Kimia medisinalPendahuluan

Teori umum

1. Definisi

Burger (1970)

Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang ilmu kimia & biologi yg digunakan untuk memahami mekanisme kerja obat. Sbg dasar adalah dg menetapkan hubungan struktur kimia dg aktivitas biologis obat, serta melibatkan perilaku biodinamik melalui sifat fisik & kereaktifan kimia senyawa obat.

Taylor & Kennewell (1981)

Kimia medisinal adalah ilmu kimia atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan terhadap kehidupan, yang melibatkan hubungan struktur kimia suatu obat dengan aktifitas biologisnya dan model kerja senyawa biologisnya, dalam rangka memperoleh efek terapeutik yang maksimal dan memperkecil efek yang tidak diinginkan.

IUPAC (1974)

Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi & interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif obat pada tingkat molekul.

2. Ruang lingkup kimia medisinal

1.      Isolasi  dan  identifikasi   senyawa aktif  dalam tanaman yang secara  empirik   telah 

digunakan untuk pengobatan.

2.     Sintesis   struktur   analog   dari   bentuk   dasar   senyawa   yang  mempunyai   aktivitas 

pengobatan potensial.

3.    Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan ataupun 

tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.

4.    Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya.

5.    Mengembangkan rancangan obat.

6.    Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia 

fisika dengan bantuan statistik.

3. Hubungan kimia medisinal dengan ilmu lain

Pembahasan

kedokteran

Patologi

Farmasetika

Biotransformasi

Farmakologi

Biologi

Mikrobiologi

Kimia Analisa

Kimia Organik

Kimia Fisika

Kimia Medisinal

Toksikologi

Patologi

Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi, Distribusi, metabolisme dan Ekskresi Obat

Sifat-sifat fisika kimia merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat, oleh karena:

1.     Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai reseptor.

2.    Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis.

Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu (oral, parenteral, anal, dermal, dll) obat akan mengalami proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Tiga Fase yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah :

1.  Fasa farmasetikMeliputi proses pabrikasi, penganturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan

bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diabsorpsi ke tubuh.

2.  Fasa FarmakokinetikMeliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME). Fase ini

berperan dalam  ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran (target) atau reseptor  sehingga dapat menimbulkan respons biologis.

3.  Fasa FarmakodinamikFase terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fase ini berperan dalam

timbulnya respons biologis obat.Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami proses-proses sebagai berikut :

1.      Obat disimpan dalam depo jaringan 2.     Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin3.     Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan

respons biologis4.     Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu:

a.   Obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolisme akan menghasilkan senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi)

b.  Obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif, kemudian diekskresikan (bioinaktivasi)

c.   Obat aktif akan dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik (biotoksifikasi)

5.     Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan.

Setelah masuk ke sistem peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat yang tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat berubah atau terikat pada biopolimer. Tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss).

Contoh sisi kehilangan: protein darah, depo-depo penyimpanan, sistem enzim yang dapat menyebabkan perubahan metabolisme obat dari bentuk aktif menjadi bentuk tidak aktif dan proses ekskresi obat baik sebelum maupun sesudah proses metabolisme.

A.   Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi Obat

Proses absorpsi merupakan dasar yang penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obat. Kegagalan atau kehilangan obat selama proses absorpsi akan mempengaruhi efek obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan.

  1.  Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna

Pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna.

Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran cerna antara lain:

-          Bentuk sediaan

-          Sifat kimia fisika

-          Cara pemberian

-          Faktor biologis

-          Faktor-faktor lain seperti umur, diet (makanan), adanya interaksi obat dengan senyawa lain dan adanya penyakit tertentu.

Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran partikel molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi.

2.  Absorpsi Obat melalui Mata

Bila suatu obat diberikan secara setempat pada mata, sebagian diabsorpsi melalui membran konjungtiva dan sebagian lagi melalui kornea. Kecepatan penetrasi tergantung pada derajat ionisasi dan koefisien partisi obat. Bentuk yang tidak terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diabsorpsi oleh membran mata. Penetrasi obat yang bersifat asam lemah lebih cepat dalam suasana asam karena dalam suasana tersebut bentuk tidak terionisasinya besar sehingga mudah menembus membran mata. Untuk obat yang bersifat basa lemah penetrasi lebih cepat dalam suasana basa.

3.  Absorpsi Obat melalui Paru

Obat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diabsorpsi melalui epitel paru dan membran mukosa saluran napas. Krena mempunyai luas permukaan besar maka absorpsi melalui buluh darah paru berjalan dengan cepat.

Absorpsi obat melalui paru tergantung pada:

-     Kadar obat dalam alveoli

-     Koefisien partisi gas/darah

-     Kecepatan aliran darah paru

-     Ukuran partikel obat

4.  Absorpsi Obat melalui Kulit

Absorpsi obat melalui kulit sangat tergantung pada kelarutan obat dalam lemak karena epidermis kulit berfungsi sebagai membran lemak biologis.

B.   Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Distribusi Obat

Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh.

Kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut:

-        Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak

-        Sifat membran biologis

-        Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh

-        Ikatan obat dengan sisi kehilangan

-        Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat

-        Masa atau volume jaringan

1.  Struktur Membran Biologis

Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu:

-        Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas

-        Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi

a.    Komponen Membran Sel

-     Lapisan Lemak Bimolekul

-     Protein

-     Mukopolisakarida

b.    Model Membran Sel

-        Model Struktur Membran Davson-Danielli (1935)

Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan lemak bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan protein, yang mengapit lapisan lemak bimolekul. Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik.

-        Model Struktur Membran Robertson (1964)

Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu daerah polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran.

-        Model Struktur Membran Singer dan Nicholson (1972)

Disebut model cairan mosaik dimana struktur membran terdiri dari lemak bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut.

Pada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika obat dan sifat membran biologis.

Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan difusi aktif.

1. Difusi pasif, meliputi : Difusi pasif melalui pori  Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membrane Difusi pasif dengan fasilitas

2. Difusi aktif, meliputi Sistem pengangkutan aktif Pinositosis Interaksi obat dengan biopolimer

C. Hubungan struktur, sifat fisika kimia dengan proses metabolisme

Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas biologis, masa kerja dan toksisitas obat sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam bidang kimia medisinal.

Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu:

a.      Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.

b.     Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).

Metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang relatif non polar, menjadi senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh.

A.   Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat

1.     Faktor Genetik atau Keturunan

Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.

2.    Perbedaan Spesies dan Galur

Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan terhadap tipe resksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.

3.    Perbedaan Jenis kelamin

Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat.

4.    Perbedaan Umur

Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.

5.    Penghambatan Enzim Metabolisme

Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas.

6.    Induksi Enzim Metabolisme

Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.

7.    Faktor lain-lain

Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi  obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati.

B.  Tempat Metabolisme Obat

Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.

C.  Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu:

1.     Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme

2.    Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi

a.      Reaksi fasa I

1.     Reaksi oksidasi:

-       Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin.

-       Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik

-       Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S

-       Oksidasi alkohol dan aldehid

-       Reaksi oksidasi lain-lain

2.    Reaksi reduksi

-       Reduksi aldehid dan keton

-       Reduksi senyawa azo dan nitro

-       Reaksi reduksi lain-lain

Reaksi fasa I dapat dicapai dengan :

1.     Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik

2.    Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, contoh : reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol

Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar.

b.      Reaksi fase II

1.     Reaksi konjugasi:

-       Konjugasi asam glukuronat

-       Konjugasi sulfat

-       Kinjugasi dengan glisin dan glutamin

-       Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat

c.       Reaksi asetilasi

d.      Reaksi metilasi

D. Hubungan struktur, sifat fisika kimia dengan proses ekskresi.

1. Ekskresi Obat melalui Paru

Obat yang di ekskresikan melaluiparu terutama adalah obat yang di gunakan secara inhalasi, seperti siklopropan, etilen nitrogen oksida, halotan, eter, kloroform dan enfluran. Sifat fisik yang menentukan kecepatan obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. Obat yang mempunyai koefisien partisi darah/udara kecil, seperti siklopropan dan nitrogen oksida, diekskresikan dengan cepat, sedang obat dengan koefisien partisi darah/udara besar, seperti eter dan halotan, di ekresikan lebih lambat.

2. Ekskresi Obat melalui Ginjal

Ekskresi obat yang dikeluarkan dengan jalan filtrasi glomerusi sangat diperlambat, karena hanya obat bebas mengalami filtrasi. Obat yang diekskresi secara aktif tidak terpengaruh oleh pengikatan, misalnya benzilpenisilin (PP k.l 50%) hampir diekskresikan seluruhnya dengan pesat (Tjay, 2007).

Ekskresi obat melalui ginjal melalui tiga tahap yaitu, penyaringan glomerulus, absorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjal dan sekresi aktif pada tubulus ginjal.

a. Penyaringan glomerulus

Ginjal menerima ± 20-25% cairan tubuh dari jantung atau 1,2-1,5 lier darah per menit, dan ± 10% disaring melalui glomerulus. Membran glomerulus empunyai karakteristik sehingga dapat dilewati oleh molekul obat dengan garis tengah ± 40% Å, berat molekul lebih kecil dari 5000 dan obat mudah larut dalam cairan plasma atau obat yang bersifat hidrofil (Siswandono, 1995).

Selama filtrat ini dipekatkan dalam tubuli zat-zat lipofil berdifusi kembali secara pasif pula melalui membran sel-nya kedalam darah dan demikian menghindari ekskresi. Zat-zat hidrofil hampir tidak didifusi kembali dan langsung dikeluarkan lewat urine. Ekskresi dapat diperlancar dengan memperkuat disosiasi obat yang kebanyakan bersifat asam atau basa lemah dengan derajat ionisasi agak ringan (Tjay, 2007).

Contohnya : Indometacin dengan Litium, dimana pada aliran darah keginjal diatur oleh prostaglandin (PG). Indometcin menghambat sintesis PG sehingga menyebabkan fungsi ginjal menurun dan kadar litium menjadi meningkat.

b. Adsorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjal

Adsorpsi kembali molekul obat dan koefisien partisi lemak/air. Obat yang bersifat polar, sukar larut dalam lemak, tidak diadsorpsi kembali oleh mebran tubulus. Adsorpsi kembali pada tubular ini sanagat tergantung pada pH urin. Obat yang bersifat elektrolit lemah pada urine normal, pH = 4,8-7,5. Sebagian besar akan terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut dalam lemak, sehingga mudah diadsorpsi kembali oleh tubular.

c. Sekresi pengangkutan aktif pada tubulus ginjal

Obat dapat bergerak dari plasma darah ke urinr melalui tubulus ginjal dengan mekanisme pengangkutan aktif. Sebagai contoh, kombinasi obat antara probenesid dengan penisilin meningkatkan masa kerja penisilin karena probenesid dapat menghambat

sekresi pengangkutan aktif penisilin secara kompetitif sehingga ekskesi penisili menurun, kadar penisilin dalam darah tetap tinggi dan menunjukkan aktifitas lebih lanjut.

3. Ekskresi Obat melalui Empedu

Obat dengan berat molekul lebih kecil dari 150 dan obat telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekresikan dari hati, melewati empedu, menuju keusus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat atau glisin. Diusus bentuk konjugat tersebut secara langsung diekresikan melalui tinja ataupun mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang besifat nonpolar, sehingga di absorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati dan dimetabolisme dan di keluarkan kembali melalui empedu menuju ke usus, demikian seterusnya hingga dinamakan siklus entherohepatik. Dimana siklus ini mempunyai masa kerja obat menjadi lebih panjang.

Contohnya adalah ampicilin diekresi kedalam empedu, dan dimanfaatkan dengan memberika ampicillin untuk infeksi dari saluran empedu. Beberapa obat dikethui mengalami siklus ini adalah dioksin, rifamfisin, stilboestrol, glutethimide, klorampenikol, indometacin dan morfin (Zaman, 2002).

Contoh mekanismenya : antara probenesid dengan penisillin. Dimana probenesid adalah obat asam urat yang merebut medium transport dari penisilin, sehingga menyebabkan ekskresi penisliin terhambat. Penisilin tertahan lama dalam ginjal. Sehingga menyebabkan efek penisilin lebih panjang.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono, dan Bambang Soekarjo. 1995. Kimia Medisinal Edisi I. Airlangga university Press. Surabaya.

Tim Penyusun. 2008. Farmakologi dan Terapi Edisi V. Departemen Farmakologi dan Terapeutik. Universitas Indonesia. Jakarta

Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja. 2007. Obat-obat penting khasiat, penggunaan, dan efek-efek sampingnya. Elex Media Komputindo. Jakarta.

Zaman, Nanizar. 2002. Ars Prescribendi Resep yang Rasional Edisi ke-3. Airlangga University Press. Surabaya.