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Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con warfarina en trombosis venosa

profunda.

Diego Andrés Caro Camargo

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia

Bogotá DC, Colombia

2016

Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con warfarina en trombosis venosa

profunda.

Diego Andrés Caro Camargo

Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título

de:

Magister en Ciencias-Farmacología

Director:

(QF, MSc) Jorge Augusto Díaz Rojas

Línea de Investigación:

Farmacoeconomía

Grupo de Investigación:

Farmacoeconomía

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia

Bogotá DC, Colombia

2016

A mi Alma máter. Le debo todo.

A mi familia y a mis amigos, mis pilares.

Agradecimientos

Mis más profundos agradecimientos al profesor Jorge Díaz Rojas por su paciencia, sus

consejos y pericia durante el desarrollo de esta tesis. Al Dr. Ricardo Alvarado, director del

centro de investigaciones del Hospital Universitario Méderi, y al Dr. Fabián Dávila,

director de la división de educación e investigación de la Fundación Clínica Shaio, por su

colaboración para la aprobación de este proyecto en las instituciones en mención. A los

docentes del departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias, especialmente a los

profesores Carlos Maldonado Muete, Luis Fernando Ospina, y Mario Francisco Guerrero

y a los docentes de la Facultad de Medicina, especialmente los profesores Nelcy

Rodríguez, Mauricio Torres Tovar, y José Orozco Díaz, quienes durante el curso del

posgrado me enseñaron las herramientas necesarias para el satisfactorio desarrollo de

este trabajo.

Resumen y Abstract IX

Resumen

Se diseñó una cohorte ambispectiva, para realizar un análisis de costo-efectividad con

datos reales de dos hospitales de alto nivel de complejidad en Bogotá DC, donde se

comparó el grupo warfarina (n= 110) contra el grupo de nuevos anticoagulantes orales

(n= 50) en el tratamiento agudo de Trombosis Venosa Profunda (TVP). Se realizó el

reclutamiento de pacientes de enero a agosto de 2015 con un periodo de seguimiento de

6 meses. Se comparó la efectividad en términos de proporción de eventos

tromboembólicos recurrentes confirmados, y la seguridad en proporción de sangrados

para ambos grupos, y de INR por fuera de rango para warfarina. Los costos se estimaron

conforme a las recomendaciones del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud

(IETS). Se construyó un modelo de árbol de decisiones para evaluar la Razón de Costo-

Efectividad Incremental (RCEI), y se realizó análisis de sensibilidad univariado y

probabilístico. Se obtuvo una RCEI de COP 3.276.611, considerado como el valor

adicional a pagar para evitar un evento tromboembólico recurrente, sin sangrado. El

modelo utilizado fue robusto al análisis de sensibilidad probabilístico. Teniendo como

Disponibilidad a Pagar un valor de COP 16.610.975, correspondiente a 1 PIB per cápita,

y dado que la RCEI se encuentra por debajo del WTP, se concluye que los nuevos

anticoagulantes orales son una estrategia costo-efectiva para las instituciones

analizadas, comparado con warfarina, en el tratamiento de TVP aguda.

Palabras clave: Análisis de costo-efectividad, Evaluación económica, Trombosis

venosa profunda, Nuevos anticoagulantes orales, warfarina.

X Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con

Warfarina en trombosis venosa profunda

Abstract

It was designed an ambispective cohort to perform a cost-effectiveness analysis with real

data of two high complexity hospitals in Bogotá DC, where it was compared the warfarin

group (n= 110) and the new oral anticoagulants group (n =50) in the acute treatment of

Deep Vein Thrombosis (DVT). The recruitment was made from January to August of

2015, and a following period of 6 months. The Effectiveness was compared with the

proportion of confirmed recurrent tromboembolic events, and the safety with the

proportion of bleedings for both groups, and the proportion of INR out of range for the

warfarin group. The costs were estimated according the recommendations of the Institute

of Technology Evaluation in Health (IETS). A tree decision model was built to calculate

the Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER), and univariate and probabilistic

sensitivity analysis were performed. An ICER of COP 3.276.611 was obtained, which is

considered as the additional value to pay, to prevent a recurrent tromboembolic event

without bleeding. The used model was robust in the probabilistic sensitivity analysis.

Having as Willingness-To-Pay (WTP) COP 16.610.975, which corresponds to 1 Per

capita income, and since the ICER is smaller than the WTP, it is concluded that the new

oral Anticoagulants are a cost-effective strategy in the analyzed hospitals in Colombia,

compared to warfarin in the acute treatment of DVT.

Keywords: Cost-effectiveness analysis, Economic Evaluation, Deep vein

thrombosis, new oral anticoagulants, warfarin.

Contenido XI

Contenido

Pág.

Resumen ......................................................................................................................... IX

Abstract............................................................................................................................ X

Lista de figuras ............................................................................................................. XIII

Lista de tablas ............................................................................................................. XIV

Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................ XV

Introducción .................................................................................................................... 1

1. Tecnologías a comparar .......................................................................................... 5 1.1 Warfarina ......................................................................................................... 5 1.2 Dabigatrán (PRADAXA®) ................................................................................ 8 1.3 Rivaroxabán (XARELTO®) ............................................................................ 11

2. Evaluaciones económicas y estado del arte. ....................................................... 17 2.1 Evaluaciones económicas. ............................................................................ 17

2.1.1 Tipos de evaluaciones económicas: .................................................... 17 2.2 Estado del arte .............................................................................................. 19

3. Objetivos y metodología. ....................................................................................... 23 3.1 Objetivo general............................................................................................. 23 3.2 Objetivos específicos. .................................................................................... 23 3.3 Metodología. .................................................................................................. 23

3.3.1 Búsqueda de la literatura: ................................................................... 23 3.3.2 Metodología del estudio. ..................................................................... 24 3.3.3 Consideraciones éticas. ...................................................................... 32

4. Resultados y discusión. ........................................................................................ 33 4.1 Resultados. .................................................................................................... 33 4.2 Discusión. ...................................................................................................... 45

5. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................ 51 5.1 Conclusiones ................................................................................................. 51 5.2 Recomendaciones ......................................................................................... 52

A. Anexo: Costos totales en COP de la atención de cada paciente para la realización del caso base.............................................................................................. 53

XII Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con


Bibliografía .....................................................................................................................57

Contenido XIII

Lista de figuras

Pág.

Figura 3-1: Modelo de árbol de decisiones empleado para el análisis de costo

efectividad……………………………………………………………….

31

Figura 4-1: Proceso de revisión de historias clínicas……………………………. 33

Figura 4-2: Árbol de decisiones con probabilidades, y costos………………….. 38

Figura 4-3: Razón de Costo Efectividad Incremental, Nuevos Anticoagulantes

Orales Vs. Warfarina……………………………………………………

39

Figura 4-4: Análisis de tornado para la RCEI…………………………………….. 41

Figura 4-5: Modelo de árbol de decisiones, con distribuciones de

probabilidades y costos………………………………………………….

42

Figura 4-6 Curva de aceptabilidad a diferentes WTP…………………………….. 44

Figura 4-7: Gráfico de dispersión (Scatter plot) para simulación de Monte Carlo

en 10.000 casos hipotéticos………………………………………….…

45

Contenido XIV

Lista de tablas

Pág.

Tabla 1-1: Perfiles farmacocinéticos de los AVK y NACO……………………….….. 14

Tabla 3-1: Códigos diagnósticos relacionados con el diagnóstico de Trombosis

Venosa Profunda del CIE-10…………………………………………...…..

25

Tabla 4-1: Características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en

el estudio……………………………………………………………………...

34

Tabla 4-2: Eventos generadores de costos durante hospitalización inicial en el

tratamiento de TVP……………………………………………………….….

35

Tabla 4-3: Costos del tratamiento en COP con NACO Vs. Warfarina……………... 36

Tabla 4-4: Cálculo de la RCEI a partir del modelo de árbol de decisiones……...… 39

Tabla 4-5 Rangos de costos y probabilidades para la realización de análisis de

sensibilidad……………………………………………………………..…….

40

Tabla 4-6: Aceptabilidad (en %) con diferentes WTP según estrategia, por

simulación de Monte Carlo………………………………………….………

43

Contenido XV

Lista de Símbolos y abreviaturas

Abreviatura Término

AINES Anti-Inflamatorios No Esteroideos

AVAC Años de Vida Ajustados por Calidad

AVK Antagonistas de la Vitamina K

cComplETERWar Costo promedio de eventos tromboembólicos recurrentes

en el grupo warfarina

cComplINRWarf Costo promedio de INR por fuera de rango terapéutico en

el grupo warfarina

cComplSangMayNACO Costo promedio de sangrado mayor en el grupo de

nuevos anticoagulantes orales

cComplSanMenWarf Costo promedio de sangrado menor en el grupo warfarina

CHEST American College of Chest Physicians

CIE-10 Clasificación Internacional de Enfermedades, décima

versión

cNoComplNACO Costo promedio del tratamiento en paciente sin

complicaciones en el grupo de nuevos anticoagulantes

orales

cNoComplWarf Costo promedio del tratamiento en paciente sin

complicaciones en el grupo de warfarina

COP Pesos colombianos

CYP Citocromo-P 450

dist_cComplETERWarf Distribución gamma del costo de eventos

tromboembólicos recurrentes en el grupo warfarina

dist_cComplSangMayNACO Distribución gamma del costo de sangrado mayor en el

grupo de nuevos anticoagulantes orales

dist_cComplSangMenWar Distribución gamma del costo de sangrado menor en el

grupo warfarina

dist_cComplWarfINR Distribución gamma del costo de INR por fuera de rango

XVI Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con


terapéutico en el grupo warfarina

dist_cNoComplNACO Distribución gamma del costo del tratamiento en paciente

sin complicaciones en el grupo de nuevos

anticoagulantes orales

dist_cNoComplWarf Distribución gamma del tratamiento en paciente sin

complicaciones en el grupo de warfarina

dist_pETERWarf Distribución beta de la probabilidad de eventos

tromboembólicos recurrentes en el grupo warfarina

dist_pINRFueraRang Distribución beta de la probabilidad de INR por fuera de

rango en el grupo warfarina

dist_pNETERWarfSang Distribución beta de la probabilidad de sangrado sin

evento tromboembólico recurrente en el grupo warfarina

dist_pNETERNACOSang Distribución beta de la probabilidad de sangrado sin

evento tromboembólico recurrente en el grupo nuevos


ETEV Eventos Tromboembólicos Venosos

FDA Food and Drug Administration

FXa Factor de coagulación X activado

HBPM Heparina de Bajo Peso Molecular

HR Hazard Ratio

IC Intervalo de confianza

ICER Incremental Cost-Effectiveness Ratio

IETS Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud

INR International Normalized Ratio

INVIMA Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y

Alimentos

ISS Instituto de Seguros Sociales

IV Vía Intravenosa

NACO Nuevos Anticoagulantes Orales

OMS Organización Mundial de la Salud

pETERNACO Probabilidad de eventos tromboembólicos recurrentes en

el grupo nuevos anticoagulantes orales

pETERWarf Probabilidad de eventos tromboembólicos recurrentes en

Contenido XVII

el grupo warfarina

pETERWarfSang Probabilidad de sangrados con eventos tromboembólicos

recurrentes en el grupo warfarina

P-gp Glicoproteína P

pINRFueraRang Probabilidad de INR por fuera de rango en el grupo

warfarina

pNETERNACOSSangMay Probabilidad de sangrado mayor sin evento

tromboembólico recurrente en el grupo nuevos


pNETERWarfSang Probabilidad de sangrado sin evento tromboembólico

recurrente en el grupo warfarina

pNETERWarfSangMay Probabilidad de sangrado mayor sin evento

tromboembólico recurrente en el grupo warfarina

pNETEVNACOSang Probabilidad de sangrado sin evento tromboembólico

recurrente en el grupo nuevos anticoagulantes orales

POS Plan Obligatorio de Salud

PT Tiempo de Protrombina

PTT Tiempo de Protrombina Parcial

QALY Quality-Adjusted Life Year

RCEI Razón de Costo-Efectividad Incremental

SC Vía subcutánea

SGSSS Sistema General de Seguridad Social en Salud

SISMED Sistema de Información de precios de Medicamentos

SOAT Seguro Obligatorio de Accidentes de Tránsito

TEP Tromboembolismo Pulmonar

t.máx Tiempo para alcanzar la concentración plasmática

máxima

TVP Trombosis Venosa Profunda

UPC Unidad de Pago por Capitación

UPCc Unidad de Pago por Capitación del régimen contributivo

USD Dólares Americanos

VKORC1 Complejo de Vitamina K epóxido reductasa subunidad 1

WTP Willingness-To-Pay

Introducción

Los eventos tromboembólicos venosos (ETEV), incluyen la Trombosis Venosa Profunda

(TVP), y el Tromboembolismo Pulmonar (TEP). Tienen una prevalencia aproximada de 1-

2 casos / 1000 personas / año, de los cuales 2/3 corresponden a TVP y son causa

importante de mortalidad, siendo la tercera causa de muerte cardiovascular, después del

infarto agudo de miocardio, y los eventos cerebrovasculares (1,2). Se desconoce la

incidencia de éstos en Colombia. La incidencia aumenta con la edad, y con estados

comórbidos como cáncer y obesidad. Adicionalmente tiene importantes complicaciones a

corto y largo plazo como el síndrome post-flebítico, falla cardiaca aguda, hipertensión

pulmonar crónica tromboembólica, entre otras (3).

Existen varias opciones terapéuticas, dentro de las más usadas son los anticoagulantes

con el fin de prevenir ETEV recurrentes, o fatales. La aproximación terapéutica usual,

suele ser el inicio de anticoagulación parenteral con Heparinas de Bajo Peso Molecular

(HBPM) concomitantemente con Antagonistas de la Vitamina K (AVK), especialmente

warfarina, hasta obtener un INR (International Normalized Ratio) entre 2.0 y 3.0. El

tratamiento agudo con anticoagulación parenteral tiene una duración aproximada de 7

días, posteriormente el paciente debe continuar un tratamiento a largo término con

duración de 3 a 6 meses. Uno de los eventos adversos más frecuentes son los

sangrados, que pueden llegar a ser fatales (4). La warfarina ha sido usada por más de 70

años, y su uso clínico es familiar, sin embargo tiene varias desventajas, dentro de las que

se encuentran un estrecho rango terapéutico, un inicio y fin de acción lentos, tienen una

respuesta clínica variable entre los pacientes, tiene múltiples interacciones con otros

fármacos, y con alimentos, requieren monitorización frecuente y para mantener un INR

terapéutico se requiere un manejo clínico de alta calidad (5).

2 Introducción

Aunque esta aproximación terapéutica estándar es efectiva y relativamente segura,

puede ser un proceso incómodo para pacientes y médicos, dado que las HBPM

requieren ser administradas diariamente por vía subcutánea, y las desventajas ya

mencionadas de la warfarina para mantener un INR dentro de rango terapéutico. Estas

limitaciones, han llevado al desarrollo de los Nuevos Anticoagulantes Orales (NACO), los

cuales son dados en dosis fijas, producen una respuesta anticoagulante predecible y no

requieren monitoreo rutinario, adicionalmente tienen un rápido inicio de acción, y menos

interacciones medicamentosas (6). Por las anteriores razones, en la actualización más

reciente de las guías del manejo del American College of Chest Physicians (CHEST) se

recomiendan los NACO sobre warfarina para el tratamiento de los ETEV en pacientes sin

cáncer (7).

Existen dos familias de NACO, inhibidores directos de la trombina (Dabigatrán,

PRADAXA®), e inhibidores del factor Xa (Rixaroxabán, XARELTO®; Apixabán,

ELIQUIS®), los cuales han mostrado similar eficacia que el manejo tradicional con HBPM

y warfarina, con menos sangrados (8–11). Estas nuevas opciones terapéuticas son más

costosas que la warfarina (12), sin embargo dado que presentan ventajas con respecto a

los AVK, es necesario la realización de evaluaciones económicas para comprobar cuál

de estas dos opciones tiene mayor eficiencia.

Las evaluaciones económicas, son herramientas importantes para los entes regulatorios

en salud, dado que determinan qué tecnología en salud es más eficiente, y por ende cuál

debe ser adoptada dentro de cada sistema de salud. Dentro de los tipos de estudios de

evaluaciones económicas, el estudio de costo efectividad se encuentra entre los más

usados, dado que compara los costos de dos intervenciones, con respecto a su utilidad

clínica (13). Actualmente en el Sistema de salud colombiano, se encuentra dentro del

Plan Obligatorio de Salud (POS) la HBPM enoxaparina, y warfarina para el manejo de los

ETEV.

Los ETEV constituyen un problema de salud pública, dado que tienen mortalidad de

hasta el 30% y su atención implica gastos relevantes en salud. Inicialmente su

diagnóstico y manejo suelen requerir atención intrahospitalaria (14). Como se ha

mencionado la aproximación terapéutica inicial requiere de HBPM con inicio

concomitante de AVK, cuando se inicia este manejo requiere de monitorización médica y

Introducción 3

de laboratorio lo que incluye la toma de INR frecuente. Lo anterior se suele realizar con el

paciente dentro de un servicio hospitalario, o alternativamente en servicio de

hospitalización domiciliaria. Con la aparición de los nuevos anticoagulantes orales, los

cuales ofrecen ventajas con respecto a los AVK pese a su mayor costo, se puede

considerar el alta temprana de pacientes con ETEV lo que potencialmente conllevaría a

disminución de costos por parte del sistema de salud, lo anterior dado que con los NACO

(a excepción de dabigatrán), no se requiere de anticoagulación parenteral inicial con

HBPM, tampoco requiere monitorización con laboratorios, ni requiere ajuste de dosis.

Adicionalmente otro de los temas a considerar dentro del manejo de los ETEV, es lo

concerniente a sangrados los cuales son los eventos adversos de mayor importancia con

el uso de cualquier medicamento anticoagulante, los cuales pueden llegar a ser fatales, y

la atención de éstos también implica gastos en salud relevantes. En los estudios para la

aprobación de NACO se demostró menor tasa de sangrados, especialmente mayores (8–

11), comparados con warfarina, lo que adicionalmente podría significar reducción en

costos para el sistema de salud. Cabe anotar, que hasta fechas recientes se ha iniciado

el uso preclínico de antídotos específicos para la reversión del efecto de los NACO, y que

aún no se encuentran aprobados ni disponibles en Colombia (15,16), a diferencia de

warfarina, la cual tiene varias formas de reversión en caso de urgencias, lo cual es una

de las desventajas de éstos nuevos medicamentos.

En la práctica clínica actual hay un alto interés en el uso de los NACO como alternativa a

los AVK. Dentro de los estudios farmacoeconómicos encontrados en la literatura en este

tema, se encuentran predominantemente estudios en los cuales se tomaron los datos

primarios de los estudios para la aprobación de los NACO (RE-COVER, RE-COVER II,

EINSTEIN, EINSTEIN PE, AMPLIFY), y se ajustó el modelo del estudio económico a un

país determinado. Lo anterior puede tener limitaciones para la validez externa de este

tipo de estudios, dado que los datos de eficacia clínica en estos estudios, pueden diferir a

los hallazgos encontrados en la práctica clínica habitual (17,18). Adicionalmente se

propone que cada país debe realizar estudios económicos de diferentes tecnologías en

salud, dentro del contexto de Guías de práctica clínica, para considerar la aceptación de

la tecnología dentro del sistema de salud (19).

4 Introducción

Dado lo anteriormente mencionado, se propuso la realización de este trabajo para

evaluar en la práctica clínica habitual el manejo de la TVP, para así evaluar su efectividad

y teniendo en cuenta la atención de los eventos adversos presentados durante el manejo

con anticoagulantes orales, para posteriormente poder realizar la estimación de los

costos de los mismos, y poder realizar un análisis de costo-efectividad.

1. Tecnologías a comparar

1.1 Warfarina

Los AVK (de los cuales, su representante más usado es la warfarina), producen su efecto

anticoagulante al interferir con el ciclo de la conversión de la vitamina K, en su 2, 3

epóxido (Vitamina K epóxido), así, se modula la gamma-carboxilación de los residuos de

glutamato en la región N-terminal de los factores de coagulación vitamina K dependientes

(20,21). Los factores de coagulación vitamina K dependientes II, VII, IX y X requieren la

gamma-carboxilación para ejercer su actividad procoagulante, y el tratamiento con AVK

resulta en la producción hepática de proteínas parcialmente carboxiladas y

descarboxiladas con una actividad coagulante reducida (22). Esta carboxilación es

requerida para un cambio conformacional en las proteínas de la coagulación, calcio –

dependiente que promueve su unión a cofactores en las superficies de fosfolípidos.

Adicionalmente, los AVK inhiben la carboxilación en las proteínas regulatorias

anticoagulantes C, S, y Z, y por este mecanismo tienen un potencial procoagulante (23),

sin embargo el perfil de los AVK es predominantemente anticoagulante.

La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activos, los

enantiómeros R y S. La warfarina es altamente soluble en agua, se absorbe rápidamente

en el tracto gastrointestinal, tiene una alta biodisponibilidad, y alcanza su concentración

máxima después de 90 minutos de su administración oral (24). La warfarina racémica

tiene una vida media de 36 a 42 horas, circula unida a proteínas plasmáticas,

principalmente albúmina; y se acumula en el hígado donde los dos enantiómeros son

metabolizados por diferentes vías. La relación entre la dosis de warfarina y su respuesta,

se modifica por factores genéticos y ambientales que pueden influenciar en la absorción

de la warfarina, su farmacocinética y su farmacodinamia (21)

6 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con


Como se ha mencionado previamente, la warfarina tiene múltiples interacciones

medicamentosas, con suplementos dietarios, y con diferentes alimentos. Dentro de estas,

podemos mencionar algunos ejemplos: la colestiramina disminuye la absorción de la

warfarina, el metronidazol y trimetoprim-sulfametoxazol inhiben el metabolismo del

enantiómero S de la warfarina, que es 5 veces más potente que el enantiómero R, y así

aumenta su efecto (25,26). La amiodarona, es un potente inhibidor del metabolismo de

los enantiómeros R y S, y por ende aumenta el efecto anticoagulante de la warfarina (27).

También existen interacciones farmacodinámicas de la warfarina con otros

medicamentos, así, las cefalosporinas de segunda y tercera generación aumentan el

efecto anticoagulante de la warfarina al inhibir la interconversión cíclica de la vitamina K,

e incluso, el acetaminofén se ha descrito que puede aumentar el efecto de la warfarina,

aunque esto suceda sólo en algunos casos particulares (21). La aspirina (ácido

acetilsalicílico), los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) y otros fármacos aumentan

el riesgo de sangrado con el uso de warfarina, al inhibir la agregación plaquetaria.

Igualmente, con el uso de AINES aumenta el riesgo de úlcera péptica, y aumenta el

riesgo de sangrado gastrointestinal alto por warfarina (28).

Los sangrados, que son la mayor complicación de una terapia anticoagulante, se

encuentran relacionados estrechamente con la intensidad de la anticoagulación, es por

esto necesario hacer el balance riesgo – beneficio, entre la eficacia de la anticoagulación

y el riesgo de sangrado (29). Se ha demostrado mediante estudios aleatorizados que una

terapia de moderada intensidad (INR de 2.0 – 3.0) tuvo menor tasa de sangrados, sin

aparente pérdida de eficacia, comparado con una terapia de mayor intensidad (INR 3.0 –

4.5), en los contextos de pacientes con ETEV y en reemplazo valvular biológico (30,31).

La terapia con anticoagulación oral ha mostrado ser efectiva en prevenir eventos

cerebrovasculares, y mejorar la sobrevida en pacientes con fibrilación auricular. Aunque

no se ha comparado una terapia de moderada intensidad (INR 2.0 – 3.0) con una de

mayor intensidad en el contexto de fibrilación auricular, se recomienda un INR entre 2.0 y

3.0 en estos casos (21).

El uso de una dosis correcta de AVK, y mantener al paciente dentro de un INR

terapéutico son dos aspectos importantes, para mantener la efectividad clínica y la

Tecnologías a comparar 7

seguridad con este tipo de medicamentos. Se requiere de un manejo de dosis de alta

calidad para lograr y mantener el INR en rango terapéutico. La habilidad del clínico para

tomar decisiones adecuadas en los cambios de dosis, y el seguimiento del paciente,

pueden tener un gran impacto en la efectividad terapéutica. Y no sólo se requiere de la

habilidad del clínico tratante para lograr este objetivo, también se requiere de un sistema

organizado para el seguimiento, monitoreo de INR confiable, y buena comunicación y

educación del paciente (21).

Después de la administración de warfarina, su efecto inicial en el INR usualmente ocurre

dentro de los primeros 2 a 3 días dependiendo de la dosis administrada, y su efecto

antitrombótico ocurrirá dentro de los siguientes días (32). Por esto, se debe administrar

concomitantemente heparina, o alguna HBPM cuando se requiera un efecto

anticoagulante rápido, y su administración debe ser conjunta con warfarina hasta que el

INR haya estado en rango terapéutico por al menos 2 días para permitir una mayor

reducción de los factores II y X de la coagulación (4,6,21).

Con respecto al monitoreo de INR, en pacientes hospitalizados se realiza diariamente,

comenzando después de la segunda o tercera dosis de warfarina, hasta que se ha

alcanzado el INR terapéutico y se ha mantenido por al menos dos días consecutivos;

posteriormente dos a tres veces por semana; luego menos frecuente dependiendo de la

estabilidad en los resultados de INR, aunque no se recomienda que esta monitorización

sea mayor de cada 4 semanas. La frecuencia óptima del monitoreo a largo plazo del INR

se influencia por varias situaciones: la adherencia del paciente al tratamiento,

fluctuaciones en la severidad de condiciones comórbidas, la adición o descontinuación de

otros medicamentos, cambios en la dieta, cambios recientes de dosis, y si el paciente ha

demostrado una respuesta estable al fármaco (4,5,21).

Las fluctuaciones en el INR pueden ocurrir por varias condiciones: variabilidad en el

resultado de INR, cambios en la ingesta de vitamina K, cambios en la absorción de

vitamina K o de warfarina, cambios en el metabolismo de la warfarina, cambios en la

síntesis o metabolismo de los factores de coagulación vitamina K dependientes, uso

concomitante de otros fármacos, o falta de adherencia del paciente. El manejo de los

pacientes cuyo INR se encuentra por fuera del rango terapéutico es controversial dado



que hay varias aproximaciones terapéuticas, y no han sido directamente comparadas

(21).

Cuando en INR se encuentra por fuera del rango terapéutico, existen varias opciones

para el ajuste de dosis. Se puede ajustar la dosis, incrementando o disminuyendo según

sea pertinente la dosis en 5 al 20% de la dosis semanal total. Si se encuentra

ligeramente por fuera del rango terapéutico, puede realizarse únicamente un control más

frecuente del INR esperando que el mismo regrese al rango terapéutico sin cambio en la

dosis, lo anterior dado que incluso con INR excesivamente prolongados el riesgo diario

de sangrado es bajo (33).

También hay otras formas para revertir el efecto de la warfarina. La vitamina K es el

antídoto de la warfarina, se recomienda la administración oral sobre la subcutánea a

dosis de 2.5 – 5mg, dado que es más predecible su absorción. Cuando se requiera una

reversión rápida se recomienda una dosis de 10mg intravenosa, en infusión lenta para

prevenir la aparición de reacciones anafilácticas. Sin embargo incluso con administración

IV, el efecto de la vitamina K en disminuir el INR puede tardar hasta 24 horas (21).

Cuando el paciente se presente con un sangrado que amenace la vida y/o sangrados

intracraneanos, es mandatorio la reversión inmediata de la warfarina. Dado que el efecto

de la vitamina K puede tomar hasta 24 horas, se han usado otras medidas. Se

recomienda la infusión de Plasma Fresco Congelado, aunque éste tiene la desventaja

que su infusión puede tardar horas, y además requiere la infusión de grandes cantidades

de líquidos que puede ser contraproducente en pacientes con cardiopatías (34). También

se han usado, y se recomienda para la rápida reversión los Concentrados de complejo de

Protrombina, o el factor VIIa recombinante (21).

1.2 Dabigatrán (PRADAXA®)

El dabigatrán etexilato es un profármaco oral, que se transforma en sangre en su forma

activa dabigatrán, el cual es un inhibidor directo, reversible y competitivo de la trombina.

El dabigatrán se une al sitio activo de la trombina, inactivando su forma libre y su forma


unida a la fibrina (35). Los inhibidores indirectos de la trombina, como por ejemplo la

heparina no fraccionada o las HBPM no pueden inhibir la trombina unida a la fibrina, así,

el dabigatrán tiene una ventaja sobre estos agentes, dado que evita que la unión a la

trombina evitando así la expansión del trombo. Al inhibir a la trombina, se previene la

siguiente cascada de eventos: conversión del fibrinógeno en fibrina, amplificación de la

cascada de coagulación, cruce de monómeros de fibrina, activación plaquetaria e

inhibición de la fibrinólisis (36).

Después de su administración oral, el Dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente, y es

hidrolizado a su forma activa, dabigatrán, por estearasas no específicas ubicuas, en la

mucosa intestinal, en el hígado, en el plasma. La biodisponibilidad absoluta después de

la administración de Dabigatrán etexilato es de aproximadamente el 7%. Este aparente

bajo valor no tiene inconvenientes desde el punto de vista clínico, porque con las dosis

recomendadas se aseguran concentraciones plasmáticas adecuadas, sin acumulaciones

no esperadas de dabigatrán después de múltiples dosis (37). Después de su

administración oral, se alcanza una concentración plasmática máxima dentro de 0.5 – 2

horas (promedio 1.5h) y la concentración en estado estable se alcanza dentro de 3 días

después de dar varias dosis en sujetos voluntarios sanos (37).

El dabigatrán etexilato no se metaboliza por enzimas del sistema CYP u otras

oxidoreductasas. Cerca del 20% se conjuga con ácido glucurónico y se excreta por vía

biliar. En pacientes con disfunción hepática moderada, el área bajo la curva después de

una dosis única de Dabigatrán etexilato fue comparable con los controles sanos, y la

bioconversión del profármaco fue levemente reducida (38). Cerca del 80% del dabigatrán

y pequeñas cantidades de los glucurónidos de dabigatrán son excretados por vía renal,

que es la vía principal de eliminación de este fármaco. Así, cuando hay una disminución

en la función renal, se elevan las concentraciones plasmáticas de Dabigatrán y se

prolonga su vida media. La vida media del dabigatrán después de una dosis oral única es

de 8 – 10 horas, y varía entre 14 y 17 horas después de múltiples dosis. En ancianos

sanos, la vida media es cercana a 12 – 14 horas. La vida media se incrementa a 28

horas en pacientes con depuración de creatinina de 30mL/min (39).



Dabigatrán muestra un bajo potencial de interacción con otros fármacos, y su absorción

no se ve afectada por alimentos. Sin embargo, al igual que con otros anticoagulantes, la

administración de Dabigatrán etexilato con otros anticoagulantes o con antiagregantes

plaquetarios debe realizarse con precaución dado que se incrementa el riesgo de

sangrado. La absorción de Dabigatrán etexilato es dependiente de un entorno ácido, es

por esto que su formulación contiene ácido tartárico para reducir la variabilidad en la

absorción. Es por esto que la absorción de Dabigatrán etexilato es independiente de la

acidez del tracto gastrointestinal, además no requiere ajuste de dosis con el uso de

inhibidores de bomba de protones (36).

Recientemente se ha demostrado que Idarucizumab, un fragmento de anticuerpo

monoclonal que tiene una alta afinidad por dabigatrán y neutraliza su efecto, revierte por

completo el efecto anticoagulante de dabigatrán en pocos minutos, en casos de

hemorragia severa, o requerimiento de cirugía de urgencia que requieran reversión de

anticoagulación inmediata (15). El anterior medicamento ya se encuentra aprobado por la

FDA para su uso en Estados Unidos, y se encuentra a la espera de aprobación por

INVIMA en Colombia.

En el estudio RE-COVER se comparó dabigatrán a dosis de 150mg vía oral cada 12

horas contra warfarina a dosis ajustada para alcanzar INR de 2.0 a 3.0 en ETEV (8). Se

trató de un ensayo aleatorizado, doble ciego, para demostrar no inferioridad. El resultado

primario fue la incidencia de ETEV recurrentes, sintomáticos, objetivamente confirmados.

Hubo un total de 2539 pacientes, ambos grupos recibieron anticoagulación parenteral por

una mediana de 9 días (rango intercuartílico de 8 a 11 días), se observó una diferencia

de riesgo en ETEV recurrentes del 0.4% (Intervalo de confianza de 95%, -0.8 a 1.5 con

p<0.001 para no inferioridad, HR 1.10; IC 95%, 0.65 a 1.84). Con respecto a los

episodios de sangrado, para sangrado mayor el HR de dabigatrán fue 0.82 (IC 95%, 0.45

a 1.48). En cualquier tipo de sangrado, hubo menos eventos en el grupo dabigatrán (para

dabigatrán HR 0.71; IC 95%, 0.59 a 0.85). El número de muertes, síndromes coronarios

agudos, test de función hepática alterados fueron similares en ambos grupos. Los

eventos adversos que llevaron a la descontinuación del tratamiento fueron de 9% en el

grupo de dabigatrán y 6.8% en el grupo warfarina (p= 0.05). Los autores concluyen que


en el tratamiento de los ETEV agudos, una dosis fija de dabigatrán es tan efectiva como

la warfarina, un perfil de seguridad similar a warfarina, y no requiere monitoreo con

laboratorios.

Dado que en este primer estudio se observó una tasa baja de ETEV recurrentes, se

propuso la realización de un segundo estudio RE-COVER II para confirmar los resultados

del estudio inicial, y posteriormente realizar análisis de subgrupos con los datos

agrupados de ambos estudios (40). En este estudio se confirmaron los resultados

hallados en el estudio RE-COVER, y en el análisis conjunto de datos de ambos estudios,

se encontró para dabigatrán en ETEV recurrentes un HR de 1.09; IC 95%, 0.76 a 1.57.

Adicionalmente se encontró que no se requiere ajuste de dosis por raza, o por uso de

medicación concomitante, y en el análisis de subgrupos no se encontró evidencia de

aumento de sangrados en pacientes mayores de 75 años, con depuración de creatinina

entre 30 – 49 mL/min, o con eventos hemorrágicos previos.

Además, dabigatrán ha demostrado ser no inferior comparado con warfarina, en

embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (41), no inferior comparado

con enoxaparina, en la prevención de tromboembolismo venoso posterior a reemplazo de

rodilla (42), y no inferior comparado con enoxaparina, en la prevención de

tromboembolismo venoso posterior a artroplastia total de cadera (43).

PRADAXA® 150mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2015M-0011886-R1,

expedido en 2011. Una de sus indicaciones es como “alternativo a la warfarina en el

tratamiento de Trombosis Venosa Profunda”.

1.3 Rivaroxabán (XARELTO®)

Rivaroxabán es un potente inhibidor oral, directo del factor Xa (FXa) y evita la formación

de trombina. Se ha demostrado que inhibe las formas libres de FXa, y las formas que se

encuentran unidas al complejo protrombinasa, y también el FXa unido al trombo. El

Rivaroxabán es específico para el FXa, y no inhibe otras serina-proteasas relacionadas,

como la trombina, plasmina, factor VIIa, entre otras. No se ha demostrado efecto directo

del Rivaroxabán sobre las plaquetas (44).



Se ha evaluado la farmacocinética del Rivaroxabán en hombres jóvenes sanos, y en

ancianos sanos en dosis únicas de hasta 80mg, y en dosis repetidas de 30mg dos veces

al día. El Rivaroxabán alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas después de 2

– 4 horas de la administración oral, con una biodisponibilidad cercana del 80%, además

no hay acumulación significativa del fármaco cuando éste alcanza concentraciones en

estado estable. Cuando se administra con comidas, tiene a disminuir la variabilidad entre

pacientes, aumentando así su predictibilidad en sus concentraciones plasmáticas. La

concentración máxima plasmática no varía en sujetos de menos de 120Kg, pero se

incrementa en un 24% cuando se administra Rivaroxabán a personas con menos de

50Kg de peso (45).

La vida media del Rivaroxabán es de 5 – 9 horas en sujetos sanos, y de 11 – 13 horas en

ancianos por su disminución de la función renal relacionada con la edad. En pacientes

con falla renal severa, puede aumentarse la concentración plasmática hasta 1.6 veces

comparado con sujetos sanos. El Rivaroxabán es metabolizado por enzimas del sistema

CYP, aproximadamente el 66% del Rivaroxabán ingerido se excreta por vía renal, y el

resto se excreta en heces sin cambios (44).

Las concentraciones de rivaroxabán pueden aumentar hasta el doble, en pacientes con

disfunción hepática moderada (Child Pugh clase B), y se encuentra contraindicado con

uso concomitante con inhibidores de la CYP3A4, y P-gp, como ketoconazol o ritonavir

(46). Como con otros anticoagulantes, se aconseja administrar con precaución

Rivaroxabán junto con AINES o antiagregantes plaquetarios, dado que puede aumentar

el riesgo de sangrado (47).

El perfil farmacodinámico del rivaroxabán muestra que sus concentraciones se

correlacionan directamente con la prolongación del PT. Podría monitorizarse el PT en

pacientes de alto riesgo que se encuentran usando Rivaroxabán. Adicionalmente el

Rivaroxabán tiene alta unión a proteínas plasmáticas, por lo cual puede que no sea

dializable, y por ende no se recomienda su uso en pacientes con depuración de

creatinina menor a 15mL/min (47).


Recientemente se ha observado que Andexanet alfa, un factor Xa humano recombinante

modificado, el cual se une y “secuestra” los inhibidores del factor Xa. En una muestra de

ancianos sanos, a quienes se les administraron inhibidores del factor Xa (rivaroxabán y

apixabán), y posteriormente Andexanet se demostró que restablece rápidamente la

función del factor Xa y la producción de trombina, y podría ser un potencial antídoto para

los inhibidores directos e indirectos del factor X activado como rivaroxabán, apixabán y

edoxabán (16). Sin embargo, a la fecha no hay estudios de éste medicamento en

pacientes que se encuentren anticoagulados.

En el estudio EINSTEIN-DVT (11), el cual fue un estudio aleatorizado, abierto, de no

inferioridad en que se comparó Rivaroxabán a dosis de 15mg cada 12 horas por 3

semanas, continuando 20mg cada día, contra enoxaparina más un AVK en TVP aguda,

se incluyeron 3449 pacientes, cuyo resultado primario fue valorar la eficacia medida en

número de eventos tromboembólicos recurrentes. Se encontró para este resultado

primario para rivaroxabán un HR 0.68; IC 95% 0.44 – 1.04; p<0.001 para no inferioridad.

Con respecto a seguridad, el resultado buscado fue sangrado mayor o no mayor pero

clínicamente relevante, que ocurrió en el 8.1% de pacientes de ambos grupos.

Adicionalmente en este estudio, se realizó una comparación de Rivaroxabán contra

placebo para el tratamiento extendido preventivo. Los autores concluyen que rivaroxabán

ofrece una aproximación terapéutica sencilla, para el tratamiento agudo y extendido de la

TVP, que puede mejorar el perfil riesgo-beneficio de la anticoagulación.

Adicionalmente se realizó el estudio EINSTEIN-PE (10), un estudio aleatorizado, abierto,

de no inferioridad comparando rivaroxabán contra la terapia estándar de enoxaparina

más un AVK en pacientes con TEP sintomático agudo, con o sin TVP. El principal

resultado primario fue la presentación de tromboembolismo venoso recurrente, para

rivaroxabán con un HR 1.12 IC 95% 0.75 – 1.68. El resultado de seguridad primario fue

sangrado mayor, o sangrado no mayor clínicamente relevante, para rivaroxabán con un

HR 0.49; IC 95% 0.31 – 0.79. p = 0.003. Los demás eventos adversos fueron similares

en ambos grupos. Los autores concluyen que un esquema de dosis fija con rivaroxabán

solo, fue no inferior comparado a la terapia estándar para el tratamiento inicial y a largo

plazo de TEP, y tuvo un perfil de riesgo-beneficio potencialmente mejor.



En otros estudios, rivaroxabán ha demostrado ser no inferior comparado con warfarina,

en prevenir eventos cerebrovasculares, y embolismo sistémico en pacientes con

fibrilación auricular (48), ha demostrado ser superior en la prevención de ETEV, y con

perfil de seguridad similar a la enoxaparina, en pacientes sometidos a reemplazo total de

rodilla,(49) o de cadera (50).

XARELTO® 20mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2012M-0012816, y

XARELTO® 15mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2012M-0012817,

ambos desde febrero de 2012. Dentro de sus indicaciones se encuentra el tratamiento de

Trombosis Venosa Profunda.

En la siguiente tabla (Tabla 1-1), se muestran los perfiles farmacocinéticos de los NACO

comparados con AVK.

Tabla 1-1: Perfiles farmacocinéticos de los AVK y NACO (47).

Parámetros AVK Dabigatrán Rivaroxabán

Objetivo VKORC1 (Factores II, VII, X, IX); proteínas C, S, Z.

Factor II Trombina) (Inhibidor directo)

Factor Xa (inhibidor directo)

Inicio de acción 3 -4 días Rápido Rápido

Biodisponibilidad >95% Aprox. 6% >80%

t.máx (h) Variable 2 2.5 – 4

Vida media (h) Warfarina: 35 – 45 Acenocumarol (2 – 20)

12 – 17 5 – 9 (jóvenes) 9 – 13 (ancianos)

Depuración renal (%) 0 80 66

Unión a proteínas (%) 99 35 >90

Interacciones Inhibidores de CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2, Vitamina K en la dieta

Inhibidores potentes de P-gp

Inhibidores potentes de CYP3A4 Y p-GP

Monitoreo frecuente en pruebas de coagulación

Sí No No

Dosis Guiada por INR Fija Fija

AVK Antagonista de la Vitamina K, VKORC1 Complejo de Vitamina K epóxido

reductasa subunidad 1, t. máx. Tiempo para alcanzar la concentración plasmática

máxima, CYP Citocromo P450, P-gp Glicoproteína de permeabilidad, INR

International Normalized Ratio. Modificado de: Scaglione F. New oral anticoagulants:


comparative pharmacology with vitamin K antagonists. Clin Pharmacokinet. 2013

Feb;52(2):69–82.

2. Evaluaciones económicas y estado del arte.

2.1 Evaluaciones económicas.

Consisten en medir la diferencia entre la efectividad clínica que aporta una alternativa de

atención en salud frente a otra, y comparar este cambio en la efectividad con la diferencia

en costos entre las alternativas. Se puede aplicar a las diferentes etapas del curso

natural de la enfermedad (prevención, diagnóstico, tratamiento), o bien al manejo integral

de la misma. La evaluación económica no es un fin en sí mismo, sino un instrumento

para orientar las decisiones sobre asignación de recursos. Es una herramienta analítica

orientada a responder una pregunta muy importante ¿Cómo generar el mayor impacto o

beneficio en salud, en condiciones de equidad, con los recursos disponibles?

La realización de evaluaciones económicas, se justifica dado que en ningún país está en

capacidad de proveer, con cargo al erario público todos los servicios y tecnologías a

todos los ciudadanos que los llegaren a necesitar. Incluso, hay razones para pensar que

el acelerado desarrollo tecnológico de las últimas décadas tendrá el efecto de ampliar la

brecha entre lo tecnológicamente posible, y lo económicamente financiable. El

reconocimiento de esta restricción, justifica la realización de este tipo de estudios. Si no

hubiera restricción de recursos, se le podría dar cualquier tecnología en salud a cualquier

persona, y no habría necesidad de este tipo de evaluaciones (19).

2.1.1 Tipos de evaluaciones económicas:

Análisis de minimización de costos: en este tipo de evaluaciones, se da por

supuesto que la eficacia y efectividad de las opciones en atención en salud

contempladas es la misma. Por tanto, la diferencia entre las opciones sólo se basa en



su costo. Sus ventajas son la sencillez de uso y la rapidez de los cálculos. En

contraste sus principales limitaciones son que las efectividades de las diferentes

alternativas difícilmente serán iguales por lo cual rara vez se podrán usar. Tampoco

permite hacer comparaciones con otras opciones clínicas en contextos clínicos

diferentes. (19)

Análisis de costo-efectividad: Se utiliza cuando existe un resultado de interés

común a las alternativas que se consideran, pero la efectividad de las alternativas

como los costos son diferentes. Los efectos de las alternativas a comprar se pueden

medir en unidades clínicas en términos de: Cambio en la mortalidad (vidas salvadas,

años de vida ganados); cambios en la morbilidad (número de pacientes clínicamente

curados, días saludables, enfermos diagnosticados en etapas tempranas de la

enfermedad); cambios en otros parámetros clínicos (nivel de glucemia, colesterol,

ácido úrico); o productos intermedios (número de pruebas realizadas, casos tratados,

pacientes atendidos, etc.).

Las ventajas de este tipo de estudio, es que permite la comparación entre alternativas

de diferente naturaleza, siempre y cuando los efectos se puedan expresar en las

mismas unidades. Además dado que se usan unidades clínicas naturales, no se

hacen juicios sobre el valor que la sociedad le da a los desenlaces clínicos. (19)

Análisis de costo-utilidad: Los efectos clínicos de las opciones que se comparan

son expresados en términos de utilidad percibida por el paciente. El concepto de

utilidad se refiere a la valoración subjetiva que cada persona hace de las diferentes

opciones que considera. En este caso, de los diferentes estados de salud posibles.

En un sentido más laxo se podría asimilar al valor que la sociedad le da a los

diferentes desenlaces. La aplicación más frecuente del análisis de costo-utilidad

valora los resultados, tanto en términos de cantidad como de calidad de vida, en una

medida combinada de valor social o utilidad. Se busca comparar los cambios en años

de vida ganados en una alternativa con relación a otra, ponderando cada año según

su respectiva calidad de vida. Las unidades así obtenidas son los Años de Vida

Ajustados por Calidad (AVAC) o Qualtity Adjusted Life Year (QALY) por sus siglas en

ingles. Para calcular los AVAC a cada estado de salud se le asigna un ponderador

Evaluaciones económicas y estado del arte 19

que varía en una escala cardinal entre 0 (equivalente a estar muerto) y 1 (plena

salud). (19)

Análisis de costo-beneficio: las consecuencias (en términos de salud) de las

opciones o alternativas contempladas se expresan en un valor monetario explícito,

por lo tanto los costos y las consecuencias se miden en unidades monetarias. Esta

metodología permite, en principio, evaluar si se justifica invertir recursos en la

provisión de determinado tratamiento, independiente de cuáles sean las alternativas.

También permite, en principio, juzgar si es mejor invertir los recursos en determinada

opción clínica o destinar los mismos a otro proyecto por fuera del sector salud. (19)

Este mayor alcance de las comparaciones tiene un inconveniente: el análisis costo-

beneficio exige valorar los efectos clínicos en unidades monetarias. La forma de hacer

esa valoración se puede basar en lo que la sociedad estaría dispuesta a pagar por lograr

un estado de salud versus otro, o en modelos de capital humano, que valoran la salud de

la persona en función de su capacidad presente y futura de generar ingresos (su capital

humano). Una implicación de lo anterior es que la vida y la salud de las personas con

mayor capital humano “valdrían más” que la de otras de bajos ingresos. El hecho de

asignar un valor monetario a la vida de las personas es filosóficamente debatible y

controvertido. Lo anterior, sumado a la variabilidad e incertidumbre metodológica en torno

a las valoraciones mismas, aconseja no utilizar el análisis de costo beneficio como

criterio principal en evaluaciones económicas en salud (19).

2.2 Estado del arte

Dado su reciente entrada al mercado de los NACO, y su reciente aprobación en el

tratamiento de los ETEV, éste es un tema emergente.

Se realizó búsqueda de la literatura, encontrando en su mayoría evaluaciones

económicas en las cuales se toman los datos de los estudios primarios para la

aprobación de los medicamentos, y donde los autores estiman los costos de la atención

de estos pacientes, y posteriormente realizan análisis de costo-efectividad. Por tanto este

tipo de estudios tienen la limitación de la aplicabilidad de los hallazgos de estos estudios



en el “mundo real” (17). En éste tema, sólo se encontró un estudio con pacientes en

“condiciones clínicas habituales”, las cuales suelen diferir de los hallazgos en estudios

pre-marketing, tanto para los hallazgos clínicos, como para los económicos.

Van Leent M., et al (51) realizaron una evaluación económica, comparando Dabigatrán

con AVK (Acenocumarol y fenprocumón), estimando la utilización de recursos

relacionados con la monitorización del INR en el contexto del sistema de salud de Los

Países Bajos, tomando los datos de pacientes del Hospital de Deventer con diagnóstico

de TVP, y posteriormente realizaron un análisis de costo-efectividad usando los datos de

efectividad los estudios RE-COVER, RE-COVER II, y los datos de utilización de recursos

tomados del hospital. Encuentran que para una cohorte hipotética de 1000 pacientes, en

el análisis de caso base, el tratamiento con dabigatrán se encuentra asociado con 41.0

AVAC adicionales comparados con AVK (Acenocumarol y fenprocumón). Además

encuentran que el tratamiento con AVK, implicó costos adicionales dado por la

monitorización del INR, los costos de traslados, y los costos asociados a las pérdidas de

productividad. Por tanto, el tratamiento con AVK resulta más costoso comparado con

dabigatrán. Posterior a la realización de análisis de sensibilidad univariado, concluyen

que dabigatrán es una opción costo-efectiva comparada a warfarina en TVP en Países

Bajos.

Lefebvre M., et al (18), tomaron los datos de los estudios EINSTEIN, y construyeron un

modelo de Markov para evaluar los costos y los AVAC y las RCEI (Razones de Costo

Efectividad Incremental) asociados al uso de rivaroxabán, comparado con enoxaparina

más AVK en pacientes adultos tratados por ETEV. Este estudio se realizó desde la

perspectiva del pagador, siendo el país de referencia Estados Unidos. Se obtuvo como

resultado que el tratamiento con rivaroxabán costó USD 2448 menos por paciente, y se

asoció con 0.0058 más AVAC comparado con el manejo convencional, siendo el uso de

rivaroxabán la estrategia dominante. Se realizó análisis de sensibilidad probabilística, el

cual mostró que rivaroxabán es costo-efectiva el 76%. Los autores anotan que su

aplicabilidad en el “mundo real” es limitada porque se usaron los datos de los estudios

EINSTEIN, y concluyen que rivaroxabán es una opción costo-efectiva en el tratamiento

de ETEV.

Evaluaciones económicas y estado del arte 21

Lanitis T., et al (52), tomaron los datos del estudio AMPLIFY, y construyeron un modelo

de Markov para evaluar el impacto clínico y económico del tratamiento de pacientes

después de un ETEV con apixabán, comparado con otros NACO y con la terapia

convencional con HBPM y warfarina. Se realizó desde la perspectiva del sistema de

salud del Reino Unido. Concluyen que el tratamiento de 6 meses con apixabán para el

tratamiento agudo y la prevención de ETEV parece ser una alternativa dominante a los

otros NACO, y parece ser una alternativa costo efectiva a la terapia estándar con HBPM

y warfarina.

Jugrin A., et al (53), usando los datos de los estudios RE-COVER y EINSTEIN, realizaron

un modelo de Markov, para comparar Dabigatrán y rivaroxabán en el tratamiento de

ETEV, desde la perspectiva del sistema de salud del Reino Unido. Encuentran que

Dabigatrán es una alternativa dominante sobre rivaroxabán, con el 68% de probabilidad

de seguir siendo costo-efectivo en el análisis de sensibilidad. Concluyen que Dabigatrán

es menos costoso, y más efectivo que rivaroxabán, administrándose por 6 meses

después de un episodio de TEP, TVP o ambos.

Roselli, D., et al (54) realizaron un estudio de costo-efectividad, tomando los datos de los

estudios RECOVER I, y II, EINSTEIN, EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, AMPLIFY, RE-

SONATE, RE-MEDY, para medir la costo-efectividad de Dabigatrán y los NACO para la

profilaxis de ETEV comparado con la terapia estándar (HBPM con warfarina) desde la

perspectiva del pagador en Colombia. Encuentran que Dabigatrán es dominante

comparado con la terapia estándar y con apixabán, y comparado con rivaroxabán,

Dabigatrán es más seguro con costos y AVAC similares. Considerando un escenario

base línea comparando todas las alternativas contra warfarina, encontraron que

Dabigatrán tuvo la menor RCEI (€ 32,121/AVAC) comparado con rivaroxabán (€

36,388/AVAC), apixabán (€ 72,228/AVAC) y HBPM (€ 604,515/AVAC). Además con

hallazgos consistentes al análisis de sensibilidad. Así, concluyen que Dabigatrán es la

alternativa con el mejor perfil, cuando todas las alternativas se comparan con warfarina, y

es dominante comparada con HBPM.

Es muy llamativo, que pese a que los últimos 4 estudios citados, usaron los mismos

datos de los estudios para la aprobación de los NACO en ETEV, difieren en sus

resultados. Esto puede deberse a los supuestos realizados en cada estudio, y a la



diferente perspectiva del pagador en cada país. Adicionalmente y como se había

mencionado, ninguno de éstos toma datos de pacientes en escenarios clínicos reales

que es una debilidad para su validez externa (17). Con respecto al estudio que usa datos

de pacientes en condiciones clínicas reales, únicamente toma de éstos el número de INR

realizados, y adicionalmente toma los datos de los estudios para la aprobación de

dabigatrán en ETEV, por tanto, tiene parcialmente los mismos inconvenientes que los

otros estudios referenciados.

Por último, se encontró un estudio retrospectivo de Dasta, J. et.al (55), en el cual se

realizó una búsqueda de historias clínicas de pacientes con diagnósticos de TVP y TEP

que recibieran tratamiento anticoagulante. Se concluyó que los costos de hospitalización

diaria en un paciente admitido con cualquiera de estos diagnósticos fueron mayores en

los primeros días, y permaneció estable después del tercer día. El autor de este artículo

sugiere que cualquier cambio en el tratamiento que afecte la estancia hospitalaria puede

impactar en los costos de hospitalización de los pacientes con TVP y TEP

.

3. Objetivos y metodología.

3.1 Objetivo general

Realizar un análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes orales

disponibles en el mercado en Colombia comparado con warfarina, en el escenario del

tratamiento agudo de Trombosis Venosa Profunda.

3.2 Objetivos específicos.

Determinar la efectividad de la warfarina, y los nuevos anticoagulantes orales en una

muestra de pacientes con diagnóstico de trombosis venosa profunda.

Estimar los costos de la administración de los nuevos anticoagulantes orales, y de la

administración y monitorización de la warfarina.

Estimar los costos de la atención los efectos secundarios y adversos de los nuevos

anticoagulantes orales y warfarina.

Estimar la costo-efectividad incremental de los nuevos anticoagulantes orales,

comparados con warfarina.

3.3 Metodología.

3.3.1 Búsqueda de la literatura:

Se realizó una búsqueda en PubMed, con los siguientes términos de búsqueda:



Adicionalmente se realizó una búsqueda avanzada en las bases de datos Embase,

Science Direct, y Ovid con los siguientes términos de búsqueda:

Deep Vein Thrombosis AND Anticoagulants AND Economic Evaluation OR Cost-

Effectiveness Analysis.

Se tuvieron en cuenta aquellos resultados que involucraran la comparación directa o

indirecta entre los nuevos anticoagulantes orales, comparados entre ellos mismos, o

contra warfarina en el contexto de ETEV. Igualmente aquellos que involucraran una

evaluación económica.

3.3.2 Metodología del estudio.

Se realizó un estudio observacional, tipo cohorte, ambispectiva, consistente en la revisión

de historias clínicas de pacientes mayores de edad, con diagnóstico confirmado de

Trombosis Venosa Profunda (TVP), en dos instituciones de III nivel de complejidad de la

ciudad de Bogotá (Hospital Universitario Méderi y Fundación Clínica Shaio). Se solicitó la

aprobación del comité científico y de ética previo al inicio de recolección de los datos en

ambas instituciones.

Inicialmente se solicitó al Hospital de Méderi los números de identificación de los

pacientes con códigos diagnósticos del CIE-10 (Clasificación Internacional de

Enfermedades) relacionados con TVP, del periodo de enero de agosto de 2015 (ver

Tabla 3-1). Al tener este dato, se verificó en el sistema de historias clínicas de la

institución para corroborar cuáles pacientes tenían el diagnóstico confirmado de TVP.

((((("Anticoagulants"[Mesh]) AND "Venous Thrombosis"[Mesh]) AND "Costs and

Cost Analysis"[Mesh]) OR "Economics, Hospital"[Mesh]) OR "Economics,

Pharmaceutical"[Mesh]) OR "Fees and Charges"[Mesh])))))

Objetivos y Metodología 25

Tabla 3-1: Códigos diagnósticos relacionados con el diagnóstico de Trombosis Venosa

Profunda del CIE-10

I800 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE VASOS SUPERFICIALES DE LOS MIEMBROS

INFERIORES

I801 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE LA VENA FEMORAL

I802 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE OTROS VASOS PROFUNDOS DE LOS MIEMBROS

INFERIORES

I803 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE LOS MIEMBROS INFERIORES, NO ESPECIFICADA

I808 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE OTROS SITIOS

I809 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE SITIO NO ESPECIFICADO

I828 EMBOLIA Y TROMBOSIS DE OTRAS VENAS ESPECIFICADAS

I829 EMBOLIA Y TROMBOSIS DE VENA NO ESPECIFICADA

I878 OTROS TRASTORNOS VENOSOS ESPECIFICADOS

I879 TRASTORNO VENOSO, NO ESPECIFICADO

M796 DOLOR EN MIEMBRO

R600 EDEMA LOCALIZADO

R609 EDEMA NO ESPECIFICADO

En la Fundación Clínica Shaio, se obtuvo la información del número de identificación de

los pacientes a los que se realizó estudio de doppler – dúplex de vasos venosos en el

mismo periodo, el cual es el método de elección de diagnóstico de TVP (4,7). Posterior a

esto, se verificó en la historia clínica el resultado de éste paraclínico, para incluir aquellos

con TVP confirmada. La metodología de reclutamiento en ambas instituciones fue

diferente, dado que fue la forma más práctica de la obtención de los datos en cada

institución.

Para este estudio, se incluyeron los pacientes con TVP confirmada que fueran

candidatos a anticoagulación oral ambulatoria. Se excluyeron aquellos que ya se

encontraran anticoagulados, con información incompleta, menores de edad, con cáncer,

o con alguna indicación concomitante de anticoagulación incluyendo TEP confirmado, o

con falla renal crónica severa si recibían NACO.

Adicionalmente, se decidió excluir del estudio a los pacientes que estuvieran

anticoagulados con apixabán, basado en el estudio de Kang N. (56), en el cual se realizó



una comparación indirecta entre los nuevos anticoagulantes orales para ETEV, llegando

a la conclusión que dabigatrán, rivaroxabán y apixabán tenían un perfil de efectividad

similar con respecto a mortalidad y ETEV recurrentes, sin embargo, apixabán tiene un

mejor perfil de seguridad (con respecto a sangrados) comparado con dabigatrán. Dado

que dabigatrán y rivaroxabán, según este estudio, en ETEV tienen efectividad y

seguridad similares, se analizaron en un mismo grupo (grupo NACO). Se tomó la

decisión de exclusión, dado que a la fecha no hay comparaciones directas entre los

nuevos anticoagulantes orales para el tratamiento de ETEV, y considerando que fue la

única comparación indirecta encontrada en la literatura.

Se realizó seguimiento a las historias clínicas seleccionadas por un periodo de 6 meses,

dado que sólo se consideró el tratamiento agudo de la TVP, éste tiempo se consideró

como el horizonte temporal del estudio. Dado que se tenía acceso al sistema de dos

instituciones, se verificaron las reconsultas de los pacientes, tanto en la institución donde

se prestó la atención inicial, como en la otra institución.

Todas las historias clínicas se trataron de forma anónima, para proteger la identidad de

los pacientes.

3.3.2.1 Efectividad:

La medición de la efectividad, al igual que con los estudios para la aprobación de los

NACO (8,9,11), se tomó como la ausencia de ETEV recurrentes en cada grupo de

tratamiento, definiendo ETEV recurrente como la presentación de TVP o TEP posterior a

iniciar el tratamiento. Y como resultado de seguridad, se tomó la ausencia de sangrados

en ambos grupos, y de INR dentro de rango en el grupo warfarina. Se consideró como

efectivo aquel tratamiento sin eventos tromboembólicos recurrentes, con INR en rango

terapéutico (para el grupo warfarina) y sin sangrados. Con respecto a la distinción entre

sangrados, menor y mayor, se hizo con base en la literatura, considerando sangrado

mayor aquel sangrado mayor como aquel con requerimiento de transfusión de más de 2

unidades de glóbulos rojos, con caída de más de 2gr/L de cifra basal de hemoglobina, en

sitio crítico (incluyendo intracraneano), o que fuera fatal (8) . El sangrado menor es aquel

sangrado que no cumple con la definición de sangrado mayor. La medición de la


efectividad y seguridad se hizo mediante el seguimiento de historia clínica de los

pacientes seleccionados. En los casos en los que se tuvo dudas con respecto a

efectividad o seguridad, se le preguntó a un médico internista ajeno al estudio.

3.3.2.2 Costos:

Únicamente se tuvieron en cuenta los costos médicos directos exclusivamente del

tratamiento agudo o de las complicaciones de TVP, y de las complicaciones del

tratamiento. No se incluyeron los costos del manejo de patologías concomitantes. Se usó

la perspectiva del Sistema de Salud Colombiano (tercer pagador).

Los costos se obtuvieron mediante la estimación de los mismos, dado que no fue posible

la obtención de las facturas de todos los pacientes de ambas instituciones. La

metodología usada fue la propuesta en el manual de evaluaciones económicas del

Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) (19,57). Para la realización del caso-

base de costos para procedimientos, laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de

hospitalización se calculó con el manual tarifario del Instituto de Seguros Sociales (ISS)

de 2001 más un 30% adicional. Con respecto a los medicamentos, el costeo se realizó

igualmente por el método propuesto por el IETS, basado en el Sistema de Información de

precios de Medicamentos (SISMED) del año 2015, tomando la información registrada en

“Ventas Canal Institucional”, “Laboratorio”, y realizando el costeo de los medicamentos

usados por miligramo. Para el caso base, se tomó el valor reportado como “medio” por el

SISMED. Siguiendo la metodología descrita por el IETS, se excluyeron aquellas marcas

de medicamentos que no tuvieran información en “Ventas Canal Institucional”,

“Laboratorio”, y aquellos con información, se ponderaron con el número de unidades

vendidas (independiente de su marca comercial), para determinar el precio en COP por

mg de medicamento.

Para la realización de análisis de sensibilidad, el cual se define como “una técnica de

evaluación de la incertidumbre que se utiliza para comprobar el grado de estabilidad de

los resultados de un análisis y hasta qué punto pueden verse éstos afectados cuando se

modifican dentro de unos límites razonables las variables principales o las estimaciones

efectuadas”(58), se siguió la propuesta de IETS (19), en la cual para procedimientos,

laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de hospitalización se toma como valor



mínimo el costo del manual tarifario del ISS más 25% adicional, y para el valor máximo el

costo del manual tarifario del ISS más 48% adicional. Con respecto a la medicación, para

el análisis de sensibilidad se tomó como valor mínimo el costo mínimo por mg según lo

reportado por SISMED, e igualmente con el valor máximo.

Con respecto a los eventos generadores de costo, se tomaron de las historias clínicas de

los pacientes seleccionados y se tuvieron en cuenta a partir del momento del diagnóstico

para la estimación del costo: días de hospitalización (entendido como el tiempo en días

que el paciente requiere manejo dentro de la institución hospitalaria), días de

hospitalización domiciliaria (entendido como la continuidad del tratamiento iniciado en la

institución hospitalaria, con hospitalización en casa), dosis de HBPM, número de dosis de

HBPM, dosis de warfarina, número de dosis de warfarina, dosis de dabigatrán, número

de dosis de dabigatrán, dosis de rivaroxabán, número de dosis de rivaroxabán, número

de INR (International Normalized Ratio) tomados, número de Tiempo Parcial de

Protrombina (PTT) tomados.

Para el grupo warfarina, durante su estancia hospitalaria sólo se tuvo en cuenta los días

de hospitalización y gastos hospitalarios hasta que se alcanzó el INR terapéutico. Si por

alguna otra razón se prolongó la estancia (estudios de hipercoagulabilidad, infecciones

intrahospitalarias, etc.) no fue tenido en cuenta para el costeo.

Con respecto al costeo de los días de hospitalización, se eligió para estimar este costo el

valor de habitación de 3 camas de alto nivel de complejidad del manual tarifario del ISS.

Lo anterior porque las dos instituciones donde se recolectaron los datos son de III nivel

de atención, y porque su costo está entre el valor de la habitación bipersonal, y de 4

camas.

Para el caso del valor de la hospitalización domiciliaria, dado que no hay una tarifa en el

manual ISS, ni en el manual SOAT, fue necesario consultar esta información para la

información en Méderi, y se asumió éste costo como el costo medio para la realización

del caso-base. Para la realización del análisis de sensibilidad, se usó una metodología

similar a la descrita con el IETS, en la cual el valor medio de la hospitalización


domiciliaria encontrado correspondía a ISS + 30%, el valor mínimo a ISS + 25%, y el

valor máximo a ISS + 48%.

Posterior a su egreso, dado que no fue posible obtener los registros de historia clínica del

manejo ambulatorio por consulta externa, fue necesario la realización de supuestos, a

saber:

Para el grupo warfarina, se asumió que tendrían un seguimiento mensual por consulta

externa por médico especialista por seis meses, y que dado que el monitoreo con INR no

se aconseja que sea menor a cada 4 semanas (7), se asumió que requeriría de 6 INR

durante el manejo ambulatorio. Con respecto a la dosis de warfarina, se asumió que

continuarían ambulatoriamente con la misma usada en el manejo hospitalario. En caso

de no tener información de la dosis de warfarina, se asumió que la dosis sería de 5

mg/día. En el caso de aquellos pacientes que se les diagnosticó TVP, y se dio egreso de

inmediato o antes de alcanzar INR terapéutico, se asumió que recibirían mínimo 3 días

de HBPM (enoxaparina) a dosis de 60mg cada 12 horas.

En el grupo NACO: Para el grupo dabigatrán, en caso que el paciente no hubiera recibido

los 5 días recomendados de enoxaparina SC cada 12 horas previo al inicio de dabigatrán

(7), se asumió que recibieron en total 10 dosis de enoxaparina SC, y posteriormente

dabigatrán 150mg cada 12 horas por 6 meses. Para el grupo rivaroxabán se asumió

según lo recomendado (7) que todos los pacientes recibieron los primeros 21 días de

tratamiento dosis de 15mg cada 12 horas, y posteriormente 20mg cada día hasta

completar 6 meses. Para ambos medicamentos se asumió que el paciente tuvo un

seguimiento mensual por especialista, y que no se realizó ningún INR durante su

seguimiento ambulatorio.

Con respecto a las reconsultas por complicaciones (ETEV recurrentes, sangrado, INR

fuera de rango), igualmente se realizó la estimación de los costos por la metodología

propuesta por el IETS (19,57), realización del caso base de costos para procedimientos,

laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de hospitalización con el ISS + 30%, para el

análisis de sensibilidad el valor mínimo ISS + 25%, y para el valor máximo ISS + 48%.

Con respecto a los medicamentos, igualmente se siguió la metodología previamente

usada, y recomendada por el IETS con el uso de SISMED del año 2015.



Dado que el horizonte temporal propuesto es menor a un año, no se requiere de la

aplicación de tasa de descuento en este estudio.

En lo concerniente al Willingness-To-Pay (WTP) o Disponibilidad a pagar, se siguió la

recomendación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), quienes recomiendan que

en aquellos países que no tengan definido un WTP, puede tomarse como referencia el

PIB per cápita (59). Según el Banco de la república, el PIB per cápita estimado para 2015

corresponde a USD 5275, y con un valor de Tasa de cambio representativa de mercado

para finales de 2015 según el Banco de la República correspondiente a COP 3149 (60),

se tendría un WTP de COP 16.610.975. Para este estudio se asumió un WTP de 1 PIB

per cápita.

3.3.2.3 Modelo:

Dado que el tratamiento de la Trombosis venosa profunda es a corto plazo, se decidió el

uso de un árbol de decisiones como modelo de decisiones (61). (Ver Figura 3-1)

Basado en la literatura, se hizo el supuesto que los nuevos anticoagulantes orales

(dabigatrán y rivaroxabán) tienen igual eficacia y seguridad en el contexto de los ETEV

(56). Así, se compararon dos grupos: Nuevos anticoagulantes orales (Dabigatrán y

rivaroxabán) vs. Antagonistas de la vitamina K (warfarina) en pacientes con TVP.

Es necesario explicar, que en el modelo, en la rama de warfarina: No evento

Tromboembólico recurrente, No sangrado, se adicionaron dos ramas a saber: INR por

fuera y dentro de rango terapéutico. Lo anterior no es plausible en la rama de NACO

dado que estos medicamentos no requieren monitorización con INR, pero era necesario

ser considerado en el modelo, dado lo hallado en la revisión de historias clínicas, en

donde pacientes sin sangrado ni ETEV recurrente, con INR fuera de rango terapéutico

tuvieron reconsultas con requerimiento de medidas médicas adicionales, y generación de

costos adicionales.

No se consideró necesario adicionar las ramas de INR fuera o dentro de rango en la

rama de Warfarina, ETEV recurrente, No sangrado. Dado que independiente del


resultado del INR, un paciente con ETEV recurrente probablemente requerirá de medidas

diagnósticas y terapéuticas adicionales, y adicionalmente, algunos pacientes con factores

de riesgo protrombóticos (cáncer, trombofilias) tienen mayor probabilidad de presentar

ETEV recurrentes pese al uso de anticoagulantes (65).

Dado que en ninguno de los dos grupos hubo muertes debidas a complicaciones de la

enfermedad, ni del tratamiento, se excluyó el resultado mortalidad de los nodos

terminales del modelo.

Figura 3-1: Modelo de árbol de decisiones empleado para el análisis de costo

efectividad.

El anterior modelo fue realizado de novo. Lo anterior,dado que en los estudios reportados

en el numeral 2.2 Estado del arte, sólo se encontraron publicados los modelos usados en

los estudios de Van Leent M., et al (51) y Lefebvre M., et al (18). El primer estudio,

aunque se trata de pacientes únicamente con TVP, no se consideró adecuado dado que



es un árbol de decisiones con problemas en su estructura (51). Con respecto al estudio

de Lefebvre M., et al (18), no se consideró adecuado por tratarse de un modelo de

Markov para un estudio de costo – utilidad, que tuvo en cuenta pacientes con TVP y TEP,

con un horizonte temporal de 5 años.

3.3.3 Consideraciones éticas.

Teniendo en cuenta las disposiciones consignadas en las “Normas Científicas, Técnicas

y Administrativas para la Investigación en Salud”, según la resolución No. 008430 de

1993, este proyecto se clasifica en la categoría de investigación sin riesgo.

La definición de investigación sin riesgo para esta resolución: “Son estudios que emplean

técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no

se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas,

fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los

que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los

que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta” (título II, capítulo

I, artículo 11).

Además, en esta misma resolución se consigna: “la investigación sin riesgo, podrá

dispensar al investigador de la obtención del consentimiento informado” (título II, capítulo

I, artículo 16, parágrafo primero).

Adicionalmente, el autor declara no tener conflictos de intereses con la realización de

este estudio.

4. Resultados y discusión.

4.1 Resultados.

En principio se obtuvieron 3534 registros de ambas instituciones. Posterior a la aplicación

de criterios de inclusión y exclusión, se obtuvieron 160 registros para la recolección y

análisis de datos (Figura 4-1). De estos 160 registros, se separaron según el tipo de

anticoagulación recibida, entre el grupo Warfarina (n = 110), y el grupo Nuevos

Anticoagulantes Orales (n = 50). Del grupo NACO, 29 pacientes (58%) recibieron

dabigatrán, y 21 pacientes (42%) rivaroxabán.

Figura 4-1: Proceso de revisión de historias clínicas.



En lo encontrado fue llamativo que una proporción significativa de pacientes no se les

realizó o no tenían la función renal reportada en la historia clínica previo al inicio de la

anticoagulación. Por lo demás las características clínicas y demográficas iniciales de los

pacientes en ambos grupos son similares (no hubo diferencias estadísticamente

significativas). No se excluyó ningún paciente del grupo NACO por enfermedad renal

crónica. Posterior al seguimiento de las historias clínicas a 6 meses, se encuentra que en

el grupo warfarina reconsultaron en proporción más pacientes tanto por menor eficacia

por ETEV recurrentes (1.8 vs 0%), y menor seguridad por sangrados e INR fuera de

rango terapéutico (11.8 vs 2%), aunque cabe anotar que el caso presentado en el grupo

NACO correspondió a sangrado mayor, en esta caso intracraneano sin desenlace fatal.

(Tabla 4-1)

Tabla 4-1: Características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el

estudio.

Nuevos Anticoagulantes (n=50)

Warfarina (n=110)

Edad – media (DE) ʃ 64,5 (17,8) 61,9 (16,9)

Sin información de función renal – No (%) ¶

17 (34) 29 (26,3)

Hombres – No (%) ¶ 22 (44) 43 (39)

Localización TVP Distal – No (%) ¶ 27 (54) 52 (47,3) Proximal y distal – No (%) ¶ 11 (22) 29 (26,4) Proximal – No (%) ¶ 12 (24) 24 (21,8) Sin información – No (%) ¶ 0 5 (4,5)

Eventos previos – No (%) ¶ 7 (14) 20 (18,2)

Desencadenante No reportado / Desconocido – No (%) ¶ 36 (72) 91 (82,8)

Trauma – No (%) ¶ 6 (12) 5 (4,5) Cirugía – No (%) ¶ 5 (10) 11 (10) Inmovilización – No (%) ¶ 3 (6) 3 (2,7)

Comorbilidades ¶ Hipertensión arterial – No (%) ¶ 21 (42) 45 (40,9) Diabetes mellitus – No (%) ¶ 6 (12) 14 (12,7) Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica – No (%) ¶

6 (12) 8 (7,3)

Falla cardiaca – No (%) ¶ 5 (10) 9 (8,2) Celulitis concomitante – No (%) ¶ 4 (8) 6 (5,5) Estado procoagulante – No (%)¶ 2 (4) 4 3,6)

Resultados y Discusión 35

Tabla 4-1: Continuación

Estudio de hipercoagulabilidad durante hospitalización – No (%)¶

6 (12) 16 (14,5)

Reconsultas * 1 (2) 15 (13,6)

Sangrado Mayor – No (%) 1 (2) 0 Sangrado menor – No (%) 0 8 (7,3) Evento Tromboembólico recurrente (incluye síndrome postflebítico) – No (%)

0 2 (1,8)

INR fuera de rango – No (%) 0 5 (4,5)

ʃ Sin significancia estadística usando t de Student para dos medias a dos colas. ¶ Sin significancia estadística con prueba de hipótesis para dos proporciones a dos colas.

* Valor p 0,023 con prueba de hipótesis para dos proporciones a dos colas.

Con respecto a los eventos generadores de costo (Ver información adicional en Anexo

A), en el presente estudio no seguían una distribución normal, por tanto se usó para su

descripción la mediana y el rango. Se evidenció que los pacientes en el grupo warfarina

tienen más días de hospitalización, requieren de más dosis de HBPM, y requieren de

más tomas de INR (Tabla 4-2). Es de notar que se incluyeron los días de hospitalización

domiciliaria en el grupo warfarina, y las dosis de HBPM usadas y número de INR

tomados durante ésta hospitalización. Con respecto a las dosis de HBPM, dado que se

realizaron supuestos con respecto a las dosis de HBPM usadas en ambos grupos (ver

Metodología – Costos), éstos se tuvieron en cuenta para el análisis descriptivo. Se

realizó estadística no paramétrica con la prueba U de Mann Whitney para demostrar

diferencias en dos muestras independientes. Con ésta prueba se demuestran diferencias

estadísticamente significativas en todos los eventos generadores de costo en el manejo

inicial de TVP.

Tabla 4-2: Eventos generadores de costos durante hospitalización inicial en el

tratamiento de TVP.

NACO Warfarina Valor de p*

Días de hospitalización (incluyendo hospitalización domiciliaria) – mediana (rango)

2,5 (0 – 12) 6 (0 – 28) <0,001

Número dosis HBPM (incluyendo los usados en hospitalización domiciliaria, y los supuestos de ambos grupos) – mediana (rango)

10 (0 – 16) 10 (6 – 48) 0,04

Número de INR (incluyendo los solicitados en hospitalización domiciliaria) – mediana (rango)

1 (0 – 7) 4 (0 – 13) <0,001

Número de PTT – mediana (rango) 1 (0 – 4) 1 (0 – 9) 0.002

* Prueba de hipótesis: prueba U de Mann Whitney.



Si sólo se tienen en cuenta los días de hospitalización, excluyendo los días de

hospitalización domiciliaria en el grupo warfarina, no hay diferencias estadísticamente

significativas en ambos grupos. En el grupo NACO no hubo pacientes con hospitalización

domiciliaria.

Posterior a la estimación de los costos con la metodología propuesta para el IETS, se

tiene que para el caso base, en promedio, la hospitalización inicial es más costosa en el

grupo warfarina que en el grupo NACO. De los gastos de la hospitalización del grupo

warfarina, el mayor impacto del costo fue secundario a los días de hospitalización (49%),

y los días de hospitalización domiciliaria (23,8%), sin tener en cuenta medicación ni

paraclínicos control. En contraste, el tratamiento ambulatorio cuesta más en el grupo

NACO que en el grupo warfarina, y en conjunto, es más costoso el tratamiento con los

NACO que con warfarina. (Tabla 4-3).

Tabla 4-3: Costos del tratamiento en COP con NACO Vs. Warfarina.

NACO Warfarina

Costo hospitalización inicial, incluyendo hospitalización domiciliaria en pacientes sin complicaciones – media.

458.054 831.096

Costo manejo ambulatorio – media. 1.214.879 161.448

Costo total (hospitalización + ambulatorio) – media. 1.672.933 992.544

Costo promedio de complicaciones (incluye los costos de atención hospitalaria inicial y costos ambulatorios)

Evento Tromboembólico Recurrente – media. NA 2.055.505 Sangrado Mayor – media. 4.153.134 NA Sangrado Menor – media. NA 1.295.910 INR fuera de rango – media. NA 1.247.592

Del total del costo del diagnóstico y manejo únicamente de las complicaciones (sin incluir

hospitalización inicial por TVP ni manejo ambulatorio de la misma), se tiene que para el

grupo warfarina, en pacientes con sangrado menor, el mayor impacto del costo fue por

los días de hospitalización (41%), y el uso de paraclínicos (incluyendo laboratorios e

imágenes diagnósticas) con un 32% del total.


Para los pacientes con ETEV recurrente del grupo warfarina, el mayor impacto del costo

de la atención de la complicación fue por los costos de los días de hospitalización (42%),

y por uso de paraclínicos (27%).

En los pacientes con INR por fuera de rango terapéutico, los costos que más impactaron

para el total del costo de las complicaciones fueron los secundarios a los días de

hospitalización (38%) y los secundarios a hospitalización domiciliaria (23%).

En el paciente que presentó sangrado mayor del grupo NACO, el evento que generó más

impacto del total del costo del manejo de su complicación, fue por el costo de los días de

estancia en la Unidad de Cuidados Intermedios (54%).

Con los datos anteriormente descritos, se realizó el modelamiento en el Software

TreeAge®, usando el árbol de decisiones propuesto en la sección 3.3.2 Metodología,

obteniéndose las siguientes probabilidades. (Figura 4-2)



Figura 4-2: Árbol de decisiones con probabilidades, y costos.


Con éste modelo, se realizó con éste Software el cálculo del ICER o RCEI (Razón de

Costo-Efectividad Incremental), cuyo resultado es COP 3.276.611, lo que representa que

los NACO son más efectivos, y más costosos en comparación con warfarina en el

contexto de TVP a un horizonte temporal de 6 meses. Esto se encuentra ilustrado en la

Tabla 4-4 y Figura 4-3.

Tabla 4-4: Cálculo de la RCEI a partir del modelo de árbol de decisiones.

Estrategia Costo Costo

incremental

Efectividad Efectividad

incremental

RCEI

Warfarina 1.045.318 677.218 0.75 0.21 3.276.611

NACO 1.722.537 0.96

Figura 4-3: Razón de Costo Efectividad Incremental, Nuevos Anticoagulantes Orales Vs.

Warfarina.



Éste resultado de RCEI se encuentra por debajo del WTP propuesto para Colombia

(COP 16.610.975), sin embargo, es necesario la realización de análisis de sensibilidad

para corroborar la robustez de estos hallazgos.

Para realizar el análisis de sensibilidad, se siguió la metodología propuesta por IETS: se

tomó como valor mínimo el costo reportado en el manual tarifario del ISS más un 25%

adicional, y para el valor máximo el mismo valor más un 48% adicional. Con respecto a

medicamentos, se tomó para el análisis de sensibilidad el valor mínimo y máximo,

reportado en “Ventas canal Institucional”, “Laboratorio”. Con respecto a las

probabilidades, se halló un intervalo de confianza del 95% para proporciones a 2 colas

tomando los valores extremos de este intervalo como los valores mínimo y máximo.

(Tabla 4-5).

Tabla 4-5: Rangos de costos y probabilidades para la realización de análisis de

sensibilidad.

Variable Valor mínimo Valor medio Valor máximo

cComplETERWar* 1.928.756 2.055.505 3.172.504

cComplINRWarf* 1.155.531 1.247.592 2.191.766

cComplSangMayNACO* 3.967.537 4.153.134 5.794.683

cComplSanMenWarf* 1.208.603 1.295.910 2.130.232

cNoComplNACO* 1.419.714 1.672.933 2.475.343

cNoComplWarf* 907.201 992.544 1.955.468

pETERWarf 0 0.018 0.0428

pINRFueraRang 0 0.05 0.092

pNETERWarfSang 0.024 0.074 0.123

pNETERNACOSangMay 0 0.02 0.05

* En COP.

En el análisis de tornado, se evidencia que los parámetros a los cuales es más sensible

la RCEI son los costos del tratamiento del paciente sin complicaciones de ambos grupos,


seguidos de la probabilidad de sangrado y de INR por fuera de rango terapéutico en el

grupo Warfarina. (Figura 4-4)

Figura 4-4: Análisis de tornado para la RCEI.

Por último, para la realización del análisis de sensibilidad probabilístico, se asumió que

las probabilidades seguían una distribución estadística Beta, y los costos seguían una

distribución probabilística Gamma (62). Previo a la realización del análisis de sensibilidad

probabilístico, se verificó gráficamente que las distribuciones correspondieran a los

intervalos encontrados en el estudio.

La simulación de Monte Carlo, asigna rangos y distribuciones a las variables que

presentan incertidumbre y mediante modelación asigna de forma aleatoria valores

probables a las variables, a fin de determinar el grado de confianza que puede ser

atribuido a cada opción, mediante técnicas de decisión analítica (19). Para la simulación

de Monte Carlo de éste modelo, se tuvieron en cuenta todas las probabilidades de



valores diferentes a 0 y 1, y todos los costos del modelo. Cambiando las probabilidades y

costos por sus respectivas distribuciones, se construyó el siguiente modelo (Figura 4-5).

Figura 4-5: Modelo de árbol de decisiones, con distribuciones de probabilidades y

costos.

Se realizó una simulación con las distribuciones descritas de 10.000 casos hipotéticos.

Con estos datos se realizó nuevamente el cálculo de la RCEI el cual fue muy similar al

descrito inicialmente, lo cual valida las distribuciones usadas.


Al realizar la curva de aceptabilidad (Figura 4-6), se tiene que dependiendo el valor del

WTP, la aceptabilidad va a cambiar, con valores de WTP menores a la RCEI encontrado,

warfarina va a ser más costo-efectiva que NACO para el tratamiento de TVP a 6 meses,

y viceversa, con valores de WTP mayores a la RCEI (como el caso de WTP propuesto

para este estudio), NACO van a tener mayor proporción de casos costo-efectivos

comparados con warfarina, en el tratamiento de TVP a 6 meses. (Tabla 4-6)

Tabla 4-6: Aceptabilidad (en %) con diferentes WTP según estrategia, por simulación de

Monte Carlo.

WTP Aceptabilidad con

grupo NACO (%)

Aceptabilidad con

grupo Warfarina (%)

0 0,03 0,97

2.000.000 0,25 0,75

4.000.000 0,62 0,38

6.000.000 0,86 0,14

8.000.000 0,95 0,05

Tomando como punto de referencia de WTP un PIB per cápita, se tiene entonces que la

estrategia de elección será los NACO. Sin embargo, si se tuviera en cuenta otro WTP,

como por ejemplo la UPC (Unidad de Pago por capitación), definido por el Ministerio de

Salud y Protección Social como el valor anual que se reconoce por cada uno de los

afiliados al sistema general de seguridad social en salud (SGSSS) para cubrir las

prestaciones del Plan Obligatorio de Salud (POS), en los regímenes contributivo y

subsidiado, cambia la aceptabilidad de las estrategias. La UPC del régimen contributivo

para Bogotá del año 2015 es de COP 692.089 según el artículo 3 de la Resolución 5925

de 2014. Si se tuviera como WTP el valor de una UPC, sería entonces warfarina la

estrategia dominante. La RCEI para este estudio corresponde a 4.7 UPCc para Bogotá,

entonces con cualquier valor de WTP por encima de 4.7 UPCc para Bogotá, se

considerará costo-efectiva la estrategia de los NACO.



Figura 4-6: Curva de aceptabilidad a diferentes WTP.

En el gráfico de dispersión (Scatter plot) se muestra de manera gráfica cada uno de los

casos hipotéticos creados en la simulación de Monte Carlo, en un eje cartesiano donde la

X representa la efectividad incremental, y la Y los costos incrementales. Mediante el

mismo, es posible visualizar cuál es la variación de la RCEI hallado inicialmente con el

modelo, teniendo como punto de referencia el WTP. Adicionalmente se puede calcular en

qué porcentaje de las simulaciones es costo-efectivo una de las dos opciones

terapéuticas.

Al realizar el gráfico de dispersión (Figura 4-7), y en su análisis se evidencia que el

modelo es robusto, dado que los NACO son costo-efectivos en el 99,7% de las

simulaciones, de las cuales los NACO son la opción dominante (más efectiva y menos

costosa) en el 3,1% de los casos.


Figura 4-7: Gráfico de dispersión (Scatter plot) para simulación de Monte Carlo en

10.000 casos hipotéticos.

4.2 Discusión.

Como objetivo de las evaluaciones económicas se pretende dar herramientas a los

decisores en salud, para seleccionar la estrategia o tecnología más eficiente, y que dé

más beneficios a la población (13).

En el presente análisis de costo-efectividad, en el cual se usó la perspectiva del tercer

pagador (Sistema de salud colombiano) y se siguieron las recomendaciones del IETS

para evaluaciones económicas, se demuestra que los NACO son costo-efectivos

comparados con warfarina en el manejo agudo de la Trombosis Venosa Profunda en el

contexto colombiano. Lo anterior dado que en esta muestra, fue mejor la seguridad y

efectividad en el grupo NACO comparado con el grupo Warfarina, pese a que en el



primer grupo los costos fueron mayores. Estos resultados se corroboraron en el análisis

de sensibilidad probabilístico.

Con respecto a la interpretación de la RCEI hallado en este estudio (COP 3.276.611),

implicaría que éste es el precio adicional que se debería pagar, para evitar la aparición

de una un evento tromboembólico recurrente sin sangrado, con los NACO comparado

con el tratamiento con warfarina.

Dado que siempre es necesario interpretar la RCEI a la luz del Willingness-To-Pay, en el

caso de este estudio la RCEI hallado se encuentra por debajo del WTP propuesto para

este estudio en Colombia para el año 2015. Lo cual implicaría que los NACO son una

estrategia costo-efectiva para el manejo agudo de TVP en Colombia. Es de importancia

recalcar que los hallazgos de este estudio son basados en condiciones clínicas reales, lo

que le da mayor validez a este hallazgo.

La información de los pacientes de este estudio se tomó de dos instituciones de III nivel

de Bogotá DC., por lo cual se considera que estos hallazgos podrían tener aplicabilidad

en instituciones de características similares. Y por la perspectiva y metodología usada,

puede tener aplicabilidad en el territorio nacional. Sin embargo, estos resultados no

serían aplicables en instituciones que cuenten con clínicas de anticoagulación, las cuales

han demostrado en pacientes anticoagulados con warfarina, que pueden mejorar el

tiempo durante el cual el paciente se encuentra en INR terapéutico (63).

Con respecto a la muestra, pese a que inicialmente se tuvieron numerosos registros de

ambas instituciones hospitalarias, dado que se descartaron aquellos pacientes con TEP u

otras indicaciones de anticoagulación concomitante, la muestra se redujo

significativamente. Lo anterior se decidió para que los hallazgos del estudio

correspondieran únicamente a una patología, en este caso TVP, y que no existieran otras

variables de confusión que pudieran alterar los resultados del estudio. También fue

llamativo que varios pacientes con TVP distal no se anticoagularon, y lo anterior

dependió del criterio del tratante, dado que en este estudio cerca de la mitad de los

pacientes de ambos grupos tenían TVP únicamente distal.


Las características de base de la muestra en ambos grupos fueron similares, sin

embargo fue llamativo que no se reportara, o no se realizaran pruebas de función renal

previo al inicio de anticoagulación, dado que los NACO se encuentran contraindicados en

falla renal severa (39,47), caso en el cual se prefiere el uso de warfarina como

anticoagulante. En este caso sería relevante la educación al personal de salud para

evitar el uso inadecuado de éstos medicamentos y la aparición de sangrados en

población en riesgo.

Es importante mencionar que en el estudio actual no se pretende evaluar la efectividad

de los tratamientos, sin embargo, es llamativo que para esta muestra sí hubo diferencias

con respecto a la efectividad y seguridad de los tratamientos si se comparan con los

estudios de aprobación de los NACO para ETEV. Estos cambios de efectividad alteran la

RCEI. Lo anterior pudo deberse a que en Colombia no son universales las clínicas de

anticoagulación, y como se ha mencionado, en el manejo con warfarina puede requerirse

ajustes de dosis y monitorización de laboratorios frecuentes, que en caso de no

realizarse puede comprometer la eficacia y seguridad de éste medicamento. Lo

mencionado con warfarina no sucede con los NACO que tienen dosis fija y no requieren

monitorización (8,11). También cabe mencionar, que en los estudios de aprobación de

los NACO en el uso de TVP y TEP, cuya metodología fue de no inferioridad comparados

con warfarina, se concluyó que tenían similar efectividad con un mejor perfil de

seguridad. En contraste con estos hallazgos, para este estudio los NACO fueron más

efectivos y más seguros que warfarina para el manejo de TVP.

Con respecto al modelo, en el árbol de decisiones que se usó para la realización de este

estudio, fue necesario agregar un ramo adicional en el camino de Warfarina, No ETEV

recurrente, No sangrado. Este ramo correspondía a INR fuera de rango, el cuál

clínicamente no se justifica adicionarlo en el brazo de los NACO. Fue necesario porque el

4,5% de los pacientes del grupo warfarina reconsultaron por este motivo, y esto tuvo un

costo promedio de COP 1.247.592, lo cual tendría implicaciones al momento de calcular

la RCEI. Adicionalmente como nodo terminal no se tuvo en cuenta la mortalidad, dado

que en ésta muestra no hubo muertes por complicaciones de TVP ni por reacciones

adversas de los medicamentos.



Los hallazgos de diferencias en los días de hospitalización significativamente mayores en

el grupo warfarina son consistentes en los hallados en la literatura (18), con también

mayores gastos hospitalarios, e incluso se puede incurrir en mayores riesgos para el

paciente con mayor tiempo de estancia hospitalaria (64).

Cuando se estimaron los costos, fue evidente que la mayor proporción del costo del

tratamiento total del grupo warfarina fue debido a los gastos de la atención hospitalaria

inicial, lo contrario sucedió en el grupo NACO, donde la mayor parte del gasto total fue

secundario al tratamiento ambulatorio. Lo anterior era esperable, dado que es claro que

la compra de los NACO es mucho más costosa que la adquisición de warfarina. También

es de anotar que si los costos de los NACO fueran menores, podrían impactar la RCEI al

punto de ser la estrategia dominante.

En el análisis de sensibilidad univariado, se demuestra que la RCEI es sensible

principalmente a los costos del tratamiento de los pacientes sin complicaciones, dado

que la mayor probabilidad en ambos grupos es no tener complicaciones. Sin embargo y

pese a las variaciones, en ningún caso se logra superar el WTP propuesto para

considerar como no costo-efectivo los NACO, incluso en los escenarios más extremos.

Comparando con los estudios analizados en el numeral 2.2 Estado del arte, en el estudio

de Lefebvre M., et al (18), se encuentra que en el análisis de sensibilidad univariado, el

único parámetro que alteró la dominancia de rivaroxabán sobre warfarina, fue la duración

de la estancia hospitalaria, cuando ésta era mayor en el grupo rivaroxabán que en el

grupo warfarina, la dominancia era para el grupo warfarina. En el estudio de Van Leent

M., et al (51), en el análisis univariado, las variables que muestran mayor impacto en los

ICER estimados, son la incertidumbre del nivel de utilidad asociado con la monitorización

del INR, y el uso de dabigatrán, el precio de la monitorización de INR, y el precio de

dabigatrán.

En el análisis de sensibilidad determinístico, se demuestra que el modelo es robusto,

donde la mayoría de las simulaciones tienen RCEI por debajo del WTP. Lo anterior

secundario a que la RCEI hallado no tiene un valor alto, y el límite mínimo y máximo

tanto de probabilidades como de costos no son extremos. Con este análisis se valida lo


hallado en la RCEI, y apoya la hipótesis que los NACO son costo-efectivos comparados

con warfarina.

Existen varias limitaciones del estudio. Por la metodología del estudio (observacional tipo

cohorte), sus resultados están estrechamente ligados a la calidad del registro de la

historia clínica, y esta a su vez de la experticia y pericia de los médicos tratantes en el

diagnóstico y manejo de los pacientes.

Se tuvo limitaciones con el seguimiento de las historias clínicas. En este estudio se

asumió que si el paciente no reconsultaba fue porque no tuvo complicación, o secundario

a la patología, o secundario al tratamiento, que son los determinantes de la efectividad en

este estudio. Pese a que se revisó que los pacientes de Méderi no hayan reconsultado a

Shaio y viceversa, no fue posible revisar esto en otras instituciones, y lo anterior es

producto de la limitación de no tener la información de los pacientes en un solo sistema

Nacional. Cabe anotar que ningún paciente de Shaio reconsultó a Méderi, ni viceversa.

Tampoco fue posible tener la información de la historia clínica del manejo ambulatorio,

igualmente por la fragmentación de la información del sistema de salud colombiano. Sin

embargo se considera que los supuestos realizados se acomodan bien a lo que debería

ser el tratamiento ambulatorio según las guías disponibles.

Con respecto al tamaño de la muestra, inicialmente se había calculado un tamaño de

muestra mayor, sin embargo con el tamaño de muestra de éste estudio fue posible definir

diferencias con significancia estadística en los dos grupos comparados, lo anterior

probablemente debido a que dado los criterios de inclusión y exclusión realizados fue

posible la obtención de una muestra más homogénea, que requiera un tamaño de

muestra menor para demostrar diferencias. E igualmente los datos para el cálculo del

tamaño de muestra se tomaron de un estudio de costo-efectividad de pacientes con todo

el espectro de la ETEV, de los cuales no se incluyeron pacientes con TEP en éste

estudio.

Con respecto a los resultados, no es posible conocer cuál de los dos NACO es costo-

efectivo (dabigatrán o rivaroxabán) entre ellos con los datos de este estudio en el



contexto de TVP, dado que no sólo existía el grupo NACO. No se hizo la distinción entre

los diferentes NACO por el tamaño de la muestra.

Adicionalmente tampoco fue posible conocer si realmente los pacientes recibieron los

medicamentos prescritos, teniendo en cuenta los problemas de acceso a los servicios en

salud ya conocidos en Colombia. La imposibilidad se debió a que únicamente se realizó

el seguimiento de la historia clínica, y se asumió que el paciente tuvo tratamiento con el

medicamento prescrito en su historia clínica.

5. Conclusiones y recomendaciones

5.1 Conclusiones

En la muestra de pacientes obtenida, la efectividad y seguridad de los nuevos

anticoagulantes orales fue mejor que la de warfarina en el contexto del

tratamiento agudo de Trombosis Venosa Profunda.

En dicha muestra, los costos estimados de la administración de los nuevos

anticoagulantes fueron mayores a los costos de la administración y monitorización

de warfarina en el manejo de TVP.

Los costos totales de la atención de las complicaciones propias de la enfermedad,

y por reacciones adversas medicamentosas fue mayor en el grupo warfarina, que

en el grupo nuevos anticoagulantes orales en TVP.

Los nuevos anticoagulantes orales son una estrategia costo-efectiva para las dos

instituciones de III nivel analizadas, con un umbral de un PIB per cápita,

comparado con warfarina, en el tratamiento de TVP aguda. El modelo utilizado es

robusto al análisis de sensibilidad probabilístico.



5.2 Recomendaciones

Verificar la costo-efectividad de los NACO teniendo en cuenta pacientes de

clínicas de anticoagulación en el contexto de TVP aguda.

Realización nuevos análisis de costo-efectividad comparando los nuevos

anticoagulantes orales entre sí en el manejo de TVP aguda.

A. Anexo: Costos totales en COP de la atención de cada paciente para la realización del caso base.

No Tratamiento Atención hospitalaria inicial

Hospitalización domiciliaria

Manejo Ambulatorio

Manejo de complicación

Total

1 DABIGATRAN 166305,5 1172878 1339183,5

2 DABIGATRAN 0 1166406 1166406

3 DABIGATRAN 640952 1103304 1744256

4 DABIGATRAN 33297 1159934 1193231

5 DABIGATRAN 0 1166406 1166406

6 DABIGATRAN 419344 1132428 1551772

7 DABIGATRAN 126525 1134046 1260571

8 DABIGATRAN 1208334 1095214 1706870 4010418

9 DABIGATRAN 31679 1156698 1188377

10 DABIGATRAN 957804 1069326 2027130

11 DABIGATRAN 597015 1134046 1731061

12 DABIGATRAN 25888 1172878 1198766

13 DABIGATRAN 795558,5 1108158 1903716,5

14 DABIGATRAN 291201 1117866 1409067

15 DABIGATRAN 567261 1111394 1678655

16 DABIGATRAN 319667 1146990 1466657

17 DABIGATRAN 1353782,5 1069326 2423108,5

18 DABIGATRAN 307381 1117866 1425247

19 DABIGATRAN 166294 1172878 1339172

20 DABIGATRAN 163750,5 1137282 1301032,5

21 DABIGATRAN 435524 1108158 1543682

22 DABIGATRAN 540436 1108158 1648594

23 DABIGATRAN 295180 1117866 1413046

24 DABIGATRAN 163058 1159934 1322992

25 DABIGATRAN 297673 1127574 1425247

26 DABIGATRAN 273454 1117866 1391320

27 DABIGATRAN 169530 1137282 1306812

28 DABIGATRAN 777341 1146990 1924331

29 RIVAROXABAN 31679 1092366 1124045

30 RIVAROXABAN 46564,6 1092366 1138930,6

31 RIVAROXABAN 277381 1092366 1369747

32 RIVAROXABAN 672260 1092366 1764626

33 RIVAROXABAN 791036 1092366 1883402

34 RIVAROXABAN 440025 1092366 1532391



35 RIVAROXABAN 688379 1092366 1780745

36 RIVAROXABAN 1293157 1092366 2385523

37 RIVAROXABAN 168654 1092366 1261020

38 RIVAROXABAN 374721 1092366 1467087

39 RIVAROXABAN 442835,5 1092366 1535201,5

40 RIVAROXABAN 1712460 1092366 2804826

41 RIVAROXABAN 730642 1092366 1823008

42 RIVAROXABAN 730642 1092366 1823008

43 RIVAROXABAN 573375 1092366 1665741

44 RIVAROXABAN 192182 1092366 1284548

45 RIVAROXABAN 300776 1092366 1393142

46 RIVAROXABAN 816717 1092366 1909083

47 RIVAROXABAN 1535777 1092366 2628143

48 RIVAROXABAN 149981 1092366 1242347

49 RIVAROXABAN 585151 1092366 1677517

50 DABIGATRAN 9708 1156698 1166406

51 WARFARINA 869772,2 159303 454357,1 1483432,3

52 WARFARINA 441345,5 158268 599613,5

53 WARFARINA 1018011 158268 1176279

54 WARFARINA 1328568,5 158268 1486836,5

55 WARFARINA 868686 158268 1026954

56 WARFARINA 163069,5 158268 321337,5

57 WARFARINA 299637,6 158268 457905,6

58 WARFARINA 1512994,5 158268 1671262,5

59 WARFARINA 699272,5 158268 857540,5

60 WARFARINA 682953 158268 841221

61 WARFARINA 0 216516 216516

62 WARFARINA 716312 158268 874580

63 WARFARINA 467249 158268 625517

64 WARFARINA 131379 158268 289647

65 WARFARINA 1181122 159303 1340425

66 WARFARINA 159827,7 157233 317060,7

67 WARFARINA 614881,5 158268 1123975,5 1897125

68 WARFARINA 858978 158268 1017246

69 WARFARINA 734133 159303 893436

70 WARFARINA 1092642,2 157233 1249875,2

71 WARFARINA 885997 158268 1044265

72 WARFARINA 0 216516 216516

73 WARFARINA 9770 158268 168038

74 WARFARINA 1072950,9 158268 1231218,9

75 WARFARINA 846925 157233 126931,5 1131089,5

76 WARFARINA 610016 158268 768284

77 WARFARINA 12944 158268 171212

78 WARFARINA 445328,5 158268 603596,5

79 WARFARINA 124907 158268 283175

80 WARFARINA 0 216516 216516

81 WARFARINA 990514,2 157233 1147747,2

82 WARFARINA 1626244,2 157233 1783477,2

83 WARFARINA 743148,5 158268 901416,5

84 WARFARINA 1809500 159303 1968803

85 WARFARINA 617425 158268 775693

86 WARFARINA 628619 158268 786887

Anexo A. Costos totales en COP de la atención de cada paciente

para la realización del caso base

55

87 WARFARINA 612559,5 158268 770827,5

88 WARFARINA 0 216516 216516

89 WARFARINA 0 216516 216516

90 WARFARINA 451217 158268 609485

91 WARFARINA 595493 157233 752726

92 WARFARINA 617363 158268 775631

93 WARFARINA 799167,5 158268 957435,5

94 WARFARINA 640749,5 304187,5 158268 1103205

95 WARFARINA 307404 286078,5 158268 991993,6 1743744,1

96 WARFARINA 827276 158268 985544

97 WARFARINA 317106,2 868109 157233 45618 1388066,2

98 WARFARINA 748010,5 158268 304661,6 1210940,1

99 WARFARINA 435558,5 158268 593826,5

100 WARFARINA 1066775,7 159303 1226078,7

101 WARFARINA 605162 158268 763430

102 WARFARINA 141087 455092 158268 754447

103 WARFARINA 1180069 394857,5 158268 557675,5 2290870

104 WARFARINA 614881,5 158268 773149,5

105 WARFARINA 467237,5 320367,5 158268 945873

106 WARFARINA 435558,5 219452,5 158268 813279

107 WARFARINA 1841823 158268 2000091

108 WARFARINA 592915 158268 751183

109 WARFARINA 162206 377121,5 158268 697595,5

110 WARFARINA 1083582 767001 158268 2008851

111 WARFARINA 179261 1473945,7 158268 1811474,7

112 WARFARINA 1368910 200036,5 158268 1727214,5

113 WARFARINA 131379 253730 158268 543377

114 WARFARINA 442897,5 158268 601165,5

115 WARFARINA 1205416 157233 59937,5 1422586,5

116 WARFARINA 689289,5 857137,5 158268 1704695

117 WARFARINA 708852,5 158268 59937,5 927058

118 WARFARINA 773016,7 159303 932319,7

119 WARFARINA 740593,5 158268 898861,5

120 WARFARINA 498928 343081,5 158268 1000277,5

121 WARFARINA 159822 495834,5 158268 813924,5

122 WARFARINA 457529,5 158268 615797,5

123 WARFARINA 23 476356,5 160338 636717,5

124 WARFARINA 172777,5 343081,5 158268 674127

125 WARFARINA 172839,5 158268 331107,5

126 WARFARINA 1661900 1144484 158268 2964652

127 WARFARINA 442785 476356,5 158268 1077409,5

128 WARFARINA 1203035,5 158268 1361303,5

129 WARFARINA 607779 158268 454707,5 1220754,5

130 WARFARINA 12944 256915,5 158268 80612 508739,5

131 WARFARINA 201975 680947,5 158268 1041190,5

132 WARFARINA 1606923,5 158268 1765191,5

133 WARFARINA 1072337,5 362526,2 158268 1593131,7

134 WARFARINA 479500,5 158268 637768,5

135 WARFARINA 701699,5 158268 859967,5

136 WARFARINA 179261 343081,5 158268 680610,5

137 WARFARINA 157278,5 524958,5 158268 840505

138 WARFARINA 271796,5 260202 158268 690266,5



139 WARFARINA 605196 159799,8 764995,8

140 WARFARINA 618860,5 158268 777128,5

141 WARFARINA 297696 200036,5 160338 1709196,5 2367267

142 WARFARINA 297696 598068 158268 1054032

143 WARFARINA 320410 158268 23647 502325

144 WARFARINA 596123,5 378677,5 158268 1133069

145 WARFARINA 1020054 541076,5 160338 1721468,5

146 WARFARINA 0 362497,5 158268 520765,5

147 WARFARINA 423357,5 1001476 158268 1583101,5

148 WARFARINA 617363 991607 158268 1767238

149 WARFARINA 1106292,5 158268 1264560,5

150 WARFARINA 1365949 850007 159303 2375259

151 WARFARINA 1024490 158268 628260,3 1811018,3

152 WARFARINA 445317 1201289,5 158268 1804874,5

153 WARFARINA 159845 419427 158268 737540

154 WARFARINA 596140,7 159303 755443,7

155 WARFARINA 157290 299034 158268 614592

156 WARFARINA 3031015 160338 3191353

157 WARFARINA 433100 123617,5 159303 716020,5

158 WARFARINA 1242030,5 158268 1400298,5

159 WARFARINA 593034,5 158268 59937,5 811240

160 WARFARINA 275702 827166,5 158268 1261136,5

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