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Uso Racional de los AntibióticosAspectos Farmacológicos
Mariana Lucas, MV., DCV.Cátedra de Farmacología y Toxicología - USAL
Actividad Privada - Consultora El Trébol mariana.lucas@eltrebolconsultora.com.ar
www.eltrebolconsultora.com.ar
ANTIMICROBIANO MICROORGANISMO
HUESPED
PD
RESISTENCIA
● Espectro de acción: G+, G-, amplio● Tipo de efecto ATM● Concentración y Tiempo en el sitio
ÉXITO TERAPÉUTICOFactores determinantes
Farmacocinética1. FORMULACIÓN2. Vía de Administración
- Parenteral: Fcorp y Fláctea- IMM: Fase Farmacéutica
3. Dosis e Intervalo Interdosis4. Principio activo (Propiedades Físico-Químicas)
- Naturaleza y Grado de Ionización - Tamaño y liposolubilidad- Unión a componentes de la sangre o de la leche
5. Huésped - Estado de la glándula mamaria - Irrigación
Lactancia/SecadoProcesos Inflamatorios (subagudo - agudo – crónico)
- Producción láctea y número de ordeños / día
Concentración del ATM en la Glándula Mamaria
ATM NTZ pKa Lipos Parenteral IntramamariaPenicilina Ac 2,8 Media Limitada Limitada
Cloxacilina Ac 2,9 Alta Limitada LimitadaAmpi / Amoxicilina Ac 2,8-7,2 Alta Limitada Amplia
Cefalosporinas Ac 2,4-4,9 Media Limitada/Amplia* AmpliaEritromicina Bs 8,8 Alta Amplia AmpliaEspiramicina Bs 8,2 Alta Amplia Amplia
Tilosina Bs 7,1 Alta Amplia AmpliaLincomicina Bs 7,6 Alta Amplia AmpliaRifaximina Ac 2,8– 6,7 Alta Amplia* Amplia
Estrep / Neomicina Bs 8,9 Baja Baja BajaPenetamato Bs 8,5 Alta Amplia Amplia
Distribución en el interior de la glándula
(Ziv, 1980b; *Gruet, 2001)
En general las BASES DÉBILES son lasindicadas para ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
Cuándo usar un Parenteral?● PARENTERAL EXCLUSIVO
● PROTOCOLO COMBINADO c/IMMObjetivos
Ø Aumentar la concentración y/o tiempo en la glándulaØ Mejorar la penetración a a nivel tisular
Formulaciones de distribución MODERADA / AMPLIAUTILIZAR EL MISMO ATM POR AMBAS VÍAS
Objetivos Ø Evitar IMM en algunas circunstanciasØ Mejorar la penetración a a nivel tisular
Formulaciones de AMPLIA distribución
Tiempo
[ATM]
CIM
T>CIM
Cmáx/CIM
ABC/CIM
Integración PK/PDPARÁMETROS PK/PD
Predictores de EFICACIA
CLASIFICACIÓN DE LOS ATM
Cmáx
ABC
Tiempo
[ATM]
CIM
T>CIM
Integración PK/PD
CLASIFICACIÓN DE LOS ATM
TIEMPO DEPENDIENTES EPA leve/moderado
b-LactámicosMacrólidos TradicionalesLincomicinas
Cmáx
ABC
Integración PK/PD
CLASIFICACIÓN DE LOS ATM
TIEMPO DEPENDIENTES EPA leve/moderado
b-LactámicosMacrólidos TradicionalesLincomicinas
OBJETIVO[ATM] no caiga por debajo dela CIM durante un % del IID…40-50%: Cura Clínica85-100%: Cura bacteriológica
ESTRATEGIA Dosis baja o moderada y repetir la aplicación. Tratamientos extendidos en el tiempo (3 – 5 días)
Cmáx
ABC
Tiempo
[ATM]
CIM
ABC/CIM
Integración PK/PD
EPA
TIEMPO DEPENDIENTES EPA prolongado
AnsamicinasMacrólidos nuevosTetraciclinas
CLASIFICACIÓN DE LOS ATM
Integración PK/PD
TIEMPO DEPENDIENTES EPA prolongado
AnsamicinasMacrólidos nuevosTetraciclinas
CLASIFICACIÓN DE LOS ATM
OBJETIVO[ATM] elevada durante un tiempo prolongado a lo largo el día≥ 125: Cura Clínica≥ 250: para Cura bacteriológica
ESTRATEGIADosis moderadas - altas y repetición la aplicación. Tratamientos de duración intermedia
Cmáx
ABC
Tiempo
[ATM]
CIM
Cmáx/CIM
Integración PK/PD
CONCENTRACIÓNDEPENDIENTES
AminoglucósidosFluoroquinolonas
CLASIFICACIÓN DE LOS ATM
EPA
Integración PK/PD
CONCENTRACIÓNDEPENDIENTES
AminoglucósidosFluoroquinolonas
CLASIFICACIÓN DE LOS ATM
OBJETIVOPico de [ATM] suficientemente elevada y sobre la CIM≥ 8 - 10 para Cura Clínica≥ 12 para Cura bacteriológica
ESTRATEGIADosis altas, de 1 o 2 aplicaciones (IID 48- 72 h)
Antimicrobianos utilizados para el tratamiento de la mastitis
v Beta- Lactámicosv Penicilinasv Cefalosporinas
v Macrólidosv Lincosamidasv Ansamicinasv Aminoglucósidos
B-LACTÁMICOSv Penicilina
- Penetamatov Aminobencilpenicilinas
- Ác. Clavulánicov Cloxacilina v Cefalosporinas
v BACTERICIDAS v Activos contra G+ > G-
- Variaciones por familias
v Ácidos débiles v Liposolubilidad moderada
T > CIM TIEMPO DEPENDIENTES
EPA leve/moderado(1 a 6 h)
B-LACTÁMICOSPENICILINA
v Vía IMM frente a B-lactamasa negativas
v Vía parenteral atraviesa pocov Sinergismo probado con aminoglucósidos (˂CIM)
v Sensible a las β-lactamasas
Vía IMM para microorganismos sensiblesVía parenteral solo en Mastitis Grave (acción sistémica)
1-Ziv, 1980- 2-Barcia-Macay, 2006
B-LACTÁMICOSPENICILINAPENETAMATO
v Vía IMM muy buena distribuciónv Vía parenteral atraviesa bien BSL y se transforma en
PENICILINA (plasma < leche)
v Sinergismo probado con aminoglucósidos (˂CIM)
v Sensible a las β-lactamasas
Vía IMM - IID = 24 h Vía parenteral en tratamientos combinados - IID = 24 h
La administración parenteral exclusiva es riesgosa…
B-LACTÁMICOS
1-Lucas, 2009 – 2- Owens et al., 1998 – 3- Perner et al., 2002
Vía IMM - IID = 12 hVía parenteral en tratamientos combinados - IID = 12 h
No es recomendable en tratamientos parenterales exclusivos
v Vía IMM alcanzan CIM para bacterias sensibles 1
v Vía parenteral atraviesa BSL con distribución limitada.v Combinado (IMM+IM) duplica [ATM] y mejora eficacia1-2-3
v Espectro ampliado y CLV resistente a β-lactamasas
AMINOPENICILINAS
B-LACTÁMICOS
Vía IMM – IID = 12 h Evaluar si es posible extender IID
CLOXACILINA
1- Mestorino & Errecalde, 2012 – 2- Mestorino et al, ´97- 3-Barcia-Macay et al, ´06– 4- Taponen et al, ´03
v Via IMM [CLX] elevadas durante tiempo prolongado1.
v Pasaje L:S limitado (=PEN)2
v Resistente a las β-lactamasasv Combinación con ampicilina para mejorar el espectro
B-LACTÁMICOS
Vía IMM – IID = 12- 24 h Algunas (CQM) vía parenteral en tratamientos combinados
No es recomendable en tratamientos parenterales exclusivos
CEFALOSPORINAS
v PK similar a Penicilinas pero ˃ liposolubilidad y espectro
v Vía parenteral atraviesan poco1 pero varía s/compuestov Via IMM tienen buena distribución
v Espectro variable (según generaciones G+ → G-)
v Cefalexina: Sinergismo con aminoglucósidos (˂ CIM)
1-Ziv, 1980
MACRÓLIDOS - LINCOMICINASv Bacteriostáticos / Bactericidas v Activos contra G+ > G-
- S.aureus > Strep. spp
v Bases débiles v Liposolubilidad alta
- Vía parenteral las [ATM] leche > plasma
v Eritromicinav Espiramicinav Tilosinav Lincomicina
T > CIMTIEMPO DEPENDIENTES
EPA leve/moderado(1 h)
v Vía parenteral 10 mg/kg supera CIM90 S. aureus1 12 horas1
v Vía IMM amplia distribución en la leche2
v Combinación con aminoglucósidos para mejorar el espectro
1- Lucas, 2009- 2-Ziv, 1980- 3- Prescott, 2002
MACRÓLIDOS - LINCOMICINASESPIRAMICINA
Vía IMM (IID = 12-24 h?)Vía parenteral en tratamientos combinados
Dosis máx – IID 12 h en lactancia - Parenteral exclusivo presenta mayores riesgos
MACRÓLIDOS - LINCOMICINASTILOSINA
1-Bonnier, 2006 – 2- Ziv, 1980
v Vía parenteral 1 dosis de 10 mg/kg logra [TYL] > CIM90S. aureus (2 µg/mL)1 ≤ 2 horas 1,2
v Muy buena eficacia en tratamientos extendidos
v Podría combinarse con otro macrólido por vía IMM (?)
Vía parenteral utilizando la dosis más alta 20 mg/kg
MACRÓLIDOS - LINCOMICINASLINCOMICINA
1- San Martín, 2002 - 2-Ziv, 1980
v Vía parenteral 10 mg/kg supera CIM90 S. aureus1 2 horasy CIM50
1 30 horas2
v Vía IMM tiene amplia distribución en la leche2
v Combinación con aminoglucósidos para mejorar espectro
Vía IMM o parenteral en tratamientos combinadosLa vía parenteral exclusivo presenta mayores riesgos
ANSAMICINAS
v Bacterostáticos / Bactericidas v Activos contra G+ > G- (S. aureus)
- Mutaciones que generan resistencia 3
v Liposolubilidad alta- Amplia distribución en leche Vía parenteral 1,2 o IMM 2- Alta penetración intracelular
T > CIM ?ABC0-24h / CIM ?
TIEMPO DEPENDIENTES EPA leve/moderado
(1 - 6 hs??)
v Rifaximina
1--Ziv, 1980- 2-Gruet, 2001 –3- Prescott, 2002
Por la escases de datos PK/PD y la importancia en la terapia antituberculosa, el uso indiscriminado es cuestionable.
Vía IMM para S.aureus resistentes a otros ATM
AMINOGLUCÓSIDOS
v Bactericidas v Activos contra G- > G+v Liposolubilidad baja
- Pobre distribución en leche Vía parenteral 1 o IMM 2
v Estreptomicinav Gentamicinav Neomicinav Kanamicina
1-Ziv, 1980- 2-Erskine et al., 1992
Cmáx / CIMCONCENTRACIÓN DEPENDIENTES
EPA prolongado(> 6 hs)
Pocos datos PK – Bajas concentraciones lácteasLa recomendación sería utilizarlo solamente como segundo
antimicrobiano en formulaciones combinadas (vía IMM).
CONCLUSIONESPara volver al tambo…
Generalmente desconocemos cuál es el agente causal
No conocemos exactamente la [ATM] en el sitio porque depende de cada FORMULACION
Sabemos que la eficacia depende de factores relacionados con el ATM, el MICROORGANISMO y el HUESPED
Cultivos periódicos para conocer el perfil bacteriológico
Conocer PK y la PD de los ATM – Pedir información Optimizar el uso respetando el prospecto
Ajustar tratamientos por:- Gravedad: Mastitis Leve, Moderada o Grave- Cronicidad / Edad de la Vaca - Lactancias - Estado inmunitario: Comorbilidad / Paridas
Sabemos que la mayoría de los ATM usados para el tratamiento de la MASTITIS son TIEMPO DEPENDIENTES
Diseñar PROTOCOLOS TERAPÉUTICOS RACIONALESIntervalos Inter-dosis adecuados (12 y 24 h) - Duración 3-5 ds
MUCHAS GRACIAS!!
Mariana Lucas, MV., DCV.Cátedra de Farmacología y Toxicología - USAL
Actividad Privada - Consultora El Trébol mariana.lucas@eltrebolconsultora.com.ar
www.eltrebolconsultora.com.ar
Cultivos periódicos para conocer el perfil bacteriológico
Conocer PK y la PD de los ATM – Pedir información Optimizar el uso respetando el prospecto
Ajustar tratamientos por:- Gravedad: Mastitis Leve, Moderada o Grave- Cronicidad / Edad de la Vaca - Lactancias - Estado inmunitario: Comorbilidad / Paridas
Diseñar PROTOCOLOS TERAPÉUTICOS RACIONALESIntervalos Inter-dosis adecuados (12 y 24 h) - Duración 3-5 ds
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