepático?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Elastografía de transición (Fibroscan®) La velocidad de la onda varía en
función de la rigidez
Velocidad altaVelocidad baja
Normal Cirrosis
<6 kPa>11-14
kPa
¿Cómo se establece el grado de daño hepático?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Elastografía de transición (Fibroscan®) La velocidad de la onda varía en
función de la rigidez
Velocidad altaVelocidad baja
Normal Cirrosis
<6 kPa>11-14
kPa
F0 F1 F2 F3 F4
¿Cómo se establece el grado de daño hepático?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Elastografía de transición (Fibroscan®)
F0 F1 F2 F3 F4
Caso clínico #1: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2010
ESTUDIO VIROLÓGICO
Estudio virológico inicial
Estudio VHB
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeADN VHB
POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVO3,5 x 105 c/mL
Serología VHA
IgG POSITIVO
Serología VHC
ELISA NEGATIVO
Serología VIH
ELISA Ag p24 NEGATIVO
Caso clínico #1: ¿En qué fase de la enfermedad se encuentra el paciente?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Nueva nomenclatura en infección crónica por hepatitis B
Fase 1 (Inmunotolerante)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - + - + ↑↑↑↑ =
Fase 2 (Hepatitis crónica AgHBe positivo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - + - + ↑↑↑↑ ↑↑
Fase 3 (Portador inactivo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - - + + <20000 =
Fase 4 (Hepatitis crónica B AgHBe negativo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - - + + >2000 ↑↑/=
Fase 5 (Infección oculta)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
- +/- - - + - =
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67:370-398
Varón de 52 años
+
ALT 98 UI/L
GGT 112 UI/L
+
AgHBe (+)
DNA 3,5 x 105 UI/L
+
Fibrosis grado 2
Varón de 52 años
+
ALT 98 UI/L
GGT 112 UI/L
+
AgHBe (+)
DNA 3,5 x 105 UI/L
+
Fibrosis grado 2
Caso clínico #1
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Nueva nomenclatura en infección crónica por hepatitis B
Fase 1 (Inmunotolerante)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - + - + ↑↑↑↑ =
Fase 2 (Hepatitis crónica AgHBe positivo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - + - + ↑↑↑↑ ↑↑
Fase 3 (Portador inactivo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - - + + <20000 =
Fase 4 (Hepatitis crónica B AgHBe negativo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - - + + >2000 ↑↑/=
Fase 5 (Infección oculta)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
- +/- - - + - =
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67:370-398
¿Está indicado el tratamiento antiviral?
¿Cuáles son las recomendaciones actuales de tratamiento antiviral según las GPC?
¿Cuál es el objetivo del tratamiento?
?
Indicaciones de tratamiento antiviral: Guías de Práctica Clínica
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Enfermedad hepática crónica: Historia natural
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Pellicoro A. Nat Rev Immunology. 2014
• Polimorfismos genéticos
• Coinfecciones virales
• Cofactores (obesidad,
alcohol) Edad avanzada
• Daño inflamatorio
• Depósito de matriz
• Muerte celular
• Angiogénesis
Daño hepático crónico
• Infección viral
• Alcohol
• Esteatohepatitis
• Autoinmunidad
• Colestasis
• Depósito (metabólico)
5-50 años
• Insuficiencia
hepática
• Hipertensión
portal
• Tratamiento etiológico
• Tratamiento antifibrótico/ terapia celular
RegresiónResolución
TrasplanteHepático
Carcinomahepatocelular
CirrosisFibrosis precoz
Hígadonormal
• Daño arquitectural
• Pérdida de bunción
• Regeneración
aberrante
Descompensación 20 % 5 años
2-5% anual
8-20 %, 5 años
• Altos niveles de DNA
• HBs Ag
• Genotipo C
• Actividad necroinflamatoria
Objetivos del tratamiento de la hepatitis B. Curación
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2012 .Buti M. Gastroenterol Hepatol, 2012
OBJETIVOS DEL
TRATAMIENTO
Respuesta
bioquímica
Respuesta
histológica
Seroconversión
AgHBe AcHBe
Pérdida del AgHBs
+/- AntiHBs ADN VHB indetectable
(<10-15 UI/mL)
Duración limitada
del tratamientoAusencia de ADNcc
Objetivos del tratamiento de la hepatitis B. Curación
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
OBJETIVOS DEL
TRATAMIENTO
Respuesta
bioquímica
Respuesta
histológica
Seroconversión
AgHBe AcHBe
Pérdida del AgHBs
+/- AntiHBs ADN VHB indetectable
(<10-15 UI/mL)
• Mejorar la calidad de vida
• Prevenir la trasmisión (madre hijo, sexual,..)
• Prevenir manifestaciones extrahepáticas
• Prevenir la progresión de la enfermedad
• Prevenir la reactivación
• Prevenir el carcinoma hepatocelular
¿A quién tratar?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Recomendaciones
Deben de ser tratados
• Pacientes con hepatitis crónica B * HBeAg-positivo o negativo
• Pacientes con cirrosis con DNA detectable independientemente de
los niveles de ALT
• Pacientes con DNA VHB >20,000 IU/mL y ALT >2x ULN,
independientemente de la severidad de la lesion histológica
I 1
I 1
II-2 1
Pueden ser tratados
• Pacientes con infección crónica VHB HBeAg-positivo† >30 años
años de edad , independientemente de la severidad de la lesión
histológica
III 2
Pueden ser tratados
• Pacientes con infección crónica HBeAg-positivo o negativo e
historia familiar de CHC o cirrosis y manifestaciones
extrahepaticas‡
III 2
CHC: Carcinoma hepatocelular
Factores: Niveles de ALT Cuantificación ADN VHB Daño hepático
¿A quién tratar?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Hemorragia recurrente
Ascitis refractaria
SHR
Hiponatremia
Infecciones sistémicas/
ACLF
Encefalopatía hepática
recurrente
Cirrosis hepática
GPVH 5-10 mmHg GPVH >10 mmHg
Compensada
Ausencia de
circulación
hiperdinámica
Bajo riesgo de
descompensación
Circulación
hiperdinámica
Varices esofágicas
Elevado riesgo de
descompensación
Descompensada
GPVH >12 mmHg
Ascitis
Hemorragia por varices
Encefalopatía hepática
episódica
GPVH >16/20 mmHg
DescompensdaGravemente
descompensada
<1%
>60% global100% SHR
66% tras infección
10% tras HDA20% tras ascitis30% tras ambas
1-4%
Tratar cualquier valor de ADN VHB
Tratar aunque la ALT sea normal
Todos paciente evaluado para trasplante
Monitorización de efectos adversos
¿Con qué tratar?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Características PEG-Interferón Análogos Nucleós/tidos (AN)
Vía de administración Subcutánea Oral
Duración del tratamiento 48 semanas Indefinido hasta pérdida HBsAg
Nivel de supresión viral Moderado (variable) Universalmente alto
Efecto en pérdida HBeAg Moderada según basal Bajo en primer año; moderado
Efecto sobre niveles
HBsAgVariable según basal Bajo en HBeAg + y muy bajo en HBeAg -
Riesgo recidiva tras
suspensión
Bajo si respuesta mantenida 6-
12 meses
Moderado tras SC HBeAg con
consolidación. Alto en HBeAg -
Riesgo de resistencias Ninguno Mínima o ninguno
Seguridad Desfavorable Buena (con TDF afectación renal u ósea)
ContraindicacionesCirrosis descompensada
ComorbilidadNinguna (ajuste dosis a FR)
AplicabilidadMayoría no elegibles o no
deseososUniversal
Buster EHCJ. Gastroenterology, 2008
Eficacia a largo plazo con PEG-Interferón en HBeAg (+)
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Respuesta % a los
6 meses tras tratamiento
90 µg/24 s
(N=142)
180 µg/24 s
(N=140)
90 µg/48 s
(N=132)
180 µg/48 s
(N=130)
Pérdida HBeAg 14,8 22,9 26,5 36,2
Seroconversión HBeAg 14,1 22,9 25,8 36,2
Normalización ALT 30,3 30,7 43,2 52,3
ADN VHB < 2000 UI/mL 11,3 11,4 22,7 30
Aclaramiento HBsAg 0,7 0 2,3 2,3
Seroconversión HBsAg 0 0 1,5 2,3
SC HBeAg, ADNVHB <2.000
UI/ml, ALT normal5,6 9,3 11,4 23,9
Estudio Neptuno en 544 pacientes asiáticos
Liaw YF. Hepatology, 2011
HBeAg positivo
• ADN VHB bajo
• ALT >2-5 x VSN
• Genotipos A y B
• Actividad alta en biopsia
7
12
17
2322
0
10
20
30
40
50
60
ALT normal ADNVHB <2000 ADNVHB ND HBsAg - SC HBsAg
(%)
1 año 2 años 3 años 4 años 5 años
230 pacientes (65% del estudio inicial)
Marcellin P. Hepatol Int, 2013
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Eficacia a largo plazo con PEG-Interferón en HBeAg -
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
HBeAg negativo
• ADN VHB bajo
• ALT elevado
• Edad joven
• Sexo femenino
• Genotipo B y C
• Nivel de HBsAg
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Tratamiento con PEG-Interferon: Reglas de parada
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2017
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Eficacia de los tratamientos con análogos
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
74
38
90
63
96
88
98
88
9897100 100
0
20
40
60
80
100
HBeAg + HBeAg -
Pro
porc
ión
paci
ente
s A
DN
VH
B N
D (%
)
6 meses 12 meses 24 meses
36 meses 48 meses 60 meses
74
1
58
32
21
13
99
1
97
47
31
12
0
20
40
60
80
100
ADN VHB<29
UI/mL
PérdidaHBsAg
ADNVHB<29
UI/mL
PérdidaHBeAg
SCHBeAg
PérdidaHBsAg
ITT
Observado
Marcellin P. Hepatology, 2014 (A) Lampertico P. J Hepatol, 2013 (A)
Entecavir Tenofovir
SEGUIMIENTO 8 AÑOS
AgHBe (-) 375 pacientes
AgHBe (+) 266 pacientes
HBeAg+ HBeAg-
418 pacientes
Caso clínico #1: ¿En qué fase de la enfermedad se encuentra el paciente?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Nueva nomenclatura en infección crónica por hepatitis B
Fase 1 (Inmunotolerante)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - + - + ↑↑↑↑ =
Fase 2 (Hepatitis crónica AgHBe positivo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - + - + ↑↑↑↑ ↑↑
Fase 3 (Portador inactivo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - - + + <20000 =
Fase 4 (Hepatitis crónica B AgHBe negativo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - - + + >2000 ↑↑/=
Fase 5 (Infección oculta)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
- +/- - - + - =
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67:370-398
Varón de 52 años
+
ALT 98 UI/L
GGT 112 UI/L
+
AgHBe (+)
DNA 3,5 x 105 UI/L
+
Fibrosis grado 2
Caso clínico #1: ¿Cómo ha evolucionado durante el primer año de tratamiento?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2011
ADN VHB
ALT
+0 +3 +6 +9 +12 Meses
98
62
91 UI/L
19800 c/mL
3,5 x105
+1 año
*Valor de referencia ALT: 5-37 UI/L
Caso clínico #1: ¿Cómo ha evolucionado durante el primer año de tratamiento?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2011
ADN VHB
ALT
+0 +3 +6 +9 +12 Meses
98
62
91 UI/L
19800 c/mL
3,5 x105
+1 año
*Valor de referencia ALT: 5-37 UI/L
Transaminasas persistentemente altas
Viremia positiva
(*)
Caso clínico #1: ¿Cómo ha evolucionado durante el primer año de tratamiento?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2011
ESTUDIO ANALÍTICO
Estudio virológico
Estudio VHB Estudio VHD
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeDNA VHB
POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVO18900 c/mL
IgGIgMRNA VHD
NEGATIVONEGATIVONEGATIVO
Estudio VIH
NEGATIVO
Bioquímica
AFP
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
2,1 𝜇g/mL
78 U/L
91 U/L
94 U/L
0,7 mg/dL
4,8 g/L
Hiperecogenicidad hepática con atenuación posterior, sugerente de esteatosis hepática. Bordes
hepáticos lisos. Parénquima homogéneo.
NO SE OBSERVAN LESIONES FOCALES HEPÁTICAS
ECOGRAFÍA ABDOMINAL
Caso clínico #1: ¿Cómo ha evolucionado durante el primer año de tratamiento?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2011
ESTUDIO ANALÍTICO
Estudio virológico
Estudio VHB Estudio VHD
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeDNA VHB
POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVO18900 c/mL
IgGIgMRNA VHD
NEGATIVONEGATIVONEGATIVO
Estudio VIH
NEGATIVO
Bioquímica
AFP
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
2,1 𝜇g/mL
78 U/L
91 U/L
94 U/L
0,7 mg/dL
4,8 g/L
Hiperecogenicidad hepática con atenuación posterior, sugerente de esteatosis hepática. Bordes
hepáticos lisos. Parénquima homogéneo.
NO SE OBSERVAN LESIONES FOCALES HEPÁTICAS
ECOGRAFÍA ABDOMINAL
¿Nos encontramos ante una resistencia a tenofovir?
¿Son frecuentes las resistencias a los análogos de nucleós(t)idos de última generación?
?
En prevención de resistencias deben de utilizarse en primera línea AN con alta barrera a la resistencia*
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
Incidencia acumulativa de resistencias al VHB al tratamiento con AN en los estudios pivotales de registro
de pacientes con hepatitis crónica B†
24
38
49
6770
03
11
18
29
4
17
0.50.21.2
0 0 0 0 0 0 0
0
10
LAM
20
30
40
50
ADV TBV ETV TDF† TAF
60
70
801 year
2 years
3 years
4 years
5 years
Resistencia a los tratamientos
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
HB
V D
NA
(lo
g10
IU/m
L)
Duración del tratamiento (meses)
0
0 1 2 3 4 5 6 12 24
1
6
5
4
3
2
No respuesta primaria
Descenso de <1 log10
después de 3 meses
….
Respuesta
PCR DNA VHB
indetectable
(<10 IU/ml)
Respuesta Parcial
Descenso de >1 log10 pero
DNA detectable después de
12 meses
Recaida
Incremento >1 log10
sobre el basal
Respuesta al tratamiento con análogos
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Respuesta virológica parcial al tratamiento con análogos
¿Qué es?
• Viremia detectable 48-96 semanas tras inicio del tratamiento con ETV, TDF o TAF
• Asociado a una carga viral basal muy elevada
¿Qué hacer?
• Evaluar el cumplimiento del tratamiento
¿Qué hacer si hay buen cumplimiento?
• Si ADN en descenso (<1000): Mantener el tratamiento
• Si ADN mantenido:
• Cambiar a otro fármaco
• Combinar ETV + TDF/TAF (en casos de hepatopatía avanzada)
1
2
3
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2012 .Buti M. Gastroenterol Hepatol, 2012
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Caso clínico #1: ¿Por qué tiene las transaminasas altas nuestro paciente?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2011
Diagnóstico diferencial de la elevación de transaminasas en el paciente con
infección crónica por VHB
Virológicas No virológicas
Reactivación en portador inactivo
Falta de adherencia al tratamiento
Resistencias al tratamiento
Quimioterapia/Inmunosupresión
Coinfección por VIH
Sobreinfección por VHD
Sobreinfección por otros virus hepatotropos
(VHA, VHE, VHC)
Desarrollo de carcinoma hepatocelular
Consumo de alcohol excesivo
Consumo de tóxicos o drogas
Desarrollo de hepatitis autoinmune
Desarrollo de enfermedad sistémica
Desarrollo de enfermedad metabólica
(depósito graso)
Caso clínico #1: ¿Por qué tiene las transaminasas altas nuestro paciente?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2011
Diagnóstico diferencial de la elevación de transaminasas en el paciente con
infección crónica por VHB
Virológicas No virológicas
Reactivación en portador inactivo
Falta de adherencia al tratamiento
Resistencias al tratamiento
Quimioterapia/Inmunosupresión
Coinfección por VIH
Sobreinfección por VHD
Sobreinfección por otros virus hepatotropos
(VHA, VHE, VHC)
Desarrollo de carcinoma hepatocelular
Consumo de alcohol excesivo
Consumo de tóxicos o drogas
Desarrollo de hepatitis autoinmune
Desarrollo de enfermedad sistémica
Desarrollo de enfermedad metabólica
(depósito graso)
Caso clínico #1: EHGNA + infección por VHB, una asociación frecuente
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2012
Esteatosis
Grado 2: 33-66% de los hepatocitos
Actividad necroinflamatoria
Grado 2: Balonamiento de hepatocitos con inflamación portal y lobulillar leve
Fibrosis
Estadio I: Fibrosis perisinusoidal en zona 3
ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA EN PACIENTE
CON INFECCIÓN CRÓNICA POR VHB AgHBe POSITIVO
BIOPSIA HEPÁTICA
EHGNA: Enfermedad hepática grasa no alcohólica
Caso clínico #1: EHGNA + infección por VHB, una asociación frecuente
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2012
Esteatosis
Grado 2: 33-66% de los hepatocitos
Actividad necroinflamatoria
Grado 2: Balonamiento de hepatocitos con inflamación portal y lobulillar leve
Fibrosis
Estadio I: Fibrosis perisinusoidal en zona 3
ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA EN PACIENTE
CON INFECCIÓN CRÓNICA POR VHB AgHBe POSITIVO
BIOPSIA HEPÁTICA
Dieta
Ejercicio físico
Optimización del tratamiento antidiabético e hipolipemiantes
EHGNA: Enfermedad hepática grasa no alcohólica
Caso clínico #1: Evolución a largo plazo
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2014
ADN VHB
ALT
+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 Meses
9891 UI/L
Indetectable
3,5 x105
+1 año
*Valor de referencia ALT: 5-37 UI/L
(*)
+4 años
43 UI/L
Dieta y
ejercicio
Caso clínico #1: Mejoría de la función hepática
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2014
ESTUDIO ANALÍTICO
Estudio virológico
Estudio VHB
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeDNA VHB
POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVOIndetectable
Bioquímica
Creatinina
MDRD4
Microalbuminuria
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
1,35 mg/dL
56 mL/min
+++
56 U/L
43 U/L
46 U/L
0,6 mg/dL
4,1 g/L
MEJORÍA DE LAS PRUEBAS DE
FUNCIÓN HEPÁTICA
Caso clínico #1: Aparición de insuficiencia renal
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2014
ESTUDIO ANALÍTICO
Estudio virológico
Estudio VHB
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeDNA VHB
POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVOIndetectable
Bioquímica
Creatinina
MDRD4
Microalbuminuria
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
1,35 mg/dL
56 mL/min
+++
56 U/L
43 U/L
46 U/L
0,6 mg/dL
4,1 g/L
SOSPECHA DE NEFROPATÍA DIABÉTICA
+/- Toxicidad por hierbas chinas
Caso clínico #1: Insuficiencia renal y tenofovir
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2014
ESTUDIO ANALÍTICO
Estudio virológico
Estudio VHB
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeDNA VHB
POSITIVONEGATIVOPOSITIVOPOSITIVONEGATIVOIndetectable
Bioquímica
Creatinina
MDRD4
Microalbuminuria
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
1,35 mg/dL
56 mL/min
+++
56 U/L
43 U/L
46 U/L
0,6 mg/dL
4,1 g/L
SOSPECHA DE NEFROPATÍA DIABÉTICA
+/- Toxicidad por hierbas chinas
En 2019… ante un paciente que presenta insuficiencia renal:
¿Está tenofovir contraindicado?
¿Podría ser suficiente con disminuir la dosis de tenofovir?
¿Deberíamos pensar en cambiar a entecavir o TAF?
¿Influiría en esta decisión el tratamiento previo (y desconocido en este caso) que tomó el
paciente en China?
?
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
TDF
ETV
Seguimiento (años)Número en riesgo
ETV 2229 1523 980 621 343 119
TDF 2299 1454 978 600 337 101In
cid
en
cia
acum
ula
da
de
Pro
gre
sió
nd
e E
RC
(%
)
Incidencia de progresión de ERC*
Incidencia acumulada a 5 años (95% IC) de progresión de ERC:
ETV: 47% (44%–51%)
TDF: 49% (46%–53%) p=0.015
• Estudio de cohortes
pareadas por PS en
tratamiento con ETV o TDF
• 4458 pacientes de Hong-
Kong con ERC basal (58%
estadio 1; 36% estadio 2)
* Progresión de ERC: aumento ≥1 estadio
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Wong GLH. Hepatology, 2017 (A)
Riesgo de disfunción renal
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
-Ajustar dosis con filtrado < 50-Monitorizar filtrado y fosfato cada 3 meses TFD-Monitorizar filtrado cada 6 meses ENTECAVIR
Indicaciones para seleccionar ETV o TAF sobre TDF*
1. Edad > 60 años
2. Enfermedad óseaUso crónico de esteroides u otras medicaciones que deterioran la densidad ósea
Historia de fracturas por fragilidad
Osteoporosis
3. Alteración renal**
FGe <60 ml/m/1,73 m2
Albuminuria >30 mg o proteinuria moderada en tira reactiva
Fosfato bajo (<2,5 mg/dl)
Hemodiálisis
* TAF se prefiere a ETV en pacientes expuestos previamente a análogos de nucleósidos
** ETV requiere ajuste de dosis si FGe <50 ml/m; no ajuste de dosis con TAF en adultos o adolescentes (de 12 años y 35 Kg de peso)
con FGe ≥15 ml/m o en pacientes con FGe <15 ml/m en hemodiálisis
AASLD: no preferencia entre TDF y ETV por riesgos potenciales a largo plazo de
complicaciones renales u óseas
Indicaciones para seleccionar ETV o TAF sobre TDF
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2017
Estudio retrospectivo multicéntrico en 17 hospitales italianos
103 pacientes cambiaron de TDF a ETV por disfunción renal*
Seguimiento mediano: 27 meses (4-93)
• Disfunción glomerular: FGe <60 mL/m; disfunción tubular: P <2,3 mg/dL y/o TmPO4/FGe <0,6 mmol/L
Disfunción renal BasalÚltimo seguimiento
Mejoría§ Normalización§§
Glomerular 24 (23%) 10 (42%) 1 (4%)
Tubular 41 (40%) 16 (39%) 14 (34%)
Glomerular y tubular 38 (37%) 13 (34%) 0
§ FGe: 60-90 mL/m; P: 2,3-2,7 mg/dL y/o TmPO4/FGe: 0,6-0,8 mmol/L§§ FGe >90 mL/m; P >2,7 mg/dL y/o TmPO4/FGe >0,8 mmol/L
Características basales (n=103)
Edad, años* 63 (29-82)
Hombres 85 (83%)
Cirrosis compensada 51 (49%)
DM y/o HTA 42 (41%)
Naïve a AN 27 (26%)
TDF, meses* 35 (3-112)
Reducción dosis TDF 42 (41%)
* mediana (rango)
8% pacientes resistentes a LMV desarrollaron resistencias a ETV Viganò M. Hepatology, 2016
Cambio de análogos por afectación renal
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Eficacia de tenofovir alafenamida (TAF)
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Agarwal K. J Hepatol, 2018
Tenofovir alafenamida: Seguridad renal y osea
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Agarwal K. J Hepatol, 2018
Relación orina (proteína) a creatinina, mediana (%)
RBP β2MGProtein Albumin
P<0.001P=0.20P=0.070
2,5
23,8 21,2
10,213.8
29,0
55,4 56,5
0
25
50
75
Cam
bio
me
da
ino
de
sd
eb
asa
l %
(Q
1,
Q3
)
P<0.001
FGeCG
DMO columna DMO cadera
TAF
TDF
Cambio de Tenofovir a TAF Modificación en el Filtrado glomerular
“Eficacia y seguridad del tratamiento de la infección por VHB. Nueva guía de la EASL ”
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Gane EJ. J Hepatol, 2018
Caso clínico #1: Evolución a largo plazo
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2016
ADN VHB
ALT
+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 +54 +60 +66 Meses
98
91 UI/L
Indetectable
3,5 x105
+1 año
*Valor de referencia ALT: 5-37 UI/L
(*)
+4 años
45 UI/L
Dieta y
ejercicio
Entecavir
Tenofovir
+6 años
Caso clínico #1: Evolución a largo plazo
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2016
ADN VHB
ALT
+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 +54 +60 +66 Meses
98
91 UI/L
Indetectable
3,5 x105
+1 año
*Valor de referencia ALT: 5-37 UI/L
(*)
+4 años
45 UI/L
Dieta y
ejercicio
Entecavir
Tenofovir
AgHBs
+6 años
Caso clínico #1: Evolución a largo plazo
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2016
ADN VHB
ALT
+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 +54 +60 +66 Meses
98
91 UI/L
Indetectable
3,5 x105
+1 año
*Valor de referencia ALT: 5-37 UI/L
(*)
+4 años
45 UI/L
Dieta y
ejercicio
Entecavir
Tenofovir
AgHBs
+6 años¿Estamos monitorizando adecuadamente la respuesta al tratamiento?
¿Es necesario siempre cuantificar el AgHBs?
En los pacientes AgHBe (+), ¿Deberíamos monitorizar sus niveles?
?
Monitorización del tratamiento: Producción del AgHBs
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Transcriptasa reversa
• La producción del HBsAg tiene diferentes vías
• La cuantificación del HBs Ag incluye las 3 formas: viriones, esferas y filamentos
-CORRELACION CON DNAccc
-MARCADOR SUBROGADODE CELULAS INFECTADAS
ADN VHB
Viriones
Replicación
Descenso ADN VHB sérico
significa reducción de la
replicación viral
SUERO
Viriones + Partículas
ReplicaciónTranscripción
ADNccc/ARNm
Descenso HBsAg sérico
significa reducción de la
transcripción ADNccc/ARNm
HBsAg
RESPUESTA
VIROLÓGICA
RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
Brunetto MR. J Hepatol, 2010
Significado de los niveles de AgHBs en suero
DNA VHB varía paralela a las fluctuaciones de la replicación viral
AgHBs expresa la actividad trascripcional del DNAccc
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Brunetto MR. J Hepatol, 2010
Papel del AgHBs en la historia natural de la infección
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
InmunotoleranciaAlcaramiento
inmune
Baja replicación
(portador inactivo)Reactivación
Estatus
serológico
AgHBe AgHBe positivo AgHBe negativo AgHBe negativo
ALT
ADN VHB
AgHBs
5.0
5.0
4.5
3.0-4.0
4.4
4.0
1.5-2.2
3.1
2.9
2.5-3.0
4.0
3.4
AgHBs
AgHBe
AntiHBe AntiHBe
Brunetto MR. J Hepatol, 2010
Papel del AgHBs en la historia natural de la infección
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
InmunotoleranciaAlcaramiento
inmune
Baja replicación
(portador inactivo)Reactivación
Estatus
serológico
AgHBe AgHBe positivo AgHBe negativo AgHBe negativo
ALT
ADN VHB
AgHBs
5.0
5.0
4.5
3.0-4.0
4.4
4.0
1.5-2.2
3.1
2.9
2.5-3.0
4.0
3.4
AgHBs
AgHBe
AntiHBe AntiHBe
AgHBe positivo AgHBe negativo
Ag
HB
elo
g10
UI/
mL
Inmunotolerancia Inmunoaclaramiento Portador Hepatitis AgHBe(-)
p<0,01p<0,01
Brunetto MR. J Hepatol, 2010
Papel del AgHBs en la historia natural de la infección
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
InmunotoleranciaAlcaramiento
inmune
Baja replicación
(portador inactivo)Reactivación
Estatus
serológico
AgHBe AgHBe positivo AgHBe negativo AgHBe negativo
ALT
ADN VHB
AgHBs
5.0
5.0
4.5
3.0-4.0
4.4
4.0
1.5-2.2
3.1
2.9
2.5-3.0
4.0
3.4
AgHBs
AgHBe
AntiHBe AntiHBe
AgHBe positivo AgHBe negativo
Ag
HB
elo
g10
UI/
mL
Inmunotolerancia Inmunoaclaramiento Portador Hepatitis AgHBe(-)
p<0,01p<0,01
Brunetto MR. J Hepatol, 2010
Papel del AgHBs en la historia natural de la infección
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
InmunotoleranciaAlcaramiento
inmune
Baja replicación
(portador inactivo)Reactivación
Estatus
serológico
AgHBe AgHBe positivo AgHBe negativo AgHBe negativo
ALT
ADN VHB
AgHBs
5.0
5.0
4.5
3.0-4.0
4.4
4.0
1.5-2.2
3.1
2.9
2.5-3.0
4.0
3.4
AgHBs
AgHBe
AntiHBe AntiHBe
AgHBe positivo AgHBe negativo
Ag
HB
elo
g10
UI/
mL
Inmunotolerancia Inmunoaclaramiento Portador Hepatitis AgHBe(-)
p<0,01p<0,01
Brunetto MR. J Hepatol, 2010
Papel del AgHBs en la historia natural de la infección
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
InmunotoleranciaAlcaramiento
inmune
Baja replicación
(portador inactivo)Reactivación
Estatus
serológico
AgHBe AgHBe positivo AgHBe negativo AgHBe negativo
ALT
ADN VHB
AgHBs
5.0
5.0
4.5
3.0-4.0
4.4
4.0
1.5-2.2
3.1
2.9
2.5-3.0
4.0
3.4
AgHBs
AgHBe
AntiHBe AntiHBe
AgHBe positivo AgHBe negativo
Ag
HB
elo
g10
UI/
mL
Inmunotolerancia Inmunoaclaramiento Portador Hepatitis AgHBe(-)
p<0,01p<0,01
Papel del AgHBs en la monitorización del tratamiento con análogos
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
• El tratamiento con ANs, inhibe la replicación viral, sin afectar a la vía de
produccíón de AgHBs.
• Marcada reducción en el DNA
• Efecto en los niveles de AgHBs es indirecto y limitado, mucho menor y más
lento que con IFN.
• El descenso de AgHBs es más marcado en AgHBe (+) que en AgHBe (–)
• Varios estudios han mostrado que los niveles AgHBs basales y “on treatment”
pueden predecir la respuesta durante y tras fin de tratamiento.
Papel del AgHBs en la monitorización del tratamiento con interferón (AgHbe(+))
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
• La cuantificación AgHBs “on treatment” puede ayudar a individualizar el tratamiento
• No descenso de AgHBs en semana 12 ó valor > 20.000 en la semana 12 y 24, identifica a los NO
respondedores
• En la semana 24 todos los pacientes con AgHBs> 20.000 tiene baja probabilidad de responder
independiente del genotipo y la suspensión del tratamiento es recomendada.
• Si disponemos del genotipo se podrían aplicar reglas de parada en semana 12 con elevado valor
predictivo negativo
• La identificación temprana de los no respondedores puede ayudar a mejor aceptación del tratamiento
por el paciente, y posiblemente incrementar el coste-eficacia del Peg-IFN en AgHBe+.
AgHBs en la monitorización del tratamiento
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
• En la historia natural la cuantificación de AgHBs puede ser útil para la identificación de los
verdaderos portadores, así como ayudar a la predicción de riesgo de CHC en pacientes con baja
carga viral.
• En el tratamiento con IFN la monitorización temprana del AgHBs puede ayudar en la selección de
pacientes con mas probabilidades de respuesta, utilizando las reglas de parada validadas en e+ y e-
• En el tratamiento con ANs, los estudios sugieren que determinados niveles de HBsAg podrían
identificar a los pacientes que pueden parar el tratamiento con bajo riesgo de reactivación,
PERO SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS.
Predicción de pérdida de Hbs AgHBs
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
• La cuantificación del AgHBs es útil para identificar a los pacientes con buen control inmune y
posibilidad de aclarar el AgHBs en el seguimiento
• Valores absolutos de AgHBs <100- 200 y un descenso >0,5 log /año ofrecen el mejor valor
predictivo de posterior aclaramientos
• Estos mismos valores podrían evaluarse en los pacientes en tratamiento como indicadores de parada
del mismo sin riesgo de recaída.
Testoni B. Semin Liver Dis 2017; 37(03): 231-242
Marcadores subrogados de replicación viral
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Caso clínico #1: Seroconversión AgHBe (+) AcHBe (+)
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2016
ESTUDIO ANALÍTICO
Estudio virológico
Estudio VHB
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeDNA VHB
POSITIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVOPOSITIVOIndetectable
Bioquímica
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
52 U/L
45 U/L
48 U/L
0,7 mg/dL
4,8 g/L
ELASTOGRAFÍA DE TRANSICIÓN (RIGIDEZ HEPÁTICA)
5,4 kPa F0-1
Caso clínico #1: Seroconversión AgHBe (+) AcHBe (+)
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Año 2016
ESTUDIO ANALÍTICO
Estudio virológico
Estudio VHB
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeDNA VHB
POSITIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVOPOSITIVOIndetectable
Bioquímica
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
52 U/L
45 U/L
48 U/L
0,7 mg/dL
4,8 g/L
ELASTOGRAFÍA DE TRANSICIÓN (RIGIDEZ HEPÁTICA)
5,4 kPa F0-1
¿Es posible suspender el tratamiento antiviral?
¿Se debe esperar a la negativización del AgHBs?
¿Existe la curación real con el tratamiento actual o debemos esperar a tratamientos
futuros?
?
¿Es posible suspender el tratamiento con análogos?
Recomendación Evidencia Grado
1. Los ANs deberían ser interrumpidos tras confirmar la pérdida del
AgHBs con o sin seroconversión a Anti-HBs.II-2 1
2. Los ANs pueden ser suspendidos en pacientes no cirróticos
AgHBe(+) que alcancen la seroconversión a AcHBe, siempre que
se cumpla:• ADN VHB indetectable
• Tras al menos 12 meses de consolidación
• Seguimiento estrecho garantizado
II-2 2
3. Los ANs podrían ser suspendidos en pacientes AgHBe (-) muy
seleccionados, siempre que se cumpla:• 3 años de supresión virológica
• Seguimiento estrecho garantizado
II-2 2
No existe evidencia suficiente que avale la suspensión del tratamiento con ANs
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67:370-398
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
¿Por qué interrumpir el tratamiento con análogos?
Disminuir exposición al fármaco
Evitar efectos secundarios (1-3%):
• Deterioro de la función renal
• Hipofosforemia
• Disminución de densidad ósea
• Teratogenicidad
Disminuir costes económicos
Tenofovir: 8.93 €/día (0.94€/día)
3259 €/año (343.1 €/año)
Entecavir: 11.49 €/día (2.23 €/día)
4193 €/año (813.95 €/año)
Disponibilidad de “genéricos” desde
agosto de 2017
Incrementar tasas de “curación”
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67:370-398
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Bertoletti A. Gut 2012
Inmunomodulación de células T durante el tratamiento con análogos
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
¿Por qué interrumpir el tratamiento con análogos?
Remisión virológica
sostenida
Rebote virológico
Hepatitis
Pérdida del AgHBsRecaída e inflamación
crónica
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
SUSPENSIÓN DE LOS ANÁLOGOS
MONITORIZACION ESTRECHA
CADA 1-2 / 4 SEMANAS
ALT ESTABLEDNA ESTABLE
Evolución del paciente tras suspender el tratamientos posible suspender el tratamiento
Lampertico P. Hepatology 2018
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Algoritmo para la interrupción del tratamiento con análogos en pacientes Hbe Ag(-)
Hepatitis crónica AgHBe negativo tratada con ANs
Supresión viral alcanzada
¿Tiene el paciente cirrosis? ¿Se garantiza el seguimiento estrecho?
Sí
Continuar con ANs
No
AgHBs <100-500 UI/mL
NoSí
No Sí
Continuar con ANs
Continuar con ANs Suspender ANs
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67:370-398
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
• El tratamiento con análogos puede interrumpirse en pacientes no cirróticos, con repuesta
consolidada que puedan ser seguidos estrechamente.
• Un porcentaje significativo de los pacientes pueden conseguir respuesta virológica y pérdida del
AgHBs aunque se puede demorar años.
• No disponemos de marcadores predictivos validados de respuesta, pero niveles bajos de AgHBs al
final del tratamiento pueden indicar alta posibilidad de respuesta virológica y de pérdida de AgHBs.
Conclusiones sobre la “suspensión del tratamiento”
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
• Los rebrotes que se presentan durante la fase de reactivación a menudo son transitorios y
representan un desencadenante para inducir un control inmune y por ello no requieren de una
actuación inmediata pero si de un seguimiento estrecho.
• El retratamiento debe de iniciarse en el momento especifico que no condicione un riesgo para el
paciente pero deben permitirse los rebrotes para conseguir la cura funcional.
• Es imprescindible un seguimiento clínico y virológico estrecho del paciente y reiniciar el
tratamiento en aquellos pacientes con presencia de datos de gravedad.
Conclusiones sobre la “suspensión del tratamiento”
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Objetivos de los tratamientos: Curación
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
ANs
Adaptado de Durantel D. J Hepatol, 2016
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Objetivo del tratamiento... ¿la curación?
Tratamientos Combinados PEG INTEFERON +TDF
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
740 pacientes
7 pacientes seroreversión HBsAg
Genotipo A factor basal asociado a pérdida HBsAg Marcellin P. Gastroenterology, 2016
Tratamientos futuros
Adaptado de Durantel D. J Hepatol, 2016
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Adaptado de Liang TJ. Hepatology, 2015
InhibidoresADNccc
Preclínica
Tratamientos futuros
Inhibidores entrada
Myrcludex B
Análogosnucleós/tidos
TAF
piARNs
ARC-520
Inhibidorescápside
NVR 3-778
Inhibidores ensamblaje
REP 2139-MgREP 2165-Mg
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Vacunas LTC
Tratamiento inmunomodulador
Vacuna Terapéutica
(GS-4774)
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Adaptado de Liang TJ. Hepatology, 2015
CONTROL DE HEPATITIS B
¿A CORTO PLAZO …..?
Tratamientos futuros
Adaptado de Durantel D. J Hepatol, 2016
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #1
¿Cómo, cuándo, a quién y cuánto tiempo tratar?
Caso clínico #2:Reactivación del VHB tras
tratamiento inmunosupresor
Francisco Gea & Luis Téllez
Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid)
Insituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYICIS)
Universidad de Alcalá
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
¿Por qué hablar de reactivación del VHB?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
España: AgHBs (+) 0,7%
AgHBs prevalencia
2-7% = Intermedia
2% = Baja
≥8% = Alta
AgHBs (-); AcHBc (+) ~ 9%
¿Qué es una reactivación del VHB?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
1. Reaparición o incremento de la replicación viral
↑DNA-VHB ≥1 log10
2. Habitualmente acompañado de elevación de ALT
↑ALT >3LSN o del valor basal
3. En un paciente con antecedente de hepatitis B
Portador crónico inactivo: AgHBs (+)
Hepatitis B “resuelta”: AgHBs (-); AcHBc (+); y/o AcHBs (+)
¿Qué es una reactivación del VHB?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
SerologíaAgHBs AcHBs
AgHBe AcHBe
ALT (GPT)
ADN VHB
(viremia)
Daño
hepático
Fase de la
enfermedad
Mínima
inflamaciónHepatitis crónica
activaMínima inflamación/
cirrosisSin daño hepático
Inmunotolerancia
Fase IAclaramiento inmune
Fase II
Portador inactivo
Fase III
Infección resuelta
Fase IV
109-1010 c/ml
107-108 c/ml
<105 c/ml
>105 c/ml
Reactivación
0 10 20 30 40 50 60
Años
Replicación viral
¿Por qué ocurre?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
VHBDNAcc
Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758
Control inmunológico
¿Por qué ocurre?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
VHBDNAcc
Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758
Linfocito T
Reactivación
¿Por qué ocurre?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
VHBDNAcc
Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758
Linfocito T
• Inmunosupresión celular (VIH)
• Administración de esteroides
• Quimioterapia
• Fármacos inmunomoduladores
• Fármacos anti-VHC
¿Es tan sencillo?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Paciente inmunosuprimido Serología positiva Damos tratamiento
¿De qué depende?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Del tipo de paciente Del tipo de enfermedad De la fase de la infección
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Fase V
Del tratamiento
Cheng et al, Hepatology 2003; Sera et al, Intern Med 2006; Yeo et al, Hepatology 2006
¿De qué depende?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Del tipo de paciente Del tipo de enfermedad De la fase de la infección
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Fase V
Del tratamiento
Cheng et al, Hepatology 2003; Sera et al, Intern Med 2006; Yeo et al, Hepatology 2006
Mujer 32 años Esclerosis múltiple Fase de “Portador inactivo” Ocrelizumab
¿De qué depende?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Del tipo de paciente Del tipo de enfermedad De la fase de la infección
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Fase V
Del tratamiento
Cheng et al, Hepatology 2003; Sera et al, Intern Med 2006; Yeo et al, Hepatology 2006
Mujer 32 años Esclerosis múltiple Fase de “Portador inactivo” Ocrelizumab
Anciano 79 años EPOC descompensado Fase de “infección oculta” Corticoides frecuentes
¿De qué depende?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Del tipo de paciente Del tipo de enfermedad De la fase de la infección
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Fase V
Del tratamiento
Cheng et al, Hepatology 2003; Sera et al, Intern Med 2006; Yeo et al, Hepatology 2006
Mismo pacienteEnfermedad 1
Enfermedad 2
Enfermedad 3Tratamiento 1
Tratamiento 2
Tratamiento 3
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
MOTIVO DE CONSULTA
ANTECEDENTES PERSONALES
Tóxicos:
No tabaquismo. No consumo de alcohol. No ha consumido otras drogas.
Epidemiológicos:
Natural de Rumanía. Reside en España desde hace 6 años.
Médicos:
Mujer de 21 años que se nos remite a la consulta de Gastroenterología por presentar un cuadro de diarrea subaguda (3 meses de
evolución) de 8-10 deposiciones diarias, algunas sanguinolentas. Asocia dolor abdominal, pérdida de peso, astenia y ha presentado
varios episodios de febrícula.
Síndrome del intestino irritable desde hace 2 años en tratamiento con simeticona.
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
MOTIVO DE CONSULTA
ANTECEDENTES PERSONALES
Tóxicos:
No tabaquismo. No consumo de alcohol. No ha consumido otras drogas.
Epidemiológicos:
Natural de Rumanía. Reside en España desde hace 6 años.
Médicos:
Mujer de 21 años que se nos remite a la consulta de Gastroenterología por presentar un cuadro de diarrea aubaguda (3 meses de
evolución) de 8-10 deposiciones diarias, algunas sanguinolentas. Asocia dolor abdominal, pérdida de peso, astenia y ha presentado
varios episodios de febrícula.
Síndrome del intestino irritable desde hace 2 años en tratamiento con simeticona.
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
EXPLORACIÓN FÍSICA
ANÁLISIS
Bioquímica Hemograma Hemostasia
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
PCR
32 U/L
45 U/L
37 U/L
0,7 mg/dL
3,6 g/L
45
Hemoglobina
Plaquetas
9,7 g/dL
415000/𝝁L
INR 1,0
Palidez cutáneo-mucosa. Dolor a la palpación en hemiabdomen izquierdo.
Línea de fisura con orificio fistuloso a nivel perianal
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
EXPLORACIÓN FÍSICA
ANÁLISIS
COLONOSCOPIA Y ECOGRAFÍA DE ASAS INTESTINALES
Bioquímica Hemograma Hemostasia
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
PCR
32 U/L
45 U/L
37 U/L
0,7 mg/dL
3,6 g/L
45
Hemoglobina
Plaquetas
9,7 g/dL
415000/𝝁L
INR 1,0
Palidez cutáneo-mucosa. Dolor a la palpación en hemiabdomen izquierdo.
Línea de fisura con orificio fistuloso a nivel perianal
Ileocolitis grave, compatible con enfermedad de Crohn activa
Caso clínico #2: Seroprotección frente al VHB
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
EXPLORACIÓN FÍSICA
ANÁLISIS
COLONOSCOPIA Y ECOGRAFÍA DE ASAS INTESTINALES
Bioquímica Hemograma Hemostasia
AST
ALT
GGT
Bilirrubina
Albúmina
PCR
32 U/L
45 U/L
37 U/L
0,7 mg/dL
3,6 g/L
45
Hemoglobina
Plaquetas
9,7 g/dL
415000/𝝁L
INR 1,0
Palidez cutáneo-mucosa. Dolor a la palpación en hemiabdomen izquierdo.
Línea de fisura con orificio fistuloso a nivel perianal
Ileocolitis grave, compatible con enfermedad de Crohn activa
Ante una paciente de 21 años…
¿Debemos asumir que está ”protegida” frente al VHB por la vacunación?
¿Y si procede de áreas endémicas?
En caso de no estar vacunada,
¿Deberíamos administrar la vacuna?, ¿mejor comprobar su “estado serológico” previo?
?
Vacunación frente al virus de la hepatitis B
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Pauta estándar (3 dosis) 20g
Meses 0 1 6
Seroconversión tras 1 dosis: 20 – 30%
Seroconversión tras 2 dosis: 75 - 80%
Seroconversión tras 3 dosis: 90 - 95%
Pauta acelerada (4 dosis)
Meses 0 1 2 12
Días* 0 7 21 365
*(Engerix B® 20 g)
VACUNACIÓN FRENTE AL VHB: Paciente inmunocompetente
Vacunación frente al virus de la hepatitis B
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Pauta doble ( 4 dosis) 40 g
Meses 0 1 2 6
Seroconversión tras 3 dosis: 36,2%
Seroconversión tras 4 dosis : 40,7 %
Revacunación con doble pauta completa : 51 %
Recomendaciones
• Vacunar en fases tempranas
• Respuesta vacunal limitada
• Revacunar no respondedores
• Monitorizar títulos de HBs Ac y
administrar dosis de recuerdo con
títulos por debajo de 10 UI
VACUNACIÓN FRENTE AL VHB: Paciente inmunosuprimido y cirrosis
Transplantio Proceeding 2012 1499-1501
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
TRATAMIENTO
Budesonida 9 mg/día 6 mg/día
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
TRATAMIENTO
Budesonida 9 mg/día 6 mg/día
Nuevo brote moderado
Prednisona + Azatioprina
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
TRATAMIENTO
Budesonida 9 mg/día 6 mg/día
Nuevo brote moderado
Prednisona + Azatioprina
Pancreatitis aguda asociada a azatioprina
Prednisona + 6-mercaptopurina
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
TRATAMIENTO
Budesonida 9 mg/día 6 mg/día
Nuevo brote moderado
Prednisona + Azatioprina
Pancreatitis aguda asociada a azatioprina
Prednisona + 6-mercaptopurina
Intolerancia digestiva a 6-mercaptopurina y nuevo brote moderado-grave
¿Otros tratamientos?; ¿Cirugía?
Caso clínico #2: Presentación del caso
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Año 2009
ESTUDIO VIROLÓGICO
Estudio virológico
Estudio VHB
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeADN VHB
NEGATIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVONEGATIVONo solicitado
Serología VHA
IgG POSITIVO
Serología VHC
ELISA NEGATIVO
Serología VIH
ELISA Ag p24 NEGATIVO
Caso clínico #2: ¿En qué fase se encuentra nuestra paciente?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Estudio virológico
Estudio VHB
AgHBsAcHBsAcHBcAgHBeAcHBeADN VHB
NEGATIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVONEGATIVONo solicitado
Serología VHA
IgG POSITIVO
Serología VHC
ELISA NEGATIVO
Serología VIH
ELISA Ag p24 NEGATIVO
Nueva nomenclatura en infección crónica por hepatitis B
Fase 1 (Inmunotolerante)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - + - + ↑↑↑↑ =
Fase 2 (Hepatitis crónica AgHBe positivo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - + - + ↑↑↑↑ ↑↑
Fase 3 (Portador inactivo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - - + + <20000 =
Fase 4 (Hepatitis crónica B AgHBe negativo)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
+ - - + + >2000 ↑↑/=
Fase 5 (Infección “resuelta”)
AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBc ADN VHB ALT
- +/- - - + - =
Caso clínico #2: Historial terapéutico
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Prednisona
Budesonida
Tiopurinas
Cirugía de resección
Anticuerpos monoclonales
Infliximab
Adalimubab
Certolizimab
Ustekinumab
Ensayo clínico (Inh. JAK3)
Metotrexate
Tofacitinib
Tacrólimus
TPH autólogo
AgHBs (-); AcHBc (+)
Caso clínico #2: Historial terapéutico
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Prednisona
Budesonida
Tiopurinas
Cirugía
Anticuerpos monoclonales
Infliximab
Adalimubab
Certolizimab
Ustekinumab
Ensayo clínico (Inh. JAK3)
Metotrexate
Tofacitinib
Tacrólimus
TPH autólogo
AgHBs (-); AcHBc (+)
Caso clínico #2: Historial terapéutico
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Prednisona
Budesonida
Tiopurinas
Cirugía
Anticuerpos monoclonales
Infliximab
Adalimubab
Certolizimab
Ustekinumab
Ensayo clínico (Inh. JAK3)
Metotrexate
Tofacitinib
Tacrólimus
TPH autólogo
AgHBs (-); AcHBc (+)
¿Tienen todos los tratamientos el mismo riesgo de reactivación en esta paciente?
¿Y si su estado serológico fuera diferente?
?
Factores de riesgo de reactivación
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Paciente Situación virológica Enfermedad Tratamiento inmunosupresor
Joven
Sexo masculino
DNA VHB+
(>20.000 UI/mL)
AgHBe (+)
Neoplasias
hematológicas
Corticoides
Rituximab
Factores de riesgo de reactivación
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
AgHBs-positivoAgHBs-negativo,
Anti-HBc-positivo
Quimioterapia
convencional20-50% 1.0-2.7%
Rituximab y otros anti-
CD2080% 12.2-23.3%
Trasplante alogénico de
progenitores
hematopoyéticos
> 50% 14-20%
El riesgo depende del inmunosupresor y del estado serológico
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Regímenes de riesgo en pacientes
AgHBs (+)
Riesgo alto
Rituximab y otros depleccionantes de linfocitos
Altas dosis de corticoides
Antraciclinas
Terapia local para el carcinoma hepatocelular
Anti-TNF
Riesgo moderado
Inhibidores de la tirosin quinasa
Quimioterapia sistémica
Dosis moderadas de corticoides
Bajo riesgo
Dosis bajas de corticoides
Azatioprina y otros inmunomoduladores
Regímenes de riesgo en pacientes
AgHBs (-) con AcHBc (+)
Riesgo alto
Rituximab y otros depleccionantes de linfocitos
Riesgo moderado
Altas dosis de corticoides
Antraciclinas
Anti-TNF
Inhibidores de la tirosin quinasa
Quimioterapia sistémica
Bajo riesgo
Dosis moderadas y bajas de corticoides
Azatioprina y otros inmunomoduladores
Algoritmo de manejo de la profilaxis de reactivación VHB con inmunosupresores
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Cribado serológico de todo paciente candidato a inmunusupresiónAgHBs, AcHBc, AcHBs
AgHBs (+) AgHBs (-)/ AcHBc (+)
¿Cumple criterios de
tratamiento?ADN VHB (+) ADN VHB (-)
SI Riesgo de reactivación
BajoModeradoAlto
NO
Tratamiento estándar
Riesgo de reactivación
Bajo Moderado/ Alto Profilaxis
Seguimiento (ALT, ADN-VHB, AgHBs)
Caso clínico #2: Profilaxis realizada
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Prednisona
Budesonida
Tiopurinas
Cirugía
Anticuerpos monoclonales
Infliximab
Adalimubab
Certolizimab
Ustekinumab
Ensayo clínico (Inh. JAK3)
Metotrexate
Tofacitinib
Tacrólimus
TPH autólogo
AgHBs (-); AcHBc (+)
Tenofovir
Caso clínico #2: Evolución
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
ADN VHB
ALT
+0 +6 +12 +18 +24 +30 +36 +42 +48 +54 +60 +66 Meses
Indetectable
*Valor de referencia ALT: 5-37 UI/L
(*)
Tenofovir
Toxicidad leve por tiopurinas
Toxicidad por metotrexate
Año 2017
Caso clínico #2: Remisión clínica sin necesidad de inmunosupresores
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Prednisona
Budesonida
Tiopurinas
Cirugía
Anticuerpos monoclonales
Infliximab
Adalimubab
Certolizimab
Ustekinumab
Ensayo clínico (Inh. JAK3)
Metotrexate
Tofacitinib
Tacrólimus
TPH autólogo
AgHBs (-); AcHBc (+)
Rem
isió
nclín
ica y
rad
ioló
gic
a
Tenofovir
Caso clínico #2: ¿Puede suspenderse el tratamiento antiviral?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Tratamiento 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Prednisona
Budesonida
Tiopurinas
Cirugía
Anticuerpos monoclonales
Infliximab
Adalimubab
Certolizimab
Ustekinumab
Ensayo clínico (Inh. JAK3)
Metotrexate
Tofacitinib
Tacrólimus
TPH autólogo
AgHBs (-); AcHBc (+)
Rem
isió
nclín
ica y
rad
ioló
gic
a
Tenofovir
Una vez suspendido el tratamiento inmunosupresor, ¿Se puede suspender el antiviral?
¿Es necesario esperar un tiempo?; ¿Es el mismo con todos los inmunosupresores?
?
¿Cuándo iniciar la profilaxis y durante cuánto tiempo?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
¿Cuándo empezar?
• Antes de iniciar quimioterapia
• No retrasar el inicio de quimioterapia
¿Cuándo suspender?
• ADN>2000 UI/mL Continuar
• ADN<2000 UI/mlL 6-12 meses tras fin
18 meses tras Rituximab
¿Hay que serguir al paciente tras suspensión?
• Sí Determinación mensual de ALT y ADN-VHB
Profilaxis VHB
Encuesta a 131 oncólogos en EEUU
HB
V S
cre
en
ing
(%)
60
40
20
0Ninguno Alto riesgo Todos Tasa de cribado
62
24
14 14
80
100
¿Cuál es la realidad?
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.
¿Cuál es la realidad?
Especialidad n (%)
Hematología 131 (25)
Oncología 125 (24)
Gastroenterología 102 (20)
Reumatología 68 (13)
Dermatología 63 (12)
Otros 33 (6)
Especialidad
¿Se preguntan
factores de riesgo
de VHB?
¿Se pide AgHBs? ¿Se pide AcHBc?
Todos 328 (63%) 341 (66%) 336 (65%)
Hematología 94 (72%) 107 (82%) 107 (84%)
Oncología 26 (21%) 18 (15%) 21 (17%)
Gastroenterología 83 (82%) 90 (89%) 87 (85%)
Reumatología 54 (79%) 52 (77%) 50 (75%)
Dermatología 46 (73%) 47 (75%) 48 (76%)
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Alternativas desde la Farmacia Hospitalaria
The Phase 2 (Implementation Phase) of this project started with the
creation of the new CPOE (Computerized Physician Order Entry)
application. This Phase took place from May 2012 to November 2012 (6
months) and specialists’ participation was voluntary.
In the Phase 3 (Universalization Phase) the participants were
recruited with targeted screening conducted by the Hepatology Unit
and had effect between November 2012 and May 2013 (6
months).
But, what is exactly a CPOE system?
“CPOE is the process of entering medication orders and other physician’s instructions
electronically using a computer-based system to ensure standardized, legible and complete
orders”
Sampedro Hepatology 2014; Al-Dorzi BMC Medical Informatics and Decision Making 2011
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
Alternativas desde la Farmacia Hospitalaria
Historicamente, el uso CPOE ha mejorado la seguridad del paciente, previniendo la aparición de errores
médicos y facilitando la comunicación entre medicos y farmaceuticos.
El proyecto PRESCRIB Project es una estretagia innovadora que implementa un protocolo que alerta a los
medicos que prescriben fármacos biologicos , sobre la posibilidad de reactivación del virus B.
Sampedro Hepatology 2014; Al-Dorzi BMC Medical Informatics and Decision Making 2011
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
• Despistaje a todos los pacientes
• Profilaxis…¡ mejor que tratamiento ¡
• Utilizar fármacos de última generación con alta barrera genética
• Es necesario la formación y concienciación de médicos, farmacéuticos,
personal de enfermería y pacientes
• Prescripción electrónica
Recomendaciones para evitar reactivación
Digestivo
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Caso clinico #2
Reactivación del VHB tras tratamiento inmunosupresor
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