uvod u farmakologiju
Post on 04-Aug-2015
512 Views
Preview:
TRANSCRIPT
UVOD U FARMAKOLOGIJU
Miroslav SavićKatedra za farmakologiju
Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu
ISPIT I LITERATURA• Predavanja i vežbe (4+1 i 4+1)• Vežbe: 15x0,5 ESPB; dva kolokvijuma: 20 i 25 pitanja, svako
pitanje po 0,5 ESPB. Ukupno predispitne obaveze 30 ESPB• Usmeni ispit 70 ESPB. Može u dva dela, s time da je prvi
deo moguće polagati jedino u februarskom roku.• Praktikum iz farmakologije. Grupa autora sa Katedre za
farmakologiju, Farmaceutski fakultet, 2009. Drugo izdanjedo kraja 2011.
Udžbenici:• Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmakologija.
Srpski prevod (izdavač Data status) petog izdanja udžbenika Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology, 2003, Churchill Livingstone, Edinburgh (poslednje izdanje na engleskom je sedmo, iz 2011. godine)
• Varagić V, Milošević M: Farmakologija (XXIV izdanje 2010. i ranija izdanja), Elit-Medica
FARMAKOLOGIJA
• Od grčkog: φάρμακον, što znači lek i λόγος, što znači nauka
• Osnovne dve discipline farmakologije: farmakodinamija (ili farmakodinamika) i farmakokinetika
Farmakodinamika: utvrđuje farmakološki profil leka -mehanizam dejstva i farmakološke efekte
• Dejstvo (akcija) = kako lek “radi”– Po pravilu, povećanjem ili smanjenjem neke ćelijske funkcije; za
većinu lekova danas se zna mehanizam dejstva lekova na molekularnom nivou
• Efek(a)t = posledica dejstva leka na neku funkciju: prati se (meri) promena nekog fiziološkog/ biohemijskog parametra ili ponašanja usled dejstva leka. Primeri: anksiolitički, sedativni, hipnotički, miorelaksantni, antikonvulzivni, amnezijski, ataksični efekat benzodiazepina; hipoglikemijski efekat bigvanida
• Često je mehanizam dejstva razjašnjavan naknadno, kod lekova čiji su farmakološki efekti uveliko terapijski primenjivani. Primer: farmakološki efekti aspirina (uveden 1898): analgetički, antipiretički, antiinflamatorni i antitrombocitni, nastaju usled smanjenja sadržaja prostaglandina, zahvaljujući inhibiciji aktivnosti prvog enzima (prostaglandin G/H sintetaza) koji učestvuje u njihovoj sintezi (mehanizam dejstva – otkriven tek 1971)
• Farmakoterapija – primena lekova u tretmanu bolesti; može da bude kurativna ili specifična; palijativna ili simptomatska i supstituciona; pored toga, lekovi se koriste profilaktički i u dijagnostičke svrhe
• Farmakoepidemiologija – praćenje efekata primene lekova u populaciji
• Farmakoekonomija – ispitivanje odnosa trošak-korist kod primene lekova
• Farmakogenetika – ispitivanje genetskih uticaja na odgovor na lek
• Farmakogenomika – primena genetskih informacija u izboru farmakoterapije na individualnoj osnovi
Posebna područja farmakologije
Lek• Hemijska supstanca koja utiče na fiziološku funkciju na
(najčešće) specifičan način• Većina lekova svoje efekte ostvaruje vezivanjem za
proteine ili nukleinske kiseline - makromolekule u organizmu domaćina ili mikroorganizmu: “Corpora non agunt nisi fixata” P. Ehrlich (1908)
• Termin specifičnost odnosi se na mehanizam interakcije leka sa strukturom u organizmu za koju se vezuje: molekula leka i deo makromolekule proteina ili nukleinske kiseline koji se zove vezno mesto dobro se međusobno stereohemijski uklapaju, što omogućuje stvaranje hemijskih veza, najčešće reverzibilnih (elektrostatičke, vodonične, van der Waals-ove i hidrofobne veze)
Lek
• Mali broj lekova deluje nespecifično, što znači da nije neophodno međusobno strukturno uklapanje sa (makro)molekulima organizma sa kojima stupaju u hemijsku interakciju; primer su osmotski aktivne supstance (elektroliti, šećeri, šećerni alkoholi), koje mogu da ostvare diuretički ili laksantni efekat tako što - nespecifično - vezuju molekule vode
• Termin selektivnost odnosi se na izostanak uklapanja leka u druga - slična – vezna mesta; osim toga, da bi lek bio što selektivniji potrebno je da struktura za koju se vezuje i preko koje deluje bude što ograničenije prisutna u organizmu -optimalno, u samo jednom tipu ćelija
• Ovakva idealna selektivnost podrazumeva postizanje isključive i apsolutne specifičnosti dejstva (koncept “magičnog metka” koji je Ehrlich primenio u opisu dejstva antitela): vrlo mali broj lekova se približava ovakvom idealu
Pegabtanib =
• Sintetski oligonukleotid• Aptamer: latinski aptus, “uklapati
se”• Sekvenca nukleotida (A, U, T, C i
G), duga tipično 15-40 nukleotida. U rastvoru, lanac nukleotida formira intramolekulske interakcije koje savijaju molekul u kompleksan trodimenzionalni oblik. Oblik aptamera omogućuje čvrsto vezivanje za površinu ciljnog molekula
• Aptameri imaju veliku moćrazlikovanja srodnih struktura: npr. aptamer za bazični faktor rasta fibroblasta (bFGF) se veže sa više od 1000 puta većim afinitetom za bFGF u poređenju sa drugim članovima FGF familije
Nazivi lekovi• Hemijski (retko se koriste u farmakološkoj literaturi)• Kodni naziv (slova i brojevi – u fazi istraživanja novog
leka, npr. St-71, SH-053-2’N)• Za farmakologiju najvažniji: međunarodni nezaštićeni
(eng. International Nonproprietary Name, INN) i generički (najčešće istovetni, npr. propranolol, diazepam...)
• Ponekad, jedan lek ima generičke nazive koji se razlikuju od INN (primer: metamizol natrijum (INN) ima i generičke nazive dipiron i noraminofenazon)
• Postoje i situacije kada opštekorišćeni generički termin nije i INN; npr. beraktant predstavlja BAN (British Adopted Name) i USAN (US Adopted Name), ali ne i INN (u INN sistemu klasifikacije kao plućni surfaktanti navode se kolfosceril palmitat, prirodni fosfolipidi i kombinacije)
• Zaštićeni – fabrički (npr. Inderal); često imaju ® ili ™ u superskriptu
Otkriće i razvoj novog leka
(inovativni lek, za razliku od generičkog
leka)
Istorijski razvoj regulative (SAD)
1906
1937
Bez regulatorne kontole
bezbednosti leka
sulfanilamidska kriza(eliksir u dietilenglikolu)
Amandman na Federal Food and Drug Act: studije toksičnosti i obavezno odobrenjeNew Drug Application
1938
1961
Talidomidska kriza
Federal Food and Drug Act
Harris‐Kefauever amandmani na Federal Food and Drug Act: dokaz efikasnosti i dokumentacija relativne bezbednosti u smislu odnosa koristi i rizika za datu bolest
InternationalConference onHarmonisation
of Technical Requirements for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use
Ekspertske radne grupe
BEZBEDNOST EFIKASNOST
KVALITET MULTIDISCIPLINARNA
UPRAVNI KOMITET
Preko 60 ICH vodiča• Efikasnost – 9 tema/ 21 vodič• Bezbednost - 9 tema/14 vodiča• Kvalitet - 10 tema/36 vodiča• Medicinski rečnik - MedDRA• Elektronski standardi- ESTRI, E2B• Opšti tehnički dokument (Common
Technical Document - CTD)
16
Modul 1
Modul 3 Modul 4 Modul 5
2.1
2.2
2.32.4 2.5
2.6 2.7
1.0
Kvalitet3.0
Izveštaji ne-kliničkih studija
4.0
Izveštaji kliničkih studija
5.0
1.0 Regionalna administrativna informacija
1.1 Sadržaj modula 1 ili ukupni sadržaj,uključujući modul 1
2.1 Sadržaj CTD-a (Mod 2,3,4,5)
2.2 Uvod
2.3 Sažetak ukupnog kvaliteta
2.4 Ne-klinički pregled
2.5 Klinički pregled
2.7 Klinički sažetak
2.6 Ne-klinički sažetak
Modul 2
ICH CTD
1. Klasično otkriće lekova: zasnovano na hemijskim modifikacijama
“Dinastija sulfonamida” (preuzeto iz Drews, J. Science 287:1960, 2000)
2. Racionalni dizajn lekova zasnovan na poznavanju mesta dejstva
geni
Ciljna mesta dejstva
Hemijska raznovrsno
stOtkriće
kandidataOptimizacija
hemijske struktureTestiranje bezbednosti i
efikasnosti
genomika combinatorialchemistry
smart HTscreening
SAR
strukturabioinformatka
Medicinakombinatorna
hemijaHT
screeningSAR Farmakologija
toksikologija
funkcija
Prekliničko ispitivanje lekova
• Farmakološko (in vitro i in vivo)• Toksikološko: akutna, subakutna i
hronična toksičnost; mutagenost, teratogenost, karcinogenost; reproduktivna toksičnost
• Farmakokinetičko• Farmaceutsko-tehnološki razvoj
In vitro efekti vs. in vivo profilprimer: amlodipin
In vitro efekti amlodipina
• Inhibicija L-tipa Ca2+ kanala u glatkim mišićima
• Inhibicija K+-uzrokovanih kontrakcija u krvnim sudovima
• Blokada preuzimanja Ca2+ u odgovoru na depolarizaciju
• Smanjenje slobodnog Ca2+ u citosolu
• Negativni inotropni efekat na srčani mišić
• Inhibicija SA i AV čvora• Smanjenje srčane frekvence i
brzina sprovođenja
In vivo efekti amlodipina
Burges RA et al. Am J Cardiol 1989;64:101-201
Klinička ispitivanjaFaza IMala grupa zdravih ljudi (20-80)Utvrđuje se bezbednost primene; uobičajena neželjena dejstvaOdređivanje raspona bezbednih doza0.5-1.5 godine (u proseku, 1 godina)Krajnji cilj je da se odredi maksimalna tolerišuća doza, sa dobro definisanim potencijalnim toksičnostima
Faza IIVeća grupa pacijenata (100-300)Prva procena terapijske efikasnostiDalje vrednovanje bezbednostiDoziranje: ispitivanje odnosa doza – odgovor i izbor optimalne doze za velike studije efikasnosti u III fazi2 godine
Klinička ispitivanjaFaza III: traje oko 3 godineVeće grupe pacijenata (1,000-3,000), po pravilu multicentrična ispitivanjaU cilju potvrde terapijske efikasnostiPraćenje neželjenih dejstavaInterakcijeKontrolisano ispitivanje: poređenje u odnosu na placebo i/ili lek koji se već (uobičajeno) koristi - pozitivna kontrolaDodeljivanje tretmana ispitanicima je randomizovanoIspitivanje je slepo (maskirano): dvostruko slepo ako ni pacijent ni lekar koji ga prati ne znaju koji tretman se primenjuje, a jednostruko slepo ako samo pacijent ne zna u koju grupu ispitanika je randomizovan
Klinička ispitivanjaKontrolisana ili nekontrolisana (generalno nisu relevantna)
Otvorena ili slepa (maskirana)
paralelna
sekvencijalna
ukrštena
AB
AA
B
BBA
Ispitivanja s faktorskim dizajnom: poređenje dve ili više intervencija u kombinaciji, kao i pojedinačno (npr. poređenje efekata aspirina u niskoj dozi i vitamina E u prevenciji KV događaja kod pacijenata sa dijabetesom
Studije individualnog pacijenta i mega-studije
PlaceboOd latinskog “placere” – svideću seInertna replika leka: preparat koji ne poseduje relevantnu
farmakološku aktivnost, a koji (može da) deluje zahvaljujući sugestiji koja (može da) prati njegovu primenu.
Primena placeba: 1) kao “negativna kontrola” u slepom (maskiranom) ispitivanju lekova, da bi se otklonilo mešanje (mogućeg) efekta sugestije u tumačenje efikasnosti i bezbednosti ispitivanog leka; 2) u terapijske svrhe (npr. vitamin B6 kod mučnine u trudnoći)
Nocebo
Faza IV- nakon puštanja leka u promet
Pored eksperimentalnih, kliničkih ispitivanja, nakon registracije novog leka se sprovode i ne-eksperimentalne, opservacijske studije, koje mogu da budu dva osnovna tipa: ispitivanja kohorte i ispitivanje “slučaj-kontrola”
Sakupljanje informacija o efektima leka u različitim populacijamaOtkrivanje neželjenih dejstava povezanih sa dugotrajnom primenomNove indikacije: važne za kompanije u cilju produžavanja patentne zaštite
Šta je “dokaz" u polju medicine?
A
B
C
Nivo dokaza A. Randomizovana kontrolisana ispitivanja(RKI)
Nivo dokaza B. Kliničke studije koje nisu RKI i opservaciona istraživanja
Nivo dokaza C. Pregledi/mišljenja ekspertskih komiteta
Randomizovano selektovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja
Komplementarna i alternativna medicina
• “Vreme je da naučna javnost prestane da daje slobodan prostor alternativnoj medicini. Ne mogu postojati dve vrste medine – konvencionalna i alternativna. Postoji samo medicina koja radi i medicina koja možda radi možda ne radi. Jednom kada se neki lek rigorozno testira, nije važno da li je na početku smatran alternativnim. Ako se utvrdi da je u razumnoj meri bezbedan i efikasan, biće prihvaćen. Međutim, pretpostavke, spekulacije i svedočenja ne mogu biti zamena za dokaze.”
Angell, M, Kassirer, JP. Alternative Medicine – the risks of untested and unregulated remedies. NEJM 1998; 339: 839-41.
Medicina zasnovana na dokazima - isti standardi treba da se primene i za konvencionalne i za alternativne lekove:randomizovano, placebo kontrolisano, dvostruko slepo
kliničko ispitivanje je ‘zlatni standard’•Ispitivanje efikasnosti i bezbednosti intervencije čiji je cilj korekcija karličnog položaja ploda
•130 trudnica u 33. nedelji trudnoće randomizovano da prima ispitivani tretman; 130 dobijalo uobičajenu negu
•Rezultat – nakon dve nedelje, cefalični položaj kod 75.4% ispitanica u interventnoj grupi, u odnosu na 47.7% u kontrolnoj grupi(P<.001)
•Primena zapaljenih valjaka (“cigara”) sa herbom Artemisiavulgaris na aku-tačku BL 67
Cardini and Weixin, JAMA,1998
…i manje afirmativni rezultati• “Vitamin E je uživao status superzvezde među dijetetskim
suplementima. Zbog uverenja o koristi za zdravlje, suplemente sa vitaminom E koriste mnogi. Skorašnja ispitivanja su dalje oslabila dokaze o korisnosti, dok se dokazi o štetnosti akumuliraju. Korišćenjem podataka iz nacionalnog ispitivanja iz 1999-2000 može se proceniti da je 12% odraslih Amerikanaca (24 milionaljudi) konzumiralo 400 IJ vitamina E ili više iz suplemenata dnevno. Osim toga, starije osobe verovatno češće koriste suplementaciju visokim dozama vitamina E. Uznemiruje da pretpostavka o korisnosti koju imaju mnogi može da poveća rizik od smrtnosti. Pozivamo zdravstvene profesionalce da upozore javnost na primenu neefikasnih ili čak štetnih intervencija, kao što je vitamin E, koje mogu da osujete dobro utvrđene preventivne mere. Visoko-dozirani vitamin E je prvi primer pogrešno postavljenih prioriteta.
Guallar E, Hanley DF, Miller ER 3rd. Annus horribilis for vitamin E(An editorial update). Ann Intern Med 2005; 143: 143-5.
Kontakt
• Objekat B, ulaz 001• Konsultacije: utorkom, 12 h- 14 h• Telefon: 39 51 280• E-mail: miroslav@pharmacy.bg.ac.rs
top related