(verso medicina personalizzata in psichiatria) · corso pratico di farmacoterapia psichiatrica...
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Instabilità emotiva, uso di sostanze e psicosi (verso medicina personalizzata in psichiatria)
Dr. Giulio Perugi
Institute of Behavioral Sciences “G De Lisio”, Pisa, Italy
Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa , Italy
giulio.perugi@med.unipi.it
Il crepuscolo del Modello Farmacologico
• Farmaci (antipsicotici ?, antidepressivi ?)
• Nosografia (DSM-5)
– Schizofrenia
– Disturbo bipolare
– Disturbi depressivi
– Disturbi di Personalità
• Linee Guida (EBM)
Destrutturare le attuali categorie diagnostiche
Destrutturare le attuali categorie diagnostiche Medicina personalizzata per i Disturbi Mentali
• Ciononostante, la valutazione dicotomica –presenza o assenza- di sintomi o gruppi di sintomi in categorie come il DSM non permette di identificare entità biologiche uniche
• L’obiettivo dei sistemi diagnostici moderni (DSM, ICD) è quello di soddisfare necessità sociali e amministrativi non necessità di ricerca e scientifiche
• Dal DSM III in poi si è rinunciato a qualsiasi «velleità esplicativa», concentrandosi piuttosto sulla affidabilità delle osservazioni (sintomi)
Insel, Am J Psychiatry, 2010
6
• Sovrapposizione tra le 3 categorie di psicosi
DSM-IV (Schizofreniche, Scizoaffettive,
Bipolari)
• Sintomi
• Funzionamento psicosociale
• Storia familiare
• Sovrapposizione di determinanti genetici nelle
varie psicosi
• Scarsa evidenza di raggruppamenti fenotipici
distinti intorno alle diagnosi fenomeniche
tradizionali
Depression23,8
Mania 14,4
Disorientation -Unusual Motor Behaviour 6,9
Psychotic Positive
Symtoms 20,3
Negative Symptoms
18,3
Anxiety 16,3
Distribuzione dei fattori dominanti BPRS in 202 pazienti bipolari di tipo I con stati misti
Perugi et al., Phenomenological subtypes of severe bipolar mixed states. Comprehensive Psychiatry, 55 (2014) 799–806.
....la dicotomia Kraepeliniana è stata utile
per un centinaio di anni. È giunto il momento di
andare avanti.
Useremo ancora usare il termine schizofrenia nel 2030?
L'evidenza clinica supporta la possibilità
che ciò che abbiamo diagnosticato come
schizofrenia nel secolo passato possa
essere il risultato di numerosi disturbi
con esiti diversi
Cannabis-relatedPsychosis
Autism
Bipolar Disorder
Autoimmune encephalitis
ADHD
CNS Infections
Tourette Plus
Autoimmunity and Psychiatric Symptoms
Stojanovich, 2007; Lass 2008
Neuropsychiatric syndromes have been described in manyautoimmune diseases, both systemic and organ-specific
Pisa Observational Study
Sample:347 patients Bipolar Disorder DSM-IV(DB)207 (59.7%) DB I 140 (40.3%) DB II/CICLOTIMIA
Objectives:- Prevalence of physical illness (PI) - Relationships between physical comorbidity and clinical features of BD
Lifetime Comorbid Physical Illness in 201 Bipolar Patients
-5
5
15
25
35
45
55
43,8
20,9
43,8
37,3
Metabolic
Cardiovascular
Autoimmune/allergic
Altro
% of comorbid physical illness
OR (95% CI)
1.504 (0.93-2.44)
1.737 (2.41-.996)
9.541 (12.32-3.93)
Autoimmune-Allergic Diseases
% of autoimmune-allergic diseaeses
9,3%
Multiple logistic regression backward procedure of clinical features of BD on the presence of comorbid
Autoimmune diseases
Variables in
equationWald p OR (95% CI)
Gender Female 2.750 .097 1.504 (0.93-2.44)
Cyclothymia 3.791 .052 1.737 (2.41-.996)
Psychotic features 4.905 .027 2.541 (3.32-1.93)
- Psychosis has been associated with genetic
markers of the immune system and with excess
autoreactivity and other immune alterations
- The associations could also be caused by shared
genetic factors or common etiologic components,
such as infections. Infections can induce the
development of autoimmune diseases and
autoantibodies, possibly affecting the brain
- Autoimmune diseases (in patients
and first degree relatives) predicted
raised risk of psychosis
- Bipolar Disorder is predicted by:
- Guillaine-Barrè
- Crohn’s disease
- Autoimmune epatitis
- Perniciosus anemia (FH)
Immune mediate model of psychosis
Bergink, 2013
Ipotesi del “double hit” nelle psicosi
Psicosi
Vulnerabilità
immunitaria
Fattori in epocaprecoce
(Infezioni, THC…)
Autoantibodies and psychoses
Antibodies anti-NMDAR e anti-VGKCRhave been described in
patients with affective and non affective psychoses
Autoantibodiesi anti-
receptors:
• NMDA
• AMPA
• VGKC
• GABAb
• GAD
(...)
One day, I woke up in a strange
hospital room, strapped to my bed,
under guard, and unable to move or
speak. My medical records—from a
month-long hospital stay of which I
have no memory—showed psychosis,
violence, and dangerous instability.
As weeks ticked by and I moved
inexplicably from violence to
catatonia, ….. The exhausted doctors
were ready to commit me to the
psychiatric ward, in effect condemning
me to a lifetime of institutions, …..
one simple sketch, …became key to
diagnosing me with a newly
discovered autoimmune disease in
which my body was attacking my
brain, an illness now thought to be the
cause of “demonic possessions”
……..
______________________________________________________________________
0 1 2 3 4 5
Prodromal symptoms
• Headache
• Low-grade fever
• Non-specific
viral-like illness
(86% of patients)
Symptom presentation / hospital admission
(77% psychiatric, 23 % neuropsichiatric)
Paranoid thoughts, visual or auditory
hallucinations
• Bizzarre personality changes, memory
problems (all patients)
• Unresponsiveness (decreased
consciousness, n= 88)
• Dyskinesia, movement disorders (n=86)
• Seizures (n=76)
• Autonomic instability (n=69)
• Central hypoventilation (n=66)
• Cardiac dysrhythmias (n=37)
Time (weeks)
Patient cohort: 91 womenand girls, 9 men (range 5-76 years
Dalmau et al., 2008
Autoimmune encephalitis
Cannabinoidi, NMDA e psicosi
Endocannabinoidi NMDA receptors
CB1r
I cannabinoidi modulano la neutrasmissioneglutammatergica, soprattutto in caso di eccesso, sia inibendo il rilascio presinaptico di glutammato che interferendo con i potenziali post-sinaptici NMDAr
Cannabis potency
Potter et al 2008, DoH, 2008
THC
content
(%)
0
2
4
6
8
10
12
14
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2004 2008
Skunk
Imported
Herbal
Resin
Cannabinoidi e immunità
• Omeostasi immunitaria: effetto neuroprotettivo generale
– Effetti immunostimolanti localizzati, a lungo termine (endocannabinoidi)
– Effetti immnunosoppressivi generalizzati, a lungo termine (esocannabinoidi)
• Th1 Th2
• Alterazioni produzione di citochine
• Modulazione funzione microgliale
• Meccanismi anti-apoptoticiTanasescu e Constantinescu, 2010
Bernstein et al., 2009
Busse et al, 2012
Antipsicotici nelle psicosi cannabis-associate
• Basso tasso di occupazione dei recettori D2
• Rapida dissociazione dai recettori D2
• Rapporto recettori D1/D2 relativamente alto
La “Nuova Psichiatria”
• Individuazione precoce e prevenzione
• Stratificazione
• Stadiazione
• Biomarkers
• Tecnologia
• Internet, e-health, m-health
• Costo-efficacia
• Psichiatra personalizzata
Gestione personalizzata dei psicotici: Stratificazione
In base a sintomi
In base a decorso
in base allo stato cognitivo
In base al neurosviluppo
in base funzionamento
in base all’epoca della vita
in base alle comorbidità-complessità (Disturbi mentali ,Malattie fisiche, Sostanze, Percorsi evolutivi)
in base al neuroimaging
in base alla genetica
in base ad altri biomarkersVieta 2014; Schumann et al, 2013
• Autism spectrum disorder1
• Intellectual Disability1
• Tic disorders/Tourette's disorder1
• ADHD1
• Emotional/mood dysregulation (cyclothymia)1,2
Neurodevelopmental Disorders
Axis II
1. Kooij et al. BMC Psychiatry 2010;10:67
2. Tannock et al J Abnl Child Psychol, 2000; 28(3):237–252
ADHD: IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE
• Cautela con SSRI, sedativi ed antipsicotici
• Uso di Stimolanti (metilfenidato, amfetamine)
• Uso di farmaci specifici (Atomoxetina,
Clonidina,…)
• Intervento psicoeducativo sul paziente e sul
contesto
• Interventi riabilitativi specifici
• Very common in everyday practice
• More challenging than classic presentations (BP-I,-II and MDD)
• Treatment-seeking behavior most linked to the consequences than to
emotional dysregulation-cyclothymia per se
• Diagnosis often focused on the main complaints
– Depression
– Anxiety disorder (Panic and social anxiety, OCD)
– Personality disorder (Borderline)
– Eating disorder (Bulimia, Binge Eating)
– Addictive behaviors and Drug addictions
– Self-injurious behaviors…
– …....
Emotional Dysregulation-Cyclothymia
in clinical practice
Emotional Dysregulation and Cyclothymia: reasons for difficulties
• Complex clinical picture
• “Dark” hypomania (impulsivity, irritability)
• Lack of clear-cut episodes
• Rich co-morbidity (anxiety, impulse control disorders, drug abuse)
• Young age of onset
• Multitude of psychological dysfunctions
• Overlap with cluster B and C personality features
• Complicated patient-doctor relationships
• Less response to conventional approaches
• Frequent exposure to antidepressants and sedatives
Perugi G, et al. Psychiatr Clin N Am 2002;25:713-737
Hantouche EG, et al. J Affect Disord 2003;75:1-10
Treatment stategy for cyclothymia
Acute
0-8 weeks
Continuation
1-6 months
Maintenance
Indefinite
Psychoeducation Cognitive reorganization,
emotional coaching,
changes in behavioral
systems, and so on.
Psycho-re-education
Coping with
psychological faults
Mood-stabilizers (MS) +
adjunctive drugs if needed
Antidepressant,
Antipsychotic
“Go slow, Stay low”
Mood-stabilizers (MS)
Tapering adjunctive drugs
Long-term MS (which
should “stay low”);
anticipate hypomania
and depression
Depressive, Mixed or
Hypomanic states
Symptomatic Recovery
Psychosocial
maladjustment
Functional Recovery
Stability
Optimizing adaptation
Goodness of fit
Conclusioni
• Stiamo entrando in una nuova era nella pratica della medicina in generale e della psichiatria in particolare
• Non siamo pronti per la «psichiatria personalizzata» delle ma è possibile una stratificazione clinica basata su evidenze della ricerca
• I biomarkers e i test di farmacogenetica sono sempre più economici
• La psichiatria diventerà sempre più tecnica, ma un clinico esperto, attento e preparato è ancora necessario almeno per qualche tempo
CORSO PRATICO DI FARMACOTERAPIA
PSICHIATRICAAdulto, età evolutiva, anziano, doppia diagnosi
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info@iscdelisio.org
Faculty
Albert U.
Brugnoli R.
De Bartolomeis A.
Di Sciascio G.
Girardi P.
Koukopoulos A.
Maina G.
Maremmani I.
Masi G.
Mazzarini L.
Mecocci P.
Medda P.
Perugi G.
Pompili M.
Sani G.
Tondo L.
Toni C.
Vampini C.
Zuddas A.
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