Gli analgesici in pazienti con insufficienza epatica

Implicazioni farmacologiche e cliniche

Marija Bosilkovska¹, Bernhard Walder², Marie Besson¹, Youssef Daali¹ and Jules Desmeules¹

1 division of Clinical Pharmacology and Toxicology, Geneva University Hospitals, Geneva, Switzerland

2 Division of Anesthesiology, Geneva University hospital, Geneva, Switzerland

____________________________________________________________________

RIASSUNTO

Le variazioni fisiologiche che accompagnano l’insufficienza epatica alterano la

biodisponibilità dei farmaci. Lo shunt porto-sistemico potrebbe far diminuire il

metabolismo di primo passaggio di un farmaco e portare ad un’aumentata

biodisponibilità dei farmaci assunti per via orale ad estrazione epatica elevata.

L’alterata distribuzione può essere dovuta ad una diminuita produzione di proteine

plasmatiche o a variazioni nelle diverse componenti dell’organismo. Inoltre l’attività

e la capacità degli enzimi microsomiali epatici potrebbe risultare alterata con

differenti livelli di gravità in quei pazienti affetti da epatopatie croniche. Queste

variazioni possono esitare in un aumento delle concentrazioni e in una riduzione della

clearance plasmatica dei farmaci, spesso difficile da prevedere.

Anche l’azione farmacologica degli analgesici è ridotta negli epatopatici. La gestione

del dolore nei pazienti affetti da insufficienza è difficile in quanto mancano le linee

guida cliniche per l’impiego dei farmaci analgesici in questo segmento della

popolazione. Infatti è più probabile che dopo somministrazione di FANS i pazienti

affetti da insufficienza epatica grave possano sviluppare complicanze quali

sanguinamento da aumentata attività antiaggregante piastrinica, da irritazione gastrica

e insufficienza renale. Per cui sarebbe opportuno che questi pazienti evitassero di

assumere questa classe di farmaci.

I parametri farmacocinetici del paracetamolo sono alterati nei pazienti con gravi

patologie epatiche, tuttavia un trattamento a breve termine e con dosaggio ridotto (< 2

g/die) può essere indicato anche nei pazienti epatopatici non alcolici.

La biodisponibilità di un elevato numero di farmaci oppiacei risulta alterata

dall’insufficienza epatica. Ad esempio alcuni oppiacei come la codeina o il tramadolo

sono biotrasformati a livello epatico in metaboliti attivi. Da ciò si deduce una

possibile riduzione della loro efficacia come conseguenza farmacodinamica attesa

indotta da un’insufficienza epatica. Alcuni oppiacei invece come la meperidina

producono metaboliti tossici. La rallentata eliminazione di questi metaboliti può

quindi esitare in un pericoloso aumento del rischio di sviluppare un effetto tossico nei

pazienti epatopatici, tale da consigliare di evitare l’uso di questi farmaci in questo

segmento di popolazione.

La clearance del farmaco nel caso di svariati oppioidi quali la morfina, l'ossicodone,

il tramadolo e l'alfentanil, potrebbe essere diminuita nell'insufficienza epatica

moderata o grave. Per la morfina, l'idromorfone e l'ossicodone, tutti farmaci

massivamente escreti, dopo la somministrazione orale in pazienti con insufficienza

epatica si riscontra un importante aumento della loro biodisponibilità. Quando questi

oppioidi vengono somministrati a pazienti epatopatici, per evitare il rischio di

accumulo e il probabile aumento degli effetti avversi si dovrebbero usare dosi minori

e/o intervalli più lunghi di somministrazione. Da ultimo, negli epatopatici non

sembrano esserci alterazioni nella farmacocinetica degli oppiodi fenilpiperidinici

quali fentanil, sufentanil e remifentanil. Tutti i farmaci oppioidi possono esacerbare o

aggravare un'encefalopatia epatica in pazienti con grave epatopatia, per cui

richiedono un uso cauto e un monitoraggio attento.

1. Introduzione

Il fegato ha un ruolo precipuo nella farmacocinetica della maggior parte dei farmaci.

Per cui nei pazienti con insufficienza epatica la biodisponibilità dei farmaci potrebbe

risultare alterata. La disfunzione epatica ha spesso natura progressiva, e quanto

peggiora la disfunzione epatica, tanto maggiori sono i disordini nell'eliminazione dei

farmaci. Nei pazienti con determinati tipi di disfunzione epatica, quali l'epatite attiva

cronica o il cancro al fegato senza cirrosi, l'eliminazione dei farmaci risulta alterata

solo in lieve misura.[1,2]

Contrariamente all'insufficienza renale, in cui le stime del tasso di filtrazione

glomerulare (TFG; clearance della creatinina o dell'inulina) trovano utilità nel

determinare i parametri farmacocinetici dell'eliminazione dei farmaci, non è

disponibile nessun biomarcatore della funzione epatica e della capacità di

eliminazione dei farmaci da parte del fegato. Sono stati sviluppati vari schemi di

classificazione e test dinamici di funzionalità epatica per predire la maniera con cui

gestire un farmaco nei pazienti epatopatici. I sistemi più comunemente usati per

stadiare la gravità di un'insufficienza epatica sono la classificazione di Child-Pugh e

il sistema previsto dal modello di epatopatia terminale (MELD .[3] Il sistema di Child-

Pugh incorpora tre variabili misurabili in laboratorio (bilirubina sierica, albumina e

tempo di pro-trombina) e due variabili cliniche (presenza di asciti e di encefalopatia).

La gravità della malattia è classificata come leggera, moderata o grave

(rispettivamente, classi A, B e C secondo Child-Pugh). Il sistema MELD è basato

sulla bilirubina sierica e sulle concentrazioni di creatinina, sul rapporto normalizzato

internazionale del tempo di pro-trombina, e sulla causa alla base dell'epatopatia. [3]

Negli Stati Uniti la Food e Drug Administration e in Europa l'Agenzia per i

Medicinali hanno rilasciato direttive per incoraggiare le industrie a condurre studi

farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica, per farmaci il cui uso è

probabile in questi pazienti o per farmaci la cui farmacocinetica potrebbe essere

significativamente alterata nei pazienti epatopatici. [4,5] Malgrado queste direttive,

mancano ad oggi raccomandazioni per regolare il dosaggio di farmaci nei pazienti

con insufficienza epatica, specie per i farmaci meno recenti come ad esempio la

maggior parte degli analgesici comunemente usati.

La riduzione della sintomatologia dolorosa ha un ruolo centrale nel miglioramento

della qualità della vita di ogni paziente, compresi i pazienti epatopatici. Per cui nei

pazienti con insufficienza epatica è probabile l'uso frequente di analgesici. Il

metabolismo e l'eliminazione della maggior parte degli analgesici, quali il

paracetamolo, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e gli oppioidi,

possono essere alterati nei pazienti epatopatici. Tale deficit potrebbe provocare

l'accumulo del farmaco e l'aumento dell'incidenza di effetti collaterali. Oltre a

modificare la farmacocinetica, l'epatopatia può anche alterare in maniera

considerevole gli effetti farmacodinamici. Un esempio esposto dettagliatamente più

avanti in questa review è la maggiore sensibilità agli oppioidi, che può causare una

disfunzione cerebrale o aggravare un'encefalopatia epatica preesistente.[6]

L'epatopatia altera la farmacocinetica, ma anche gli stessi farmaci possono peggiorare

la funzione epatica. Il danno epatico indotto da farmaci è una possibile complicazione

della maggior parte dei farmaci, analgesici inclusi.[7] L'insufficienza epatica acuta è

un effetto sfavorevole ben noto di dosi elevate di paracetamolo, uno degli analgesici

più largamente usati.[8] L'epatotossicità è stata anche descritta in pazienti che

assumono acido acetilsalicilico o FANS.[9] Alcuni farmaci di questa classe, come

nimesulide o diclofenac, provocheranno più probabilmente un danno epatico che

altri.[10,11] I nuovi inibitori più selettivi della cicloossigenasi (COX)-2, come

lumiracoxib, sono stati anch'essi associati a un'epatotossicità. [12] Sebbene raro, il

danno epatico indotto da FANS non deve essere sottovalutato, proprio in ragione

dell'uso comune e molto diffuso di questi farmaci nella popolazione.

Vi sono poche evidenze riguardo sicurezza ed efficacia delle terapie farmacologiche

del dolore in pazienti con insufficienza epatica.[13] I medici hanno una significativa

variabilità nelle loro raccomandazioni per l'uso degli analgesici in questa

popolazione. I fornitori di assistenza sanitaria considerano spesso pericoloso l'uso

degli analgesici nei pazienti con cirrosi, con conseguente sotto-trattamento della

sintomatologia dolorosa in questa popolazione.[14] Lo scopo di questa review è

riprendere e analizzare i dati pubblicati riguardanti vari analgesici in pazienti con

insufficienza epatica e fornire evidenze per l'uso sicuro di questi farmaci in questo

segmento di popolazione.

2. Disfunzione epatica e farmacocinetica

2.1 Clearance epatica

Il metabolismo epatico è la principale via di eliminazione della maggior parte dei

farmaci lipofili. L'efficienza nella rimozione dei farmaci da parte del fegato, la

cosiddetta clearance epatica, è determinata dal flusso sanguigno epatico, dal legame

alle proteine plasmatiche e dalla clearance intrinseca, i quali sono tutti appannaggio

dell'attività metabolica degli enzimi epatici. La clearance epatica può essere descritta

dall'equazione 1:

CLH = QH _EH (Eq. 1)

in cui QH è il flusso sanguigno epatico ed EH è il rapporto di estrazione epatica, che è

subordinato al flusso sanguigno epatico (QH), alla clearance intrinseca (CLint) e alla

frazione di farmaco non legato (fu). Quindi, l'equazione 1 può essere rappresentata

dall'equazione 2:

CLH = QH x fu x CLint

QH +fu_CLint (Eq. 2)

La clearance epatica di farmaci con rapporti di estrazione elevati (EH > 0,7) dipende

in gran parte dal flusso sanguigno epatico. Una diminuzione del flusso sanguigno

epatico o la presenza intra- ed extra-epatica di uno shunt porto-sistemico potrebbe

incidere fortemente sulla clearance di questi farmaci. Contrariamente a quella dei

farmaci la cui estrazione è elevata, la clearance epatica dei farmaci che vengono

scarsamente estratti (EH < 0,3) è principalmente influenzata da variazioni nel legame

alle proteine plasmatiche e nella clearance metabolica intrinseca, come si evince

dall'equazione 2. L'effetto dell'epatopatia su questi parametri è discusso a seguire. La

clearance epatica dei farmaci con un rapporto di estrazione intermedio può essere

influenzata dal flusso sanguigno epatico, dal legame alle proteine plasmatiche e

dall'attività metabolica. [3,15]

2.2 Variazioni farmacocinetiche nell'epatopatia

I farmaci somministrati per via orale assorbiti dal tratto gastrointestinale passano

nella vena porta e possono essere sottoposti a un elevato metabolismo epatico prima

di raggiungere la circolazione sistemica, un fenomeno noto come effetto di primo

passaggio. La cirrosi può causare shunt porto-sistemici e lo sviluppo di una

circolazione collaterale. Una frazione non trascurabile di sangue, che di norma

raggiungerebbe la vena porta, può scorrere in questa circolazione collaterale

riducendo in questo modo il flusso sanguigno mesenterico che passa per il fegato. I

farmaci con rapporti di estrazione epatica intermedia o elevata presentano

un'aumentata biodisponibilità orale in pazienti con cirrosi nei quali il metabolismo di

primo passaggio è ridotto.[16,17] La maggiore biodisponibilità assieme alla minore

clearance epatica qui di seguito trattata possono provocare un aumento importante

dell'area sottesa dalla curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC).[18]

Una caratteristica dell'epatopatia, con particolare riguardo alla cirrosi, è una minore

produzione di proteine carrier per i farmaci quali l'albumina e la α-1 glicoproteina

acida. Livelli inferiori di queste proteine sono associati a un aumento della frazione

libera dei farmaci, cosa particolarmente importante per i farmaci ad alto legame (fu <

0,1). Poiché soltanto la frazione non legata di un farmaco può entrare o lasciare i

comparti tissutali, eventuali diminuzioni delle proteine plasmatiche variano la

distribuzione dei farmaci, aumentandone in alcuni casi il volume di distribuzione

(Vd).[3,15] La differenza tra clearance plasmatica totale e clearance plasmatica della

frazione non legata è d'importanza cruciale nell'interpretare i dati farmacocinetici

relativi a farmaci ad alto legame in pazienti con epatopatia. Talvolta in questi pazienti

la clearance del farmaco totale può risultare normale, ancorché la clearance della

frazione non legata risulti notevolmente ridotta. In effetti, la diminuzione della

capacità metabolica presente nell'epatopatia è controbilanciata dall'aumento della

frazione libera di farmaco, sicché si potrebbe propendere erroneamente per un non

interessamento del metabolismo del farmaco. Sebbene i valori delle concentrazioni

plasmatiche totali e della clearance dei farmaci siano normali, la clearance della

frazione non legata risulta ridotta perché nei tessuti entra una maggiore quota di

farmaco libero (maggiore distribuzione).[3,19,20] Al progredire dell'epatopatia si hanno

variazioni della composizione del corpo, come un maggiore fluido extracellulare

(asciti, edema) e una minore massa muscolare con conseguente alterazione del Vd.[6]

Il metabolismo epatico dei farmaci viene suddiviso due tipi e passaggi di

biotrasformazioni: la fase I e la fase II. Le reazioni di fase I sono processi

ossidoriduttivi principalmente catalizzati dalle monoossigenasi, come gli enzimi

citocromo P450 (CYP), mentre le reazioni di fase II sono catalizzate da enzimi di

coniugazione. La funzione e l'espressione di questi enzimi possono essere alterate in

pazienti con epatopatia. Nell'epatopia gli enzimi della fase I si considerano

generalmente più compromessi rispetto agli enzimi della fase II, ciò probabilmente

per la maggiore sensibilità degli enzimi della fase I all'ipossia causata dallo shunting,

la capillarizzazione sinusoidale e la minore perfusione.[21,22] Le isoforme di CYP sono

variamente compromesse secondo la gravità dell'epatopatia. Frye et al.[23] hanno

mostrato come nei pazienti con epatopatia lieve sia presente una forte diminuzione

dell'attività metabolica di CYP2C19, mentre, sempre in questi pazienti, l'attività di

CYP1A2, CYP2D6 e CYP2E1 sembrava relativamente normale. Tuttavia, i pazienti

con epatopatia da moderata a grave presentavano una minore attività metabolica di

tutte le isoforme di CYP studiate. Il tipo di epatopatia (colestatica, epatocellulare o

metastatica) ha altresì un impatto sul grado di insufficienza dell'attività metabolica di

CYP.[19]

Come sopra menzionato, le reazioni della fase II, in particolare la glucuronidazione,

sono quelle meno compromesse da un'insufficienza epatica. Alla base di questa

differenza potrebbe essere una sovra-regolazione dell'attività della 5'-difosfato uridina

glucuronosiltransferasi (UGT) negli epatociti rimanenti,[24] una localizzazione

favorevole delle glucuroniltransferasi nei microsomi,[20] o un maggiore metabolismo

extraepatico.[25] Nel caso di alcuni farmaci, tuttavia, la glucuroconiugazione può

essere normale in presenza di un'epatopatia leggera o moderata, ma può risultare

alterata in pazienti con malattia grave.[20] La clearance biliare di alcuni farmaci o

metaboliti eliminati via escrezione biliare può essere ridotta in pazienti con

epatopatia, rendendo necessaria una riduzione della dose o la non somministrazione

di questi farmaci. Tuttavia è limitato il numero di studi che hanno studiato tale

effetto.[1,3]

Nei pazienti con epatopatia grave si ha spesso lo sviluppo di una compromissione

della funzionalità renale. L'insufficienza renale riscontrata nel corso di una grave

epatopatia senza nessuna evidenza strumentale, anatomica o clinica di altra causa

prende il nome di sindrome epatorenale.[26] I pazienti con tale sindrome possono

presentare una clearance renale dei farmaci significativamente diminuita. Una

funzionalità renale compromessa e una clearance dei farmaci insufficiente possono

anche presentarsi in pazienti con epatopatia leggera-moderata, e sono spesso

sottovalutate perché in questi pazienti i livelli di creatinina sierica non aumentano

anche quando la GFR è molto bassa.[27] Questo fenomeno potrebbe essere secondario

ad una dimunuita produzione di creatinina quando la massa muscolare si riduce o a

seguito della minore produzione epatica di creatina, ossia del substrato da cui la

creatinina viene prodotta.[28] Oltre al livello della creatinina sierica, la clearance della

creatinina, sia quella misurata sia quella calcolata (usando il metodo di Cockcroft e

Gault[29]), ha un potere predittivo adeguato sulla GFR nei pazienti cirrotici con

funzionalità renale normale; tuttavia, nei pazienti cirrotici con insufficienza renale si

ha una sovrastima della GFR.[30] Queste informazioni debbono essere considerate

quando si valuta la funzionalità renale e si prescrivono farmaci che vengono eliminati

prevalentemente a livello renale nei pazienti con epatopatia.

Le variazioni farmacocinetiche di cui sopra si osservano soprattutto nei pazienti

cirrotici. Nei pazienti con epatopatia cronica ma senza fibrosi significativa, la

farmacocinetica dei farmaci risulta normale o modificata solo in lieve misura.[2]

3. Gli analgesici nei pazienti con insufficienza epatica

Considerando la mancanza di linee guida evidence-based per l'uso degli analgesici in

questa popolazione di pazienti, è ardua la gestione del dolore nei pazienti con

epatopatia. La Tabella I riassume le evidenze sulla biodisponibilità degli analgesici

nell'insufficienza epatica e dà consigli pratici per l'uso di questi farmaci in questa

popolazione di pazienti.

3.1 Paracetamolo (Acetaminophen)

3.1.1 Epatotossicità e problemi di sicurezza

Il paracetamolo viene comunemente consigliato come analgesico di prima scelta per

varie condizioni nocicettive di dolore acuto o cronico, e rimane uno degli analgesici

accessibili più sicuri nei pazienti sindromici. Tuttavia, nei pazienti con epatopatia

spesso si evita l'uso di paracetamolo, probabilmente per la ben nota associazione tra

sovradosaggio ed epatotossicità del paracetamolo. Il paracetamolo viene

principalmente metabolizzato in coniugati nella forma di glucuronidi e solfati, e una

piccola proporzione (<5 %) viene ossidata, via CYP, soprattutto CYP2E1, in un

intermedio epatototossico, la N-acetil-p-benzochinone immina (NAPQI). Questo

metabolita è detossicato dalla coniugazione con il glutatione (figura 1).[62] Alcuni

studi hanno mostrato come i pazienti con epatopatia alcolica o non alcolica abbiano

livelli inferiori al fisiologico di glutatione.[63,64] Tuttavia, in una review della

letteratura, Lauterburg[65] riporta che, fatte salve le evidenze nei pazienti con

alcolismo cronico, nulla supporta che esista un maggiore rischio di effetti avversi

secondari al paracetamolo in pazienti in cui si osservano livelli diminuiti di

glutatione, ad esempio in pazienti con epatite C cronica o cirrosi non alcolica.

Studi retrospettivi che hanno analizzato le ospedalizzazione per un sovradosaggio del

paracetamolo hanno rilevato un rischio aumentato di danno epatico acuto nei pazienti

nei quali era già presente un'epatopatia. L'epatopatia alcolica, la steatosi epatica non

alcolica e l'infezione da virus dell'epatite C risultano tutte fattori di rischio allo

sviluppo di un danno epatico acuto, di un'insufficienza epatica grave, e di una

maggiore mortalità dopo un sovradosaggio di paracetamolo.[66,67] Da questi studi, dai

quali si evince la maggiore vulnerabilità di questa popolazione di pazienti in caso di

sovradosaggio di paracetamolo, non è possibile escludere la possibile maggiore

tossicità di dosi terapeutiche di paracetamolo nei pazienti con epatopatia cronica o

cirrosi.[66,68]

Table I. Pharmacokinetic alterations and recommendations for the use of analgesics in hepatic impairment

Analgesic Pharmacokinetics changes in patients with liver disease

Recommendations and dose adjustmentsa

Paracetamol

(acetaminophen)b50–100% ↑ t½; ↑ AUC; ↓ CL[31-34] Reduce doses to 2 g/daily

Nonsteroidal anti-inflammatory drugsc

Aspirin(acetylsalicylic acid)

2-fold ↑ AUC of salicylic acid fu; higher

risk of salicylate toxicity[35]

Naproxen ↓ CLU by 60%[36] Reduce doses by 50%

Ibuprofen No significant changes[37] No adjustment

Etodolac No significant changes[38] No adjustment

Sulindac 3-fold ↑ AUC for sulindac and 4-fold ↑ AUC for sulindac sulfide (active

metabolite)[37]

Reduce doses

Diclofenac No changes or possible ↑ AUC in alcoholic cirrhosis

No adjustment

Celecoxib 40% ↑ AUC in mild and 140% ↑ AUC

in moderate liver disease[39]Moderate liver disease: reduce doses by 50%

OpioidsCodeine Reduced transformation to morphine Avoid use, possible lack of analgesic

effectsTramadol 3.2-fold ↑ AUC and 2.6-fold ↑ t½,

lack of transformation to O-demethyl

tramadol[40]

Prolong dosage intervals or reduce doses. Analgesic effects not evaluated in this population

Tapentadolb 1.7- and 4.2- fold ↑ AUC and 1.2- and 1.4-fold ↑ t in mild and moderate liver

disease, respectively[41]

Moderate liver disease: low doses and prolonged dosing intervalSevere liver disease: no data available

Morphineb ↑ Oral bioavailability; ↑ t ; ↓ CL[42-

45]

2-fold prolongation in dosage intervals. If administered orally also reduce doses

Oxycodone ↑ AUC; ↑ t½; ↓ CL[46,47] use lower doses with prolonged dosage intervals

Hydromorphoneb ↑ Oral bioavailability; no changes in

moderate liver disease[48]Reduce doses, consider dosage interval prolongation only in severe liver disease

Pethidine ↑ oral bioavailability; 2-fold ↑ t½; 2-

fold ↓ CL[49-52]

Avoid repeated use, risk of neurotoxic metabolite accumulation

Methadone ↑ t½; possible risk of

accumulation[53,54]

No changes needed in mild and moderate liver diseaseCareful titration in severe liver disease

Buprenorphine No data. Possible ↓ of its metabolism No recommendationsFentanyl No changes after single IV dose

in moderate liver disease[55]Dose adjustment usually not needed, might be necessary if continuous infusion or transdermal patches are used

Sufentanil No changes after single IV dose

in moderate liver disease[56]Dose adjustment usually not needed, might be necessary in continuous infusion

Alfentanil ↓ Protein binding; ↑ t½; ↓ CL even in

patients with mild liver disease[57-59]Reduce dose and prolong dosing intervalPrefer another phenylpiperidine opioid

Remifentanil No changes[60,61] No adjustment

a Refers to dose adjustment in severe liver disease unless indicated otherwise.b Analgesics metabolized by conjugation.

c Dose adjustments refer to patients with mild to moderate liver disease. In patients with severe liver disease NSAIDs should be avoided due to their antiplatelet activity, gastrointestinal irritation and increased renal toxicity.

AUC = area under the plasma concentration-time curve; CL = total plasma clearance; CLU = clearance of the unbound drug fraction;fu = unbound drug fraction; IV = intravenous; t½ = elimination half-life; ↑ indicates increase; ↓ indicates decrease.

NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOCH3

UGT 60% Sult 30%

O-

G

lucuronide

OH O-Sulfate

Acetaminophen

CYP2E1

5%

NCOCH3

O

NAPQI

GST

NCOCH3

S-Glutathione

OH

Cysteine and N-acetyl cysteine conjugates

Fig. 1. Simplified presentation of paracetamol (acetaminophen) major metabolic pathways. CYP= cytochrome P450; GST= glutathione S-transferase; NAPQI = N-acetyl-p-benzoquinone imine, toxic intermediate metabolite; SULT = sulfotransferase; UGT = uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransferase.

Uno studio in doppio cieco e crossover è stato condotto in 20 pazienti con epatopatia

cronica per analizzare lo sviluppo di reazioni avverse e il peggioramento dei test

strumentali di funzionalità epatica (ad esempio livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina,

acidi biliari sierici, creatinina, albumina e tempo di pro-trombina). I pazienti sono

stati randomizzati a 4 g di paracetamolo o placebo/die per la durata di 13 giorni, dopo

di che sono stati passati al trattamento alternativo (placebo o paracetamolo) sempre

per la durata di 13 giorni. Rispetto al placebo, l'uso del paracetamolo durante questo

periodo non ha apparentemente avuto nessun effetto significativo sulle caratteristiche

cliniche o i test strumentali.[69] I risultati di uno studio caso-controllo, che ha voluto

valutare l'eventuale ruolo degli analgesici nella decompensazione acuta in pazienti

con cirrosi non suggerirono nessuna associazione tra l'uso occasionale di

paracetamolo alla dose bassa (2-3 g/die) e la decompensazione della cirrosi. [70] Il

numero di studi che hanno valutato la sicurezza del paracetamolo in pazienti con

epatopatia senza cirrosi è piuttosto limitato. In uno studio randomizzato controllato,

Dargere et al.[71] non hanno trovato nessuna differenza nella variazione dei livelli

sierici di alanina transaminasi (ALT) tra pazienti con epatite C cronica non cirrotica

che ricevevano 3 g/die di paracetamolo o placebo per la durata di 7 giorni.

Particolarmente delicati e spesso controversi sono l'uso e l'epatotossicità di dosi

terapeutiche di paracetamolo negli etilisti cronici. È noto che nelle persone che

abusano d'alcol e nei soggetti a digiuno i livelli di glutatione sono ridotti. [72,73] È altresì

noto che l'isoenzima CYP2E1, responsabile della trasformazione metabolica del

paracetamolo nell'intermedio tossico NAPQI, è indotto dal consumo cronico d'alcol.

[74] Non sorprende quindi che la produzione di NAPQI, stimata dalla concentrazione

urinaria dei coniugati con cisteina e N-acetilcisteina, sia maggiore nei consumatori

cronici d'alcol non cirrotici rispetto ai soggetti astemi. [75] Ciò rende più vulnerabili i

soggetti etilisti (cirrotici o non) alle dosi elevate di paracetamolo. Molti risultati, per

lo più da studi retrospettivi o casi clinici, hanno rilevato un'associazione tra uso

d'alcol e aumentata tossicità del paracetamolo in casi di sovradosaggio, anche quando

il paracetamolo veniva usato alle dosi terapeutiche.[76-79] Uno studio controllato con

placebo, randomizzato, non ha rilevato alcun aumento delle aminotransferasi sieriche

o del INR in soggetti etilisti che ricevevano dosi terapeutiche di paracetamolo (4

g/die) nel corso di 48 ore.[80] Tuttavia, uno studio randomizzato controllato con

placebo più recente ha mostrato un lieve, tuttavia significativo, aumento di ALT alla

fine del trattamento in consumatori d'alcol moderati che ricevevano 4 g di

paracetamolo/die per un periodo di 10 giorni. I livelli sierici di ALT aumentavano da

21,3 – 7,6 UI/l prima del trattamento a 30,0 – 19m6 UI/l alla fine del periodo di

trattamento di 10 giorni.[81] Sebbene le implicazioni cliniche di questo aumento non

siano del tutto chiare, è necessario prendere precauzioni laddove il paracetamolo

venga somministrato ai pazienti consumatori d'alcol, in particolare sul lungo periodo.

Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration richiede un'etichetta di

avvertimento sui prodotti contenenti paracetamolo, in cui si consiglia ai soggetti che

consumano tre o più bevande alcoliche al giorno di consultare il proprio medico

prima di usare il farmaco.

3.1.2 Variazioni farmacocinetiche

Gli studi farmacocinetici nei pazienti con cirrosi epatica hanno mostrato un aumento

dell'emivita di eliminazione (t½) del paracetamolo dal 50% al 100% rispetto a quella

dei soggetti di controllo. La AUC era significativamente maggiore e la clearance

plasmatica del farmaco era ridotta, mentre non differivano i valori medi della

concentrazione plasmatica massima (Cmax) del farmaco né il tempo alla Cmax (tmax).[31-

34] In due di questi studi è stata trovava una correlazione tra la t½ del farmaco[34] o la

clearance plasmatica[31] e il tempo di protrombina e anche i livelli di albumina

plasmatica. In uno di questi studi, la t½ aveva un valore doppio nei pazienti nei quali

si avevano sia livelli bassi di albumina (<35 g/L), sia rapporti di tempo di

protrombina aumentati (>1,4).[34] L'altro studio ha illustrato che una riduzione del

10% del livello di protrombina diminuiva la clearance plasmatica del 10%.[31] La

correlazione con i livelli di albumina era statisticamente meno importante. Nessuno

degli studi ha riportato una correlazione tra la t½ e la clearance plasmatica del

farmaco e i livelli di bilirubina plasmatica.

In due studi è stata valutata la possibile accumulazione del paracetamolo a

somministrazione ripetuta in soggetti con epatopatia cronica.[ 31,69] In entrambi gli

studi, sei soggetti hanno ricevuto 1 g di paracetamolo quattro volte al dì per 5 giorni.

Non è stata evidenziata nessuna accumulazione progressiva di paracetamolo nel

plasma di pazienti cirrotici, malgrado un leggero aumento del suo t½.

La produzione dell'intermedio epatotossico reattivo NAPQI, stimato dalla

concentrazione urinaria dei coniugati con cisteina e N-acetilcisteina, risulta a un

livello maggiore nei soggetti che abusano d'alcol senza cirrosi, ma a un livello

normale nei soggetti cirrotici astemi.[75] Un altro studio ha confermato che la modalità

con cui avviene l'escrezione nel sangue e nelle urine non differiva tra soggetti

cirrotici e sani dopo la somministrazione di una singola dose di 1 g di paracetamolo.

[82]

In uno studio che ha valutato la farmacocinetica del paracetamolo in bambini con

steatoepatite non alcolica sono state osservate maggiori concentrazioni di

paracetamolo glucuronide; nonostante ciò, non si aveva un effetto apparente sulla

velocità di eliminazione del paracetamolo, vista l'assenza di qualsivoglia differenza

dei parametri farmacocinetici dello stesso paracetamolo tra bambini con steatoepatite

non alcolica e bambini sani. Le concentrazione dei coniugati con cisteina e acido

mercapturico non sono state determinate, e pertanto è difficile valutare se l'uso del

paracetamolo in questa popolazione di pazienti aumenti il rischio di danno epatico.[83]

La farmacocinetica del paracetamolo in pazienti con epatite virale acuta senza cirrosi

non risultava significativamente alterata rispetto a quella dei soggetti di controllo.

Tuttavia, contrariamente a ciò che si poteva osservare durante la convalescenza,

durante la fase acuta dell'epatite dei soggetti il t½ e la AUC erano più elevati e la

clearance plasmatica era minore. Gli autori suggeriscono che i pazienti con epatite

possano assumere dosi convenzionali di paracetamolo, e intervalli di dosaggio

prolungati sono necessari solo nei casi gravi, laddove il tempo di protrombina risulti

prolungato.[84]

3.1.3 Riassunto

Riassumendo, i pochi studi disponibili suggeriscono che l'uso di dosi terapeutiche a

breve termine di paracetamolo in pazienti con epatopatia cirrotica non alcolica non

provoca nessun accumulo o peggioramento dei test di laboratorio della funzionalità

epatica, e ciò indica che tale farmaco può essere usato in questi pazienti alle dosi

normali. Tuttavia, considerando le variazioni delle farmacocinetica e la vulnerabilità

di questa popolazione, sembra ragionevole limitare la dose giornaliera per adulti a 2

g, pari alla metà della dose terapeutica suggerita. I medici dovrebbero porre

attenzione al sopraggiungere di qualsiasi sintomo che potesse far pensare a un

aggravamento della funzionalità epatica. In coloro che abusano d'alcol, le dosi

dovrebbero essere ridotte a 2 g/die, oppure il paracetamolo dovrebbe essere del tutto

evitato, ove questo fosse possibile.

3.2 Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

3.2.1 Complicazioni farmacodinamiche

I pazienti con grave epatopatia, in particolare quelli con cirrosi e asciti, presentano

un'emodinamica renale instabile. Sebbene la GFR e il flusso sanguigno renale siano

normali, in questi pazienti la perfusione renale è sensibile a riduzioni modeste del

volume plasmatico. In questi pazienti, il deterioramento della funzionalità renale e gli

effetti degli ormoni vasocostrittori sono compensati dalla maggiore produzione di

prostaglandine renali ad azione vasocostrittrice.[85] I FANS inibiscono le azioni

compensative delle prostaglandine inibendo la loro sintesi. Questa inibizione

diminuisce la GFR e il flusso sanguigno renale. Questi agenti riducono anche

l'escrezione di sodio e acqua, e possono quindi essere responsabili della formazione

di asciti.[86-88] Il peggioramento della funzionalità renale, con una riduzione della GFR,

del flusso sanguigno renale e della escrezione di sodio e acqua, si presentano nei

pazienti con epatopatia che assumono ibuprofene,[89,90] indometacina,[91] aspirina

(acido acetil salicilico),[92] naproxene[93] e sulindac.[94] I soggetti più sensibili a un

deterioramento acuto della funzionalità renale dopo l'uso di FANS erano coloro con

asciti e una significativa ritenzione di sodio. Una riduzione importante della natriuresi

dopo la somministrazione di diuretici è stata osservata in pazienti con asciti che

avevano ricevuto due dosi (con un intervallo di 6 ore) di 50 mg di indometacina, 250

mg di naproxene o 900 mg di aspirina. I livelli di sodio urinario erano minori per il

78% nei pazienti cirrotici che avevano ricevuto furosemide (frusemide) e

indometacina rispetto ai pazienti che avevano ricevuto solo furosemide. La riduzione

dei livelli di sodio urinario era del 49% nei soggetti sotto naproxene e del 17% nei

pazienti sotto aspirina. Tale riduzione non avveniva o avveniva in misura molto

ridotta nei soggetti sani, confermando la maggiore vulnerabilità dei pazienti cirrotici

agli effetti avversi dei FANS.[95] Nei precedenti studi la riduzione della natriuresi è

stata soppressa dall'interruzione del farmaco. Tuttavia in questi studi i FANS

venivano solitamente somministrati per un tempo molto breve. Non è noto se anche

la compromissione della funzionalità renale sia reversibile nei pazienti cirrotici

trattati con FANS per periodi più lunghi.

Informazioni limitate sono disponibili sull'uso e l'effetto degli inibitori selettivi di

COX-2 sulla funzionalità renale nei pazienti cirrotici. Uno studio in doppio cieco,

randomizzato, controllato non ha mostrato nessun peggioramento apparente della

funzionalità renale in pazienti con cirrosi e asciti ai quali veniva somministrato

celecoxib per 2,5 giorni. Non risultavano ridotti né i valori medi di GFR, del flusso

plasmatico renale e dell'escrezione di prostaglandina E2, né la risposta alla

furosemide.[93] In uno studio pilota in nove pazienti cirrotici che ricevevano celecoxib

per 4 giorni non si è osservato nessun cambiamento significativo dei valori medi di

creatinina sierica, GFR, prostaglandina E2, volume urinario o escrezione di sodio,

prima o dopo la somministrazione del farmaco. Tuttavia, quattro pazienti mostravano

una diminuzione della GFR maggiore del 20%.[96] È ben consolidata l'evidenza

sperimentale dell'espressione di COSX-2 nel rene e della sua importanza

nell'omeostasi renale.[97] È quindi difficile immaginare che gli inibitori di COX-2

presentino meno problemi renali rispetto ai FANS non selettivi nei pazienti cirrotici.

Questi risultati, considerando anche la riduzione della GFR riscontrata in numerosi

pazienti e l'assenza di studi sull'uso a lungo termine, permettono di concludere che la

prescrizione degli inibitori di COX-2 dovrebbe essere particolarmente limitata nei

pazienti epatopatici.

Le anomalie dell'emostasi e le coagulopatie presenti nell'epatopatia aumentano, in

questi pazienti, il rischio di emorragia.[98] Uno dei meccanismi responsabili del

presentarsi della coagulopatia è la ridotta sintesi piastrinica del trombossano A2 ad

azione proaggregante. I FANS inibiscono la produzione piastrinica del trombossano

A2 e quindi aumentano il rischio di emorragia.[99]

Il sanguinamento acuto di varici esofagee è una grave complicazione della cirrosi

epatica. Uno studio caso-controllo ha dimostrato l'associazione significativa tra l'uso

di farmaci antinfiammatori e i primi episodi emorragici associati a varici esofagee o

cardiache in pazienti cirrotici. Lo studio ha suggerito che nei pazienti cirrotici sotto

FANS la probabilità di presentare tale complicazione è maggiore di circa tre volte

quella dei pazienti cirrotici ai quali non vengono somministrati questi farmaci. [100] In

virtù dell'inibizione selettiva di COX, il rischio di sanguinamento acuto da varici

esofagee potrebbe essere minore quando vengono usati inibitori di COX-2. Tuttavia

non è stato ancora studiato l'effetto di questi farmaci sui primi episodi emorragici

associati a varici esofagee o cardiache nei pazienti cirrotici.

3.2.2 Danno epatico indotto da FANS

L'epatotossicità è considerata una caratteristica peculiare dei FANS. Il 10% circa di

tutti i danni epatici indotti da farmaci è correlato all'uso di FANS. [101] Per la maggior

parte dei FANS il meccanismo alla base del danno epatico è considerato

idiosincratico, dose-indipendente e subordinato alla suscettibilità individuale.

Un'eccezione è rappresentata dall'acido acetil salicilico, che presenta un'epatotossicità

dose-dipendente intrinseca.[9] Sebbene l'epatotossicità sia inserita negli effetti avversi

della classe di questi agenti, il rischio di danno epatico differisce da un FANS

all'altro. FANS come bromfenac, ibufenac e benoxaprofene sono stati ritirati dal

mercato per la loro epatotossicità. Questo serio effetto avverso è stato anche il motivo

del ritiro dal commercio o della mancata approvazione della nimesulide e del

lumiracoxib in diversi Paesi.[101,102] Una maggiore epatotossicità correlata al farmaco è

stata anche osservata con acido acetil salicilico, diclofenac e sulindac. [103] Sebbene il

rischio di epatotossicità non sia stato valutato in pazienti con sottostante epatopatia,

l’uso di questi FANS dovrebbe essere evitato in questa popolazione di pazienti.

3.2.3 Farmacocinetica di FANS specifici nell’insufficienza epatica

La maggior parte dei FANS viene eliminata dal metabolismo epatico attraverso

reazioni ossidative (in gran parte catalizzate da CYP2C9) e reazioni di coniugazione.

La minore attività enzimatica osservata nell’epatopatia potrebbe indurre alterazioni

della biodisponibilità di questi farmaci. Nei decenni passati sono stati condotti studi

farmacocinetici per svariati FANS in soggetti con insufficienza epatica.

Acido acetil salicilico

Le proprietà farmacocinetiche dell’acido acetil salicilico non risultano modificate nei

pazienti epatopatici che abusano d’alcool. Tuttavia, a causa del ridotto legame alle

proteine plasmatiche, si ha un aumento della frazione non legata del suo metabolita

idrolizzato, l’acido salicilico. Questa riduzione comporta valori di AUC raddoppiati

del salicilato libero, indicando in questi pazienti un maggiore rischio di tossicità da

salicilato.[35]

Naproxene

Allo stesso modo, nessuna differenza della clearance plasmatica totale del naproxene

è stata osservata tra individui con cirrosi alcolica e controlli sani, dopo una singola

somministrazione o più somministrazioni di una dose del farmaco. Il legame alle

proteine plasmatiche del farmaco risulta essere significativamente ridotto in soggetti

cirrotici, in cui si aveva un aumento di 2-4 volte della concentrazione plasmatica del

farmaco libero. È stata osservata una riduzione della clearance del farmaco non legato

di circa 60%. Considerando che la concentrazione del farmaco non legato determina

l'effetto farmacologico, le dosi di naproxene nei pazienti con cirrosi alcolica

dovrebbero essere ridotte di almeno 50%.[36]

Ibuprofene

Gli studi farmacocinetici sull’ibuprofene hanno suggerito che l'insufficienza epatica

ha solo un effetto trascurabile sulla biodisponibilità del farmaco. L'epatopatia alcolica

ha una piccola influenza, tuttavia non statisticamente significativa, sulla t½ e la AUC

dell’ibuprofene.[37] Un altro studio ha dimostrato come la t½ quasi raddoppiasse dopo

la somministrazione di una singola dose orale di ibuprofene racemato.[104]

Etodolac

Malgrado l'elevato legame alle proteine e l’esteso metabolismo epatico dell’etodolac,

non è stata notata nessuna differenza significativa della farmacocinetica di questo

farmaco tra pazienti con cirrosi stabile e volontari sani dopo la somministrazione di

una singola dose orale.[38]

Sulindac

Il sulindac è un profarmaco la cui bioattivazione crea il corrispondente metabolita

attivo, sulindac solfuro. Uno studio ha mostrato come l'assorbimento fosse ritardato

nei pazienti con disfunzione epatica. Lo studio ha mostrato che i pazienti

presentavano aumenti di 3 e 4 volte della AUC, rispettivamente di sulindac e sulindac

solfuro, indicando la necessità di ridurre la dose di questo farmaco nei pazienti con

insufficienza epatica.[37]

Diclofenac

Il diclofenac è soggetto a un significativo metabolismo epatico e ha un alto legame

alle proteine plasmatiche. Quindi ci si potrebbe attendere una modifica della sua

farmacocinetica nel contesto di un’insufficienza epatica. Tuttavia, si è osservato

come la farmacocinetica del diclofenac non fosse modificata dopo una singola dose

orale di diclofenac di 100 mg in dieci pazienti con epatite cronica o cirrosi epatica

compensata.[105] Uno studio più recente ha dimostrato un aumento di 3 volte della

AUC in pazienti con cirrosi alcolica, ma nessun cambiamento nei pazienti con epatite

cronica, rispetto ai soggetti sani.[106] Poiché nello studio non sono state fatte

misurazioni farmacodinamiche e non è stato osservato alcun aumento degli effetti

collaterali, gli autori hanno suggerito che le dosi dovrebbero essere titolate sulla

risposta del paziente e non sulla base della gravità della compromissione della

funzionalità epatica.

Celecoxib

Le proprietà farmacocinetiche del celecoxib vengono notevolmente alterate da una

sottostante malattia epatica. Un aumento del 22% della Cmax e un aumento del 40%

della AUC sono stati osservati in pazienti con epatopatia di grado leggero. Nei

pazienti con malattia epatica moderata si sono avuti aumenti del 63% e del 140%,

rispettivamente della Cmax e della AUC.[39] La velocità del metabolismo è correlata ai

livelli sierici di albumina. Nei pazienti con malattia epatica moderata (livelli sierici di

albumina tra 25 e 35 g/L) viene consigliata la metà della dose abituale. Non sono stati

condotti studi su pazienti con epatopatia di grado severo perché celecoxib è

controindicato in questa popolazione di soggetti.[107]

Sebbene le proprietà farmacocinetiche di certi FANS non sembrino essere alterate in

presenza di un’epatopatia leggero-moderata, visto il maggiore rischio di effetti

sfavorevoli tali sostanze dovrebbero essere evitate nei pazienti con epatopatia

avanzata. Se usati in pazienti affetti da epatopatia leggero-moderata, ibuprofene,

etodolac e diclofenac possono essere somministrati alle dosi normali, mentre si rende

necessaria una riduzione della dose nel caso di naproxene, sulindac e celecoxib.

3.3 Oppioidi

Gli oppioidi trovano largo uso nel trattamento del dolore di grado moderato-severo in

una popolazione variegata di pazienti. Quando usati in pazienti con epatopatia severa

o anamnesi di encefalopatia epatica, gli oppioidi possono precipitare o aggravare

l'encefalopatia.[108] Questa comune e grave complicazione riscontrabile nei pazienti

con malattia epatica severa è caratterizzata da anomalie dello stato mentale, che

vanno da lievi alterazioni cognitive al coma.[109] Nell’encefalopatia epatica si registra

un aumento della neurotrasmissione GABAergica inibitoria. Dagli studi si è osservato

come tale aumento portasse a una riduzione dell'espressione dell’RNA messaggero

per la proencefalina nel cervello, con conseguente minore rilascio di METencefalina.

La diminuzione dei livelli endogeni degli oppioidi porta a una sovra-regolazione

compensativa dei recettori μ degli oppioidi nel cervello e a una maggiore sensibilità

agli analgesici oppioidi esogeni.[110] Oltre a queste modifiche, le alterazioni della

barriera emato-encefalica riscontrabili nei pazienti con grave epatopatia possono dare

luogo a maggiori concentrazioni del farmaco nel sistema nervoso centrale.[111]

Sebbene non possa essere trascurato il rischio di precipitare la condizione dei soggetti

affetti da encefalopatia, è importante un’appropriata gestione del dolore nei pazienti

con epatopatia. Quando una terapia analgesica alternativa non è disponibile, o è

insufficiente, in questi pazienti si dovrebbe prendere in considerazione un cauto uso

degli oppioidi.[112,113] La farmacocinetica di questi farmaci nei pazienti con

insufficienza epatica viene presentata qui di seguito per offrire una guida alla scelta

degli oppioidi idonei. Le vie enzimatiche e gli enzimi principali coinvolti nel

metabolismo di ogni oppioide sono mostrati nella figura 2.

Main metabolic pathway

Minor metabolic pathway

Metabolic pathway leading to active metabolite formation

Opioid CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6

CYP3A4

UGT Sulfotransferase Esterases

Codeine

Tramadol

Tapentadol

Oxycodone

Morphine

Hydromorphone

Pethidine(meperidine)

Methadone

Buprenorphine

Fentanyl

Sufentanil

Alfentanil

Remifentanil

Fig. 2. Major enzymes involved in opioid drug metabolism. CYP= cytochrome P450; UGT= uridine 50-diphosphate glucuronosyltransferase.

3.3.1 Codeina

La codeina è un oppioide a debole attività analgesica chimicamente correlato alla

morfina. È metabolizzata dal fegato principalmente in codeina-6-glucuronide e

norcodeina, e una piccola frazione (circa 10%) viene O-demetilata in morfina.[114] La

codeina ha di per sé un'affinità molto bassa per i recettori μ degli oppioidi. [115] Come

dimostrano diversi studi, la sua attività analgesica è in gran parte dovuta alla

conversione in morfina.[116-118] CYP2D6 è l’enzima implicato nella biotrasformazione

della codeina in morfina. Come precedentemente descritto, la capacità degli enzimi

ossidativi è ridotta nei pazienti con insufficienza epatica. In questo caso, il risultato

sarà una ridotta produzione di morfina e pertanto una diminuzione o un’assenza di

effetto analgesico dopo la somministrazione della codeina. Sebbene nell’epatopatia

leggera possa essere conservata una certa attività CYP2D6, tale conservazione

diminuisce man mano che la patologia progredisce.[23] Ad esempio, si osserva una

diminuzione di circa 80% dell'attività metabolica di CYP2D6 nei pazienti affetti da

epatite cronica C con anticorpi anti-microsomiali del fegato/rene di tipo I.[119]

Attualmente, nessuno studio clinico riporta l'effetto analgesico o il metabolismo della

codeina in pazienti con insufficienza epatica. Per la mancanza di studi e la possibile

assenza di effetti analgesici, la codeina sembra essere un’opzione terapeutica

subottimale nel trattamento del dolore nei pazienti epatopatici.

3.3.2 Tramadolo

Più dell’80% del tramadolo viene metabolizzato dal fegato[120] La biotrasformazione

del tramadolo nel suo metabolita principale, l’O-demetil tramadolo, è catalizzata dal

CYP2D6. Il tramadolo è caratterizzato da un meccanismo d'azione bimodale: la

modulazione delle vie monoaminergiche centrali e l'attivazione dei recettori μ degli

oppioidi. Il tramadolo ha di per sé una maggiore attività monoaminergica, mentre il

suo metabolita O-demetil tramadolo possiede una maggiore affinità per, e attiva in

maniera più potente i recettori μ degli oppioidi.[121-123] Nei pazienti con malattia

epatica, in cui si ha quindi una minore attività di CYP2D6, il tramadolo dovrebbe

agire più da modulatore monoaminergico che da agonista degli oppioidi. Uno studio

controllato randomizzato prospettico ha mostrato che, rispetto ai soggetti con elevata

attività metabolica da CYP2D6, gli scarsi metabolizzatori consumano più tramadolo e

hanno un minore miglioramento del dolore post-operatorio.[124] Vista la ridotta

capacità metabolizzante nei pazienti con epatopatia, gli effetti analgesici del

tramadolo potrebbero essere inferiori alle attese in questo gruppo di pazienti.

Tuttavia, questa teoria non è stata finora dimostrata nell’epatopatia. Inoltre, l’azione

monoaminergica del tramadolo in sé sembra avere effetti analgesici, perché le soglie

di tolleranza al dolore dopo la stimolazione del nervo surale in scarsi metabolizzatori

sono risultate significativamente aumentate dopo un’iniezione di tramadolo.[125]

Differenze significative sono state osservate tra i soggetti sani e i pazienti con

insufficienza epatica in uno studio di confronto della farmacocinetica del tramadolo.

[40] In pazienti con cirrosi epatica, la AUC aumentava, in media, di un fattore 3,2 e la t

½ di un fattore 2,6. Queste variazioni sono soprattutto dovute alla riduzione della

clearance epatica. Simili variazioni della farmacocinetica del tramadolo sono state

osservate in pazienti con carcinoma epatico primario con pregressa epatite cronica C.

La biodisponibilità e la AUC del tramadolo risultavano aumentate, ma in misura

minore nei pazienti con neoplasie secondarie metastatizzate al fegato. [126] A motivo di

tali cambiamenti metabolici e al fine di prevenire il possibile accumulo del farmaco,

il consiglio è di prolungare gli intervalli tra le somministrazioni nei pazienti con

insufficienza epatica.

3.3.3 Tapentadolo

Il tapentadolo è un nuovo analgesico ad azione centrale, il cui meccanismo d'azione è

una combinazione tra agonismo dei recettori μ degli oppioidi e inibizione della

ricaptazione della noradrenalina (norepinefrina).[127] Tale farmaco è soggetto a un

importante metabolismo di primo passaggio, che spiega una biodisponibilità di

appena il 32%. Questo analgesico subisce un forte metabolismo, principalmente con

la coniugazione in tapentadolo-O-glucuronide (55%) e tapentadolo solfato (15%).[41]

Gli enzimi di fase I CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, sono responsabili del 15% del

metabolismo del tapentadolo.

In uno studio condotto dal produttore si osservavano maggiori concentrazioni sieriche

di tapentadolo nei soggetti con epatopatia da leggera e moderata che nei soggetti con

funzionalità epatica normale. La AUC aumentava di un fattore 1,7 – 4,2 e la t½ di un

fattore 1,2 – 1,4 nei soggetti con epatopatia leggero-moderata. Queste variazioni sono

probabilmente dovute a un aumento della biodisponibilità del farmaco. Sebbene la

glucuronidazione sia in un certo qual modo preservata nell’epatopatia, la velocità di

formazione del tapentadolo-O-glucuronide era minore nei soggetti con maggiore

compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con epatopatia leggera non è

stata suggerita la necessità di regolare la dose. Nei pazienti con epatopatia moderata è

stato raccomandato di iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile (50

mg) e con intervalli di dosaggio più lunghi (un massimo di tre dosi in 24 ore). Non è

stato condotto nessuno studio in soggetti con grave insufficienza epatica e perciò

l'uso del tapentadolo non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.[41,128]

Al momento non vi sono raccomandazioni per l'uso di questo farmaco nei pazienti

con sindrome epato-renale. Sarebbero quindi necessari un numero maggiore di studi e

una maggiore esperienza nell'uso di questo farmaco per confermare la sua sicurezza

in questi pazienti.

3.3.4 Ossicodone

L’ossicodone è un agonista semi-sintetico del recettore μ degli oppioidi che ha una

potenza farmacodinamica simile a quella della morfina. Rispetto alla morfina,

l'ossicodone possiede una simile capacità di legame alle proteine, ma una maggiore

biodisponibilità orale (60-87%). Il metabolismo dell’ossicodone dipende dagli

enzimi ossidativi, in particolare da CYP3A4 e CYP2D6, che trasformano

l’ossicodone nel suo metabolita attivo, rispettivamente, norossicodone e ossimorfone.

[129] Un'alterazione del metabolismo dell’ossicodone nell’epatopatia potrebbe

verificarsi a seguito della riduzione del flusso sanguigno e/o della diminuzione della

clearance intrinseca del fegato, in quanto l'attività metabolizzante degli enzimi

ossidativi è ridotta nell’epatopatia cronica. In tal caso potrebbe esservi una ridotta

formazione del metabolita attivo ossimorfone, con possibili effetti analgesici inferiori

come si osserva negli scarsi metabolizzatori CYP2D6.[130,131]

Nei pazienti con insufficienza epatica, la Cmax dell’ossicodone era aumentata del 40%

e la AUC del 90% dopo la somministrazione di una compressa di ossicodone 20mg a

rilascio controllato. Si registravano anche riduzioni del 15% della Cmax e del 50%

della AUC del metabolita attivo ossimorfone. La t½ dell’ossicodone si prolungava di

2 ore.[46] Questi dati suggeriscono che la somministrazione dell'ossicodone orale

dovrebbe essere iniziata a dosi più basse nei pazienti con insufficienza epatica.

Differenze importanti dei parametri farmacocinetici sono state osservate prima e

dopo un trapianto di fegato in pazienti cirrotici terminali, quando l’ossicodone veniva

somministrato per via endovenosa. La t½ mediana era 13,9 ore (intervallo 4,6-24,4

ore) prima del trapianto e 3,4 ore (intervallo 2,6-5,1 ore) dopo il trapianto, e la

clearance aumentava da 0,26 l/min prima a 1,13 l/min dopo il trapianto. In questi

pazienti si è osservata una maggiore depressione ventilatoria prima del trapianto,

ritenuta essere il risultato della maggiore sensibilità agli effetti sfavorevoli degli

oppioidi nei pazienti cirrotici.[47] A causa del rilevante aumento della t½ e della AUC

mediana, l'intervallo tra i dosaggi dell’ossicodone dovrebbe essere prolungato e/o le

dosi dovrebbero essere ridotte nei pazienti con cirrosi epatica grave.

3.3.5 Morfina

La morfina è soggetta a un significativo metabolismo di primo passaggio dopo la

somministrazione orale, e la sua biodisponibilità media è 30-40%. Il farmaco si lega

debolmente alle proteine plasmatiche (20-40%).[132] Il metabolismo della morfina

nella forma attiva morfina-6-glucuronide e nella forma inattiva, ma neurotossica,

morfina-3-glucuronide, avviene principalmente a livello epatico.[132] La morfina è un

farmaco sottoposto a un’estrazione intermedio-elevata, con un rapporto di estrazione

epatica pari a circa 0,7.[133] Pertanto, la possibile riduzione della clearance della

morfina nei pazienti cirrotici dovrebbe essere principalmente dovuta a una

diminuzione del flusso sanguigno epatico e, in misura minore, a una diminuzione

della capacità metabolizzante intrinseca. Sebbene il legame alle proteine plasmatiche

della morfina sia minore nell’epatopatia,[134] la maggiore quantità della frazione libera

non dovrebbe avere nessun effetto significativo sulla Vd, proprio perché la morfina è

solo debolmente legata alle proteine.

Svariati studi hanno esaminato la biodisponibilità della morfina in pazienti con

insufficienza epatica. Patwardhan et al.[135] non hanno trovato una significativa

alterazione dell’eliminazione e della clearance plasmatica della morfina in pazienti

cirrotici (A o B secondo Child-Pugh) dopo la somministrazione per via endovenosa.

Per contro, pochi altri studi hanno mostrato un peggioramento del metabolismo della

morfina endovenosa in pazienti con epatopatia.[42-44] In uno studio di Mazoit et al.[44],

la t½ terminale di pazienti cirrotici era 2 volte maggiore e la clearance diminuiva del

37% rispetto a quelle di soggetti normali. Gli autori suggeriscono che, per evitare

l'accumulo del farmaco, l'intervallo tra le somministrazioni della morfina dovrebbe

essere prolungato di 1,5-2 volte nei pazienti cirrotici. La variazione di questi

parametri farmacocinetici era ancora più marcata in uno studio di Hasselström et al.

[43] che include pazienti con insufficienza epatica B o C secondo Child-Pugh. Crotty

ad al.[42] hanno riportato una riduzione del 25% del rapporto di estrazione della

morfina nei pazienti cirrotici. Gli autori hanno concluso che tale riduzione è dovuta a

una minore clearance epatica intrinseca (riduzione dell'attività enzimatica o shunting

intraepatico), visto l’assenza di qualsivoglia riscontro di differenza del flusso

sanguigno epatico. Tale studio ha altresì dimostrato che la clearance sistemica era

significativamente maggiore della clearance epatica, suggerendo indirettamente un

possibile metabolismo extra-epatico della morfina. I coniugati extraepatici in sede

renale e intestinale potrebbero avere un ruolo più importante nell’eliminazione della

morfina nell’insufficienza epatica.[19]

Le differenze dei valori di eliminazione della morfina nello studio di Patwardhan et

al.[135] rispetto a quelle di altri studi[42-44] sono per lo più dovute a differenze nella

gravità della malattia epatica dei soggetti studiati. Come menzionato nella sezione

2.2, la glucuronidazione, che viene relativamente preservata nell'epatopatia leggero-

moderata, potrebbe essere compromessa nell’epatopatia grave.[20]

In conseguenza del ridotto metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità orale

della morfina nei pazienti con insufficienza epatica sarà probabilmente aumentata.

Questo è stato dimostrato in uno studio di Hasselström et al. [43], in cui la

biodisponibilità orale della morfina nei pazienti cirrotici era 100%, rispetto al 47%

nei soggetti di controllo, dopo una singola dose orale. In un altro studio, la

biodisponibilità dopo la somministrazione di compresse di morfina a rilascio

controllato in pazienti cirrotici era 27,7%, mentre nei controlli 16%. [45] Questi studi

hanno anche illustrato un prolungamento della t½ e una diminuzione della clearance

della morfina nei pazienti cirrotici.

Un importante aumento della biodisponibilità della morfina a rilascio controllato è

stato anche notato in uno studio condotto su pazienti con carcinoma epatico. La

biodisponibilità era 64,8 % nei pazienti con carcinoma epatico primario, 62,1% nei

pazienti con carcinoma secondario metastatico, e 16,8% nei controlli. Di

conseguenza, la AUC era aumentata di 4 volte nel carcinoma primario e di 3 volte nel

carcinoma metastatico.[136]

I dati presentati sopra indicano che se la morfina viene data per via endovenosa in

pazienti con grave epatopatia, l'intervallo tra i dosaggi dovrebbe essere

corrispondentemente prolungato. Nel caso di una somministrazione orale, il

prolungamento dell'intervallo tra le somministrazioni deve essere anche associato a

una riduzione della dose. La morfina dovrebbe essere evitata nei pazienti con

sindrome epato-renale, ciò in ragione del maggiore rischio di neurotossicità derivante

dall’accumulo di morfina-3-glucuronide e morfina-6-glucuronide nella

compromissione renale di grado severo.

3.3.6 Idromorfone

L'idromorfone è un oppioide semi-sintetico soggetto a un importante metabolismo di

primo passaggio, con conseguente bassa biodisponibilità orale.[137] Tale molecola

viene prevalentemente metabolizzata mediante glucuronoconiugazione in

idromorfone-3-glucuronide. Svariati altri metaboliti vengono formati in quantità

minori: idromorfone- 3-glucoside, diidromorfina e diidroisomorfina non coniugata e

coniugata.

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, Cmax e AUC risultano aumentate di 4

volte dopo la somministrazione di una singola dose di idromorfone orale a rilascio

immediato. Tale aumento era probabilmente dovuto a un ridotto metabolismo di

primo passaggio. La t½ del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica era

equivalente a quella dei controlli.[48] In base ai risultati, una riduzione della dose di

idromorfone con il mantenimento di un intervallo standard tra le dosi è necessaria nei

pazienti con malattia epatica moderata. Possibili diminuzioni della capacità

metabolizzante degli enzimi coniuganti ma mano che l’epatopatia progredisce

possono portare a un aumento della t½ nei pazienti con epatopatia grave. Tuttavia, non

è in corso nessuno studio diretto alle farmacocinetiche dell’idromorfone in pazienti

epatopatici gravi. In presenza di insufficienza renale è stato osservato l’accumulo del

metabolita neurotossico idromorfone-O-glucuronide.[138-139] È pertanto necessario

evitare l’uso dell’idromorfone nei pazienti con sindrome epato-renale.

3.3.7 Petidina (meperidina)

La petidina (meperidina) è stata il primo oppioide sintetico ad azione analgesica. [140]

Tale molecola viene prevalentemente metabolizzata per idrolisi in acido

meperidinico, che viene coniugato ed escreto, ma viene anche N-demetilata da

CYP3A4 in normeperidina (norpetidina). Questo metabolita ha effetti neurotossici ed

è stato implicato nello sviluppo di irritabilità neuromuscolare e attacchi convulsivi.

[141,142] La biodisponibilità orale della petidina è di 50%circa.[49,50] Pertanto, per ottenere

un’equianalgesia le dosi orali dovrebbero essere due volte superiori alle dosi

endovenose, di modo da generare concentrazioni plasmatiche di normeperidina più

elevate dopo somministrazione orale rispetto a quelle dopo somministrazione

endovenosa.

Nei pazienti cirrotici è stato osservato un aumento del 60–80% della biodisponibilità.

[49,50] Un disturbo significativo della biodisponibilità della petidina avviene anche dopo

somministrazione endovenosa, con una diminuzione di circa 50% della clearance

plasmatica e un aumento di 2 volte del t½.[50,51] La minore formazione di norpetidina

nei pazienti cirrotici potrebbe portare alla conclusione che questi pazienti siano

relativamente protetti dalla sua tossicità. Tuttavia, la più lenta eliminazione del

metabolita potrebbe aumentare il rischio di tossicità cumulativa in caso di

somministrazione di dosi ripetute.[50,52] In conclusione, le dosi orali di petidina, se

somministrate a un paziente con epatopatia, dovrebbero essere ridotte. Dosi ripetute

di petidina dovrebbero essere evitate a causa del rischio dell’accumulo e della

neurotossicità della norpetidina. Nei pazienti con insufficienza renale avviene un

ulteriore accumulo di norpetidina, e pertanto tale analgesico deve essere evitato nei

pazienti con sindrome epato-renale.[142]

3.3.8 Metadone

Il metadone è un oppioide sintetico prevalentemente usato nel trattamento di

mantenimento di individui con dipendenza da oppioidi. Tale molecola ha un’elevata

biodisponibilità media, di circa 70-80%, tuttavia è stata riportata una grande

variabilità (36-100%).[143] Il legame alle proteine del metadone è elevato (60–90%). Il

metadone si lega principalmente alla α1-glicoproteina acida, e la sua distribuzione

non è significativamente alterata dall’ipoalbuminemia.[143] Il metadone viene

metabolizzato tramite ossidazione, soprattutto attraverso CYP3A4 e CYP2B6.

L'eliminazione del metadone e dei suoi metaboliti è urinaria e fecale.[144]

Come menzionato prima, il metadone è soprattutto usato nel trattamento di

mantenimento dei pazienti con dipendenza cronica dagli oppioidi. Una parte

significativa di questi pazienti è affetta da epatite C cronica, che può progredire in

cirrosi. La prevalenza degli anticorpi contro il virus dell’epatite C in pazienti reclutati

nei programmi di mantenimento sotto metadone è molto elevata, tra il 67% e il 96%.

[145,146] In uno studio condotto su 14 pazienti sotto terapia di mantenimento con

metadone, la biodisponibilità del metadone non risultava alterata nei soggetti con

lieve o moderata epatopatia cronica. Nei pazienti con epatopatia più grave, il t½ era

prolungato di 19-35 ore, ma la clearance del farmaco e la AUC non erano

significativamente alterate.[53] Risultati simili sono stati osservati in pazienti con grave

cirrosi alcolica,[54] il che porta a ritenere che non sia necessario alcun aggiustamento

della dose in questi pazienti. Inoltre, per spiegare la necessità di dosi maggiori di

metadone nei pazienti con epatite C, è stata suggerita la possibile induzione di

CYP3A4.[147] Non è stato ancora studiato l’uso del metadone come analgesico e non

nel trattamento di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica. La

biodisponibilità del metadone sembra essere relativamente inalterata

nell’insufficienza renale;[148] pertanto la sua clearance non dovrebbe essere

ulteriormente ridotta in soggetti con sindrome epato-renale. Tuttavia, in ragione

dell'importante variabilità interindividuale della farmacocinetica del metadone e

anche del suo lungo t½, questo farmaco non dovrebbe essere usato come trattamento

analgesico di prima linea nei pazienti con epatopatia.

3.3.9 Buprenorfina

La buprenorfina è un agonista parziale dei recettori µ degli oppioidi. Questa molecola

ha una clearance di primo passaggio molto elevata e non viene perciò somministrata

per via orale ma solo per via sublinguale, parenterale o transdermica. La

biodisponibilità della buprenorfina somministrata per via sublinguale è del 50-55%,

con importanti variabilità intersoggettive.[149,150] Tale farmaco si lega fortemente alle

proteine (96%), soprattutto alle globuline α e β.[151]La buprenorfina viene

parzialmente metabolizzata dal fegato, e la via metabolica principale è l'ossidazione

in norbuprenorfina da parte del CYP3A4.[152] Sia la buprenorfina sia la

norbuprenorfina vengono anche glucuronidate.[153] L'eliminazione avviene

principalmente attraverso le feci (80-90%), per lo più sotto forma di buprenorfina e

norbuprenorfina libere. Il rimanente 10-20% viene eliminato nell'urina come

metaboliti.[154,155] È probabile che avvenga il ricircolo enteroepatico del farmaco, con

conseguente prolungamento apparente del t½.[151]

La farmacocinetica della buprenorfina non è stata studiata in pazienti con

insufficienza epatica. La buprenorfina somministrata per via sublinguale teoricamente

bypassa il fegato; tuttavia, il farmaco potrebbe essere parzialmente deglutito e quindi

soggetto al metabolismo epatico di primo passaggio, il che potrebbe spiegare la

biodisponibilità media (50-55%) e la grande variabilità. La minore attività enzimatica

di CYP3A4 nell’epatopatia potrebbe comportare un aumento della biodisponibilità e

una diminuzione della clearance della buprenorfina. Tuttavia, a causa del parziale

metabolismo della buprenorfina e del parziale bypass del fegato con la

somministrazione sublinguale, tali variazioni potrebbero avere scarsa rilevanza

clinica.

Sono stati descritti diversi casi di tossicità epatica da buprenorfina, più

frequentemente dopo l'uso del farmaco per via endovenosa.[156-158] In letteratura sono

presenti risultati contraddittori per quanto concerne l’epatotossicità della

buprenorfina in pazienti che già presentano malattie epatiche, in particolare l'epatite

C. Uno studio ha riportato livelli elevati di transaminasi in pazienti con una storia di

epatite, i quali erano stati trattati con dosi terapeutiche di buprenorfina sublinguale.

L'aumento dei livelli della aspartato aminotransferasi (AST) era dipendente dalla

dose di buprenorfina.[159] Nessuna evidenza di epatotossicità da buprenorfina è stata

trovata in un altro studio che ha incluso adolescenti e giovani adulti, tra i quali il 19%

era positivo per l’epatite C.[160] L'uso sicuro della buprenorfina in pazienti con epatite

C attiva è stato suggerito in uno studio di una serie di casi clinici, in cui non è stato

osservato alcun aumento dei livelli delle transaminasi in quattro pazienti trattati con

buprenorfina.[161] Gli autori di questo studio hanno suggerito che i pazienti con epatite

C non dovrebbero essere esclusi dal trattamento con buprenorfina. Un approccio più

prudente sarebbe tuttavia quello di monitorare con attenzione i livelli degli enzimi

epatici in caso di somministrazione di buprenorfina in questo gruppo di pazienti. La

buprenorfina sembra essere un’opzione sicura per il trattamento del dolore in pazienti

con malattia renale.[162,163] Sebbene la farmacocinetica del farmaco potrebbe essere

relativamente invariata in caso di epatopatia, ad oggi non vi sono studi che confortino

tale ipotesi.

3.3.10 Fentanile

Il fentanile è un oppioide sintetico dalla classe delle fenilpiperidine. Analogamente ad

altri farmaci di questa classe, il fentanile ha una farmacocinetica multi-comparto.

Tale molecola si lega fortemente alle proteine (85%), principalmente all’albumina. Il

fentanile viene in gran parte metabolizzato nel fegato da CYP3A4. Il suo t½ è circa

3,6 ore, tuttavia si ha una grande variabilità interindividuale. Nei pazienti trattati con

un’infusione continua di fentanile si è osservato un forte prolungamento del t½.[164] In

ragione dell’elevato rapporto di estrazione epatica del fentanile (0,8), la clearance

sarà principalmente influenzata dalle variazioni dalla circolazione sanguigna epatica e

non da una riduzione dell’attività enzimatica intrinseca o del legame alle proteine.[165]

La farmacocinetica del fentanile è inalterata in pazienti con cirrosi confermata da

biopsia, dopo una singola dose endovenosa di fentanile.[55] Tuttavia, nessuno di questi

pazienti aveva una forte insufficienza epatica, e il loro flusso sanguigno epatico non

era marcatamente diminuito rispetto a quello dei soggetti sani. Questi risultati

dovrebbero essere interpretati con cautela, quando fentanile viene somministrato a

pazienti con shunting epatico o ridotto flusso sanguigno epatico.

La farmacocinetica di cerotti transdermici con matrice di fentanile in pazienti cirrotici

è stata studiata dal loro produttore. Dopo l’applicazione di un cerotto con matrice di

fentanile (50mg/ora), Cmax e AUC erano aumentate rispettivamente del 35% e 73 %,

mentre il t½ rimaneva invariato.[166]

Non è stata studiata la farmacocinetica del fentanile infuso in modo continuo in

pazienti cirrotici, e non è noto se l'accumulo del fentanile sia più pronunciato in

questi pazienti rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Il fentanile è

stato spesso riportato come oppioide di prima scelta nell’insufficienza renale, [167-169]

sebbene la sua clearance possa essere ridotta in presenza di elevati livelli di urea nel

sangue.[170] Questo oppiode sembra essere una buona scelta nei pazienti con sindrome

epato-renale, ma potrebbe essere necessaria una riduzione della dose per evitare

l’accumulo, in particolare in caso di somministrazione continua.

3.3.11 Sufentanil

Il sufentanil è un altro farmaco della classe degli oppioidi piperidinici. Rispetto al

fentanile, sufentanil è più lipofilo, ma ha un Vd leggermente più piccolo e un t½ più

breve. Tale molecola si lega fortemente legame alle proteine (92%), principalmente

alla α1-glicoproteina acida. Il sufentanil viene metabolizzato soprattutto da CYP3A4

nel fegato e ha un rapporto di estrazione epatica che si avvicina a 1.[164]

Analogamente al fentanile, la farmacocinetica del sufentanil non è influenzata dalla

presenza di un’epatopatia dopo una singola dose endovenosa.[56] Alla base di questa

assenza di variazione del profilo farmacocinetico nei pazienti con malattia epatica

lieve possono esservi un possibile risparmio del flusso ematico del fegato o

l'incapacità di rilevare le differenze delle cinetiche di eliminazione in ragione del

grande Vd. Il produttore ha riportato un prolungamento del 30% del t½, un leggero

aumento del Vd e una maggiore clearance nei pazienti cirrotici.[171]

Come per il fentanile, il t½ del sufentanil infuso in modo continuo è maggiore nei

pazienti con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica del sufentanil non è

significativamente alterata nella disfunzione renale,[164] e questo oppioide,

analogamente al fentanile, può essere pertanto usato in pazienti con sindrome epato-

renale.

3.3.12 Alfentanile

L’alfentanile è un oppioide a breve durata d’azione, che ha una rapida insorgenza

d’azione ma un effetto analgesico che non dura più di 5-10 minuti. Tale farmaco ha

una Vd significativamente minore e una t½ più breve di fentanil e sufentanil. Il legame

alla α1-glicoproteina acida dell’alfentanile è di circa 92%.[164] Tale farmaco viene

ampiamente e quasi esclusivamente metabolizzato dagli enzimi CYP3A.[172] A causa

del rapporto intermedio di estrazione epatica dell’alfentanile (0,3-0,6),[57,164] la sua

clearance epatica totale potrebbe essere influenzata dai seguenti fattori:il flusso

sanguigno epatico, l’attività enzimatica intrinseca del fegato, e il legame alle

proteine.

Nei pazienti con epatopatia moderata sono stati riportati un aumento sostanziale del

t½ (219 vs 90 minuti) e una diminuzione del 50% della clearance totale. Inoltre, il

legame alle proteine diminuiva dall’88,5% all’81,4%. Quando corretta tendendo

conto del legame alle proteine, la clearance plasmatica della frazione libera nei

pazienti con compromissione epatica subiva un decremento del 70%.[57] Un altro

studio ha mostrato risultati simili per la biodisponibilità dell’alfentanile in pazienti

anestetizzati con epatopatia.[58] La biodisponibilità dell’alfentanile nei bambini con

malattia epatica colestatica non è risultata alterata.[173] La discrepanza tra i risultati di

questo studio condotto nei bambini e quelli di studi precedenti potrebbe essere dovuta

a differenze della sottostante patologia o dell’età dei pazienti. Inoltre, in questo studio

il periodo di campionamento del plasma era solo 2 ore, il che potrebbe spiegare il

fatto che non siano state rilevate potenziali variazioni farmacocinetiche.

Uno studio più recente, in cui è stato osservato un aumento di 3 volte della AUC in

pazienti con cirrosi epatica leggera, ha confermato le importanti alterazioni della

biodisponibilità dell’alfentanile, anche in pazienti con leggera insufficienza epatica.

[59] Pertanto, l’alfentanile sembra essere un’opzione terapeutica di scarso valore nel

trattamento del dolore in pazienti con epatopatia, ciò a causa dei suoi effetti che

possono essere sia di maggiore durata, sia di maggiore potenza.

3.3.13 Remifentanil

Il remifentanil è un oppioide fenilpiperidinico che differisce considerevolmente dagli

altri oppioidi della sua classe per la presenza di legami estere che sono responsabili di

una specifica via metabolica. Nella forma estere, il remifentanil viene

prevalentemente e rapidamente idrolizzato dalle esterasi ematiche e tissutali in un

metabolita (un acido carbossilico) la cui potenza è risultata essere nei modelli animali

solo 1/4.600 della potenza del composto parentale.[174,175] Questa particolare via

metabolica spiega la sua durata d'azione moto breve e l’eliminazione rapida.

Uno studio sui parametri farmacocinetici di remifentanil condotto in soggetti con

grave insufficienza epatica non ha dimostrato nessuna variazione dopo un'infusione

di 4 ore. I pazienti con epatopatia sembrarono essere più sensibili agli effetti

deprimenti la funzione ventilatoria del remifentanil. A causa della breve durata

d'azione di questo farmaco, la maggiore sensibilità che si ha in questa popolazione di

pazienti avrà poco probabilmente una rilevanza clinica.[60]

La clearance di remifentanil nella fase anepatica di un trapianto di fegato è simile a

quella dei volontari sani, confermando il metabolismo extraepatico del farmaco e la

sua indipendenza dalla funzione epatica.[61] Anche la farmacocinetica di remifentanil

in pazienti con insufficienza renale non risulta alterata.[176] Questi risultati

suggeriscono come l'aggiustamento della dose non sia necessaria nei pazienti con

malattia epatica o sindrome epato-renale.

3.4 Trattamento del dolore neuropatico

Il dolore neuropatico è molto impegnativo dal punto di vista clinico, visto che è poco

sensibile ai classici analgesici anti-infiammatori o a potenti analgesici ad azione

centrale, come gli oppioidi.[177] Le linee guida evidence-based suggeriscono l'uso di

antidepressivi e anticonvulsivanti come prima linea di trattamento del dolore

neuropatico.[178,179] Sono spesso pochi gli studi che valutino la biodisponibilità, la

sicurezza e l'efficacia dei farmaci per il trattamento del dolore neuropatico in pazienti

con insufficienza epatica. In questa popolazione di pazienti si dovrebbero

incoraggiare interventi alternativi non farmacologici, laddove questo sia possibile.

Tuttavia, in alcuni casi, quando il dolore neuropatico non è sufficientemente

controllato con gli interventi non farmacologici, è possibile considerare la

somministrazione di un farmaco.

3.4.1 Antidepressivi

Antidepressivi triciclici

Diversi studi clinici controllati randomizzati hanno dimostrato l'efficacia degli

antidepressivi triciclici (TCA, TriCyclic Antidepressant) nel trattamento del dolore

neuropatico.[180] Questi farmaci vengono in gran parte metabolizzati dai citocromi

epatici, in particolare da CYP2D6. In pazienti con epatopatia, nei quali si attende una

diminuzione dell’attività dei citocromi, è possibile l’accumulo di questi farmaci. In

questa popolazione di soggetti, il trattamento con TCA dovrebbe essere avviato a dosi

basse e con lenta titolazione. La nortriptilina e la desipramina potrebbero offrire la

stessa efficacia e, quando disponibili, dovrebbero essere preferite ad amitriptilina e

imipramine, poiché sembrano avere un minore effetto sedativo e un migliore profilo

di tollerabilità.

Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina

È in aumento l’uso degli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina

(SNRI, Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor), come venlafaxina e

duloxetina, nel trattamento del dolore neuropatico. La venlafaxina è soggetta a una

significativa biotrasformazione epatica in diversi metaboliti inattivi e in un metabolita

attivo, principalmente grazie all’azione di CYP2D6 e, in misura minore, di CYP3A4.

In pazienti con insufficienza epatica moderata sono state osservate modifiche

significative del t½ (aumento di 30% e 60%) e della clearance (diminuzione del 50% e

del 30%), rispettivamente della venlafaxina e del suo metabolita attivo. In pazienti

con grave insufficienza epatica è stata osservata una diminuzione massima della

clearance della venlafaxina del 90%. Esistendo un’importante variabilità

intersoggettiva, sono difficili gli eventuali aggiustamenti del dosaggio in questa

popolazione di soggetti.[181] Alterazioni significative della biodisponibilità della

duloxetina (diminuzione della clearance dell’85%) sono state osservate in pazienti

con malattia epatica moderata.[182] Inoltre, è stata evidenziata un’epatotossicità da

duloxetina. I pazienti con epatopatia preesistente sembrano avere un rischio maggiore

di danno epatico indotto da duloxetina. Questi risultati hanno indotto il produttore a

includere un avvertimento nell’etichetta del prodotto, in base al quale la duloxetina

‘‘non dovrebbe essere di abitualmente prescritta a un paziente che abusa d'alcol o che

ha evidenze di epatopatia cronica’’.[183]

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI, Selective Serotonin

Reuptake Inhibitor) hanno un’efficacia minore a quella dei TCA nel trattamento del

dolore neuropatico.[177] Questi farmaci possono anche aumentare il rischio di

emorragia gastrointestinale da varici nei pazienti con insufficienza epatica, e quindi

non sono il trattamento di prima scelta per il dolore neuropatico in questi pazienti.[184]

3.4.2 Anticonvulsivanti

Ligandi del canale del calcio α2δ

Gli anticonvulsivanti sono la seconda classe di farmaci più diffusamente usati nel

trattamento del dolore neuropatico. Tra questi, i ligandi del canale del calcio α2δ,

come gabapentina e pregabalina, trovano attualmente vasto uso nel trattamento di

prima linea. La biodisponibilità di gabapentina e pregabalina è probabilmente

normale nei pazienti con insufficienza epatica, in quanto entrambi i farmaci vengono

escreti per via renale, senza un metabolismo preliminare, e non si legano alle proteine

plasmatiche.[185] Inoltre, la gabapentina non è risultata essere chiaramente associata al

danno epatico, e quindi rappresenta probabilmente la scelta più sicura nel trattamento

del dolore neuropatico in pazienti con malattia epatica. Sono stati riportati svariati

casi di epatotossicità da pregabalina. In uno dei casi è stata riportata un’epatotossicità

da pregabalina in un paziente con sottostante malattia epatica.[186] I medici devono

essere al corrente della possibilità, benché rara, di danno epatico indotto o esacerbato

da pregabalina. Come per altri pazienti, nel caso dell’insufficienza epatica, questi

farmaci dovrebbero essere iniziati a dosi basse e titolati cautamente per minimizzare

le vertigini e la sedazione, che sono dose-dipendenti.[187]

Altri anticonvulsivanti

Altri anticonvulsivi usati nel trattamento del dolore neuropatico, come la

carbamazepina, sono controindicati nei pazienti con insufficienza epatica a causa

dell’importante rischio di epatotossicità.[176]

3.4.3 Oppioidi

Le condizioni di dolore neuropatico sono state da lungo tempo considerate resistenti

al trattamento analgesico con oppioidi. Nondimeno, alcuni studi controllati

randomizzati hanno mostrato una diminuzione del dolore neuropatico dopo il

trattamento con oppioidi.[188] L’uso degli oppioidi in pazienti con insufficienza epatica

è discusso nella sezione 3.3. A causa del potenziale rischio di sviluppare tolleranza o

dipendenza con l'uso a lungo termine di questi farmaci e del rischio di aggravare

un’encefalopatia epatica, gli oppioidi dovrebbero essere usati con cautela e soltanto

come trattamento di seconda o di terza linea in questa popolazione di pazienti.

4. Conclusioni e raccomandazioni cliniche

Il timore di aggravare una preesistente epatopatia spesso è responsabile di un sotto-

trattamento del dolore nei pazienti con insufficienza epatica. In generale, gli

analgesici così come altri farmaci ad escrezione epatica o epatotossici dovrebbero

essere evitati in questa popolazione di soggetti e, quando possibile, si dovrebbe dare

preferenza ad interventi non farmacologici. Tuttavia, in alcune situazioni, come nel

dolore post-operatorio, non sarebbe etico evitare l'uso degli analgesici. I farmaci

analgesici possono essere usati in pazienti con insufficienza epatica, ma la scelta del

farmaco e della rispettiva dose dovrebbe essere fatta con attenzione.

Nel numero limitato di studi esistenti su questo argomento sono state omesse le

popolazioni o molto giovani o molto anziane. La selezione del farmaco o della dose

adatta è ancora più difficile in questa popolazione più anziana o nei pazienti con altre

coborbidità.

Le interazioni farmaceutiche sono un altro problema nei pazienti con insufficienza

epatica. Ad esempio, in questa popolazione particolarmente vulnerabile di soggetti si

dovrebbe evitare la co-somministrazione di FANS con altri farmaci che potrebbero

provocare emorragie gastrointestinali, come l’acido acetil salicilico a basse dosi o

SSRI, o con farmaci che potrebbero compromettere la filtrazione glomerulare, come

gli inibitori dell’enzima di conversione dell'angiotensina. Inoltre, gli oppioidi non

dovrebbero essere combinati con nessun sedativo o farmaco ansiolitico, ciò per

ridurre il rischio di esacerbare un'encefalopatia epatica. Da un punto di vista

farmacocinetico, in questa popolazione di soggetti i medici dovrebbero evitare la

prescrizione di farmaci che alterano l'attività di CYP, che può ulteriormente

modificare il metabolismo e l'eliminazione di altri farmaci ad escrezione epatica,

analgesici inclusi.

Quando si sceglie un analgesico, i medici dovrebbero seguire le linee guida per la

gestione del particolare tipo di dolore e poi selezionare, da queste linee guida, un

analgesico che dovrebbe essere adatto e sicuro nei pazienti con insufficienza epatica.

Il paracetamolo a basse dosi (2 g/giorno massimo) e per una breve durata di tempo

può essere usato in pazienti con insufficienza epatica per il trattamento del dolore

nocicettivo di grado lieve. Quando si prescrive il paracetamolo è importante

informare il paziente sulla massima dose giornaliera e sulla presenza di questo agente

attivo in molti farmaci che non necessitano di prescrizione medica. I FANS

dovrebbero essere evitati nei pazienti con epatopatia a causa della loro attività

antipiastrinica, dell’irritazione gastrointestinale, del maggiore rischio di insufficienza

renale acuta, e del rischio potenziale e imprevedibile di danno epatico indotto dal

farmaco (ad esempio con diclofenac, lumiracoxib e nimesulide).

La biodisponibilità della maggior parte degli oppioidi è alterata nell’epatopatia grave.

L'efficacia di alcuni di questi farmaci, quali la codeina e, forse, il tramadolo e

l’ossicodone, potrebbe essere compromessa in ragione della loro minore

biotrasformazione in oppioidi attivi. Altri oppioidi come la petidina dovrebbero

essere evitati a causa del possibile accumulo di metaboliti tossici.

Quando si usano gli oppioidi in pazienti con insufficienza epatica è necessario

stabilire con precisione il regime di dosaggio. Per farmaci con alti livelli di

estrazione, come la morfina o l’idromorfone, la dose orale iniziale dovrebbe essere

ridotta a motivo della maggiore biodisponibilità. Per i farmaci che hanno una

clearance ridotta, al fine di evitare l'accumulo del farmaco si dovrebbero diminuire le

dosi ripetute o si dovrebbero aumentare gli intervalli tra i dosaggi. L'approccio

migliore nei pazienti con funzionalità epatica compromessa è la singola titolazione

con oppioidi a breve durata d’azione per ottenere dosi ottimali per la gestione del

dolore senza effetti sfavorevoli significativi.

La morfina o l’idromorfone glucuroconiugati a dosi ridotte, e il fentanele, il

sufentanil e il remifentanil endovenosi sembrano essere gli oppioidi migliori nei

pazienti con epatopatia. Gli oppioidi quali la morfina, la petidina o l'idromorfone, che

hanno metaboliti attivi o tossici che vengono escreti per via renale, dovrebbero essere

evitati in presenza sindrome epato-renale. Le biodisponibilità degli oppioidi

fenilpiperidinici, quali il fentanile, il sufentanil e il remifentanil, sembrano non essere

alterate in presenza di sindrome epato-renale. Da un punto di vista teorico, la

buprenorfina potrebbe essere un potenziale oppioide da usare nei pazienti con

epatopatia. Tuttavia, altri studi clinici sono necessari per fornire ulteriori dati sulla

biodisponibilità e sulla sicurezza in questo gruppo di pazienti. Ulteriori studi sono

necessari per determinare la biodisponibilità del fentanile e del sufentanil

somministrati in modo continuo e gli effetti analgesici della codeina e del tramadolo

in pazienti epatopatici.

Tutti i pazienti epatopatici sotto oppiodi devono essere accuratamente monitorati per

escludere qualsiasi segno di encefalopatia epatica, indipendentemente dal farmaco

prescritto.

La gabapentina o TCA a basse dosi sembrano essere le opzioni più sicure per la

gestione del dolore neuropatico in pazienti con insufficienza epatica.