analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních...
TRANSCRIPT
![Page 1: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/1.jpg)
1
Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních farmaceutických
substancí (API) generické farmaceutické firmy
Aleš Gavenda 20.10.2015
![Page 2: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/2.jpg)
2
Teva Czech Industries, s.r.o.
Historie firmy• 1883 – Gustav Hell zakládá společnost GUSTAV HELL &
Company • 1939 – nové obchodní jméno – HELLCO • 1948 – počátek experimentů se žitem uměle infikovaným
námelem • 1952 – nové obchodní jméno – GALENA • 1994 – IVAX Corporation (USA) se stává majoritním
akcionářem společnosti • 2006 – integrace IVAX Corporation – Teva (Izrael) • 2009 - nové obchodní jméno - Teva Czech Industries s.r.o.
Co vyrábíme?Generické i originální:• léčivé látky (API)• léčivé přípravky – kapalné přípravky
– tablety– tvrdé želatinové tobolky– měkké želatinové tobolky
![Page 3: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu –rozdíl mezi originální a generickou
farmaceutickou firmou
Farmaceutický pr ůmysl
Originální výrobce
Výroba léků s novými účinnými látkami
Generický výrobce
Výroba léků kterým vypršela patentová ochrana
• testování nových molekul na různé léčivé účinky
• časově a finančně náročný vývoj
• léky se známými léčivými látkami
![Page 4: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Co je to lék?
Léčivá látka (API)
Pomocné látky
+
![Page 5: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/5.jpg)
5
Vývoj léku v generické farmaceutické firm ě
• Výběr léku kterému končí patentová ochrana
• Literární rešerše
• Výběr, ověření a optimalizace syntézy API
• Příprava analytických metod pro stanovení API, převod metod do výroby
• Výroba testovacích šarží API
• Převod API do výroby
• Výroba API
![Page 6: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/6.jpg)
6
Kdo za co zodpovídá?aneb jaká máme odd ělení…
• Výzkum a vývoj (R&D) – vývoj, validace a převod metod
• Výroba– výroba substance
• Kontrola kvality (QC) – analýza podle vydané dokumentace
• Jištění kvality (QA) – vydání dokumentace, kontrola shody s dokumentací,
propouštění výrobku
• Registrace (RA) – registrace dokumentace u státních úřadů, povolení k
distribuci léčiv
![Page 7: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Úkol vývojových analytických laborato ří generické farmaceutické firmy
• Vývoj a optimalizace analytických metod pro stanovení:– výchozích látek – meziproduktů– finálních výrobků
• Podpora vývoje syntézy API• Validace analytických metod• Sledování chemické stability API• Nastavení specifikace API• Technický převod analytických metod
na oddělení QC
![Page 8: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Sledované vlastnosti chemických substancí
• Potvrzení identity API• Obsah hlavní složky API• Profil nečistot a degradačních produktů API• Obsah těžkých kovů• Obsah zbytkových rozpouštědel a vody• Potvrzení identity polymorfu a sledování
polymorfních nečistot• Distribuce velikost částic• Chemická a fyzikální stabilita API• (Mikrobiální znečištění API)
![Page 9: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/9.jpg)
9
Analytické techniky využívané ve vývojových analytických laborato řích
Chemická analýza• Kapalinová chromatografie (HPLC, UPLC, HRLC)• Plynová chromatografie (GC)• Titrační stanovení - Stanovení obsahu vody (KF),
chloridů, kyselin• Stanovení kovů (AAS, ICP-MS)• Infračervená spektroskopie (FTIR)• Ramanova spektroskopie (FT-Raman) • NIR-spektroskopie• Hmotnostní spektrometrie (MS, LC-MS)• Nukleární magnetická rezonance (13C, 1H, 15N,
19F NMR, solid-state NMR)
![Page 10: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Analytické techniky využívané ve vývojových analytických laborato řích
Fyzikální vlastnosti• Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)• Termogravimetrická analýza (TGA)• Bod tání (MP)• Rentgenová prášková difrakce (XRPD)• Rengenová strukturní analýza (Single-crystal
analysis)• Morfologie (analýza krystalů)• Měření specifického povrchu (SSA)• Distribuce velikosti částic (PSD)• Hustota API (BD, TD)
![Page 11: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Analytická metoda
• Písemná podoba• Definuje účel analýzy• Určuje použité přístroje a chemikálie• Popisuje přesný postup
– zpracování vzorku– provedení analýzy– vyhodnocení dat– interpretaci výsledku analýzy
![Page 12: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Postup p ři vývoji analytické metody
• Literární rešerše– informace o látce– publikované analytické postupy
• Nastavení základních parametrů metody– volba analytické techniky, separačního systému
(fáze), kolony, …
• Optimalizace metody– testování kritických faktorů (např. složení mobilní fáze,
gradientu mobilní fáze, typu náplně kolony, rychlosti metody,…)
• Validace analytické metody– ověření spolehlivosti analytické metody (linearita,
přesnost, správnost, opakovatelnost)
![Page 13: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Systém práce a dokumentace v analytických laborato řích
Způsoby dokumentace• Laboratorní deníky a provozní knihy přístrojů• Databázové systémy ukládání analytických dat
(chromatogramy, spektra, …) • Pravidelná záloha a archivace dat
Zásady dokumentování experiment ů
• dohledatelnost informací kdo, kdy, kde a jak prováděl analýzy
• experimenty/data se nesmí mazat a upravovat• je nutné dokumentovat písemně každou činnost, kterou
pracovník při analýze provádí a která není uložena v elektronické formě v softwaru přístroje (např. vážení, měření pH, …)
![Page 14: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/14.jpg)
14
Systém dokumentace ve farmaceutické firm ě
• Řízená dokumentace– časová platnost dokumentů/metod – vždy jen jedna aktuální verze– evidence historie změn dokumentů– navázání na jiné dokumenty
![Page 15: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/15.jpg)
15
Kontrola a kalibrace p řístroj ů
Externí• Pravidelné preventivní prohlídky
a opravy• Roční kalibrace a validace
Interní• Ověření správné funkce přístroje• Měření certifikovaných referenčních
materiálů (CRM)
![Page 16: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/16.jpg)
16
Specifikace produktu
• Definuje parametry pro kontrolu API• Stanovuje meze přijatelnosti pro
propuštění API• Určuje metody používané pro kontrolu
kvality API
![Page 17: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Validace analytických metod
• Proč?• Validační protokol• Validační zpráva
![Page 18: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Validace analytických metod v API, meziproduktech a surovinách
Typy analytických metod• identifikační testy• kvantifikace hlavní složky (assay)• kvantifikace doprovodné složky (obsah vody, …)• stanovení obsahu nečistot a rozkladných produktů
– plošná procenta– interní standard
• stanovení zbytkových rozpouštědel• lékopisné analytické metody (není nutné validovat)• analytické metody pro stanovení čistoty zařízení
![Page 19: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/19.jpg)
19
Parametry validace analytických metod
– Linearita (Linearity) – Přesnost (Precision)– Správnost (Accuracy)– Intermediární p řesnost nebo
Opakovatelnost (Repeatability)– Detekční limit– Kvantifika ční limit– Robustnost– Specifita (Specificity)– Solution stability
![Page 20: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Technický p řevod analytických metod
Ověření funkčnosti metody mezi oddělením R&D a QC
– analýza standardu– analýza testovacích nebo výrobních
vzorků API– vyhodnocení výsledků a splnění
kritérií převodu– dokumentace převodu metody
![Page 21: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Kontrola kvality lé čiv
Oddělení kontroly kvality (QC)• Provádí analýzy API podle
validovaných metod• Vydává certifikát o analýze (CoA)
Oddělení jištění jakosti (QA)• Kontroluje dodržování SVP (GMP)• Propouští finální výrobky
![Page 22: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/22.jpg)
22
Požadavky kontrolních orgán ů na kvalitu lé čiv (cGMP)
Národní regula ční úřad pro lé čiva• SÚKL, EMEA, FDA, …
Předpisy definující kvalitu lé čiv (SVP – GMP)• Český lékopis• Evropský lékopis (European Pharmacopoeia, Ph.Eur.)• Americký lékopis (US Pharmacopoeia, USP)• Mezinárodní konference pro harmonizaci ve farmacii
(ICH Guidelines)
Registra ční dokumentace• Nastavení specifikace výrobku a postupu výroby
![Page 23: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/23.jpg)
23
Zajišt ění a kontrola kvality a audity zam ěřené na její dodržování
Vnit řní systém zajišt ění kvality• oddělení jištění jakosti (QA)
– systém nastavení kvality výroby– kontrola dodržování pravidel– kontrola shody výsledků se specifikací– šetření odchylek ve výrobě– vnitřní audity
![Page 24: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Zajišt ění a kontrola kvality a audity zam ěřené na její dodržování
Vnější systémy kontroly kvality• Audity státních regulačních úřadů
– povolení k výrobě
• Audity zákazníků odebírajících výrobky– výrobců léčivých přípravků
![Page 25: Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních ...ach.upol.cz/user-files/files/gavenda-paach-2015.pdf · 3 Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu – rozdíl mezi](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041208/5d64348288c993061a8b71b5/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Děkuji za pozornost