anca c anca p

Upload: lorena-ek-macias

Post on 05-Apr-2018

231 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    1/85

    1

    UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

    FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACIA

    Presencia de anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA)

    en pacientes con patologas del tejido conectivo asociadas a

    vasculitis

    Ana Cecilia Castillo Mauricio

    QUMICA BILOGA

    Guatemala, Octubre del 2008

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    2/85

    2

    UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

    FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACIA

    Presencia de anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo

    (ANCA) en pacientes con patologas del tejido conectivo

    asociadas a vasculitis

    INFORME DE TESIS

    Presentado por

    Ana Cecilia Castillo Mauricio

    PARA OPTAR AL TTULO DE

    QUMICA BILOGA

    Guatemala, septiembre del 2008

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    3/85

    3

    JUNTA DIRECTIVA

    scar Cbar Pinto, Ph.D. Decano

    Lic. Pablo Ernesto Oliva Soto Secretario

    Licda. Lillian Raquel Irving Antilln, M.A. Vocal I

    Licda. Liliana Vides de Urzar Vocal II

    Licda. Beatriz Eugenia Batres de Jimnez Vocal III

    Br. Andrea Alejandra Alvarado lvarez Vocal IV

    Br. Anbal Rodrigo Sevillanos Cambronero Vocal VI

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    4/85

    4

    ACTO QUE DEDICO

    A DIOS Por darme la vida de bendiciones que tengo. Por poner en mi camino a laspersonas correctas para guiarme en mi formacin y asi llegar a ser una granpersona.

    A LA VIRGENMARIA

    Por ser ejemplo, protegerme y mantenerme con su amor en el camino deDios.

    A MI ANGEL DELA GUARDA

    Por estar siempre ayudndome en las pequeeces de la vida y ser mi mejoramigo y guia en cada paso que doy.

    A MIS PADRES Romeo Castillo y Maril Mauricio de Castillo, por ser la fuente de amor yperseverancia, a quienes les debo todo lo que soy y por ser los principalesmotores y ejemplos de mi vida. Los amo mucho y son los mejores padresque Dios me ha podido dar.

    A MISHERMANOS

    Danilo y Marilyn, a quienes amo mucho y espero ser siempre para ustedesun pilar de apoyo donde puedan encontrar lo que necesiten en el caminode sus vidas. Gracias por ser mis hermanos y porque con ustedes el tiempocompartido vale oro.

    A MIS ABUELOS Romeo Castillo (), Olga Ros de Castillo () y Jess Mauricio (), quienes

    desde el cielo se alegran con este primer xito. Y a mamita Lety a quienquiero mucho y espero este orgullosa de m.

    A MIS TIOS YTIAS

    Por los consejos, apoyo, amor y ejemplo que me han brindado. En especiala mis tas Witia, Adelita y Gaby, quienes han sido testigos de cadamomento de mi vida y que se que siempre estarn all para mi y puedenestar seguras que estar all para ustedes. Las amo mucho.

    A MIS PRIMOS YAMOGOS

    Por ser personas clave con quienes comparto los buenos y malosmomentos, quienes me han dado el apoyo y las palabras para cada ocasiny siempre velan por mi. Saben que all estoy para ustedes tambin.

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    5/85

    5

    AGRADECIMIENTO

    A la Universidad de San Carlos de Guatemala en especial a la Facultad de CienciasQumicas y Farmacia, por brindarme las herramientas para mi formacin profesional yser el espacio fsico de aprendizaje y crecimiento.

    A mis asesores Licda. Rebeca Mndez y Dr. Jaime Cceres por las enseanzas, paciencia,ayuda y apoyo en la realizacin de esta investigacin.

    A todos los catedrticos por los conocimientos brindados.

    A doa Aury, Alguita y Cony por brindarme siempre una sonrisa, palabras de apoyo ynunca cerrarme las puertas de su corazn.

    A mis amigos, por la amistad que me han brindado durante la carrera hasta la actualidad,en especial a Andrea Rodas, Nadya Domnguez, Patricia Hernndez, Jessica Aldana,Marilin Franco, Ligia Castro, Karla Silva, Cesar Conde, Gaby Lpez, Michelle Ovando,Jacky Landaverde, Lucia Celada, Silvia Salvatierra y Vicky Ziga. Quienes han estado enlos momentos clave de mi vida y me han ayudado siempre con las palabras correctas enlos momentos indicados. A todos aquellos que mi cabeza ha olvidado, no as los tengopresentes en mi corazn, gracias.

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    6/85

    6

    NDICE

    Pg.

    I. RESUMEN 1II. INTRODUCCIN 3

    III. ANTECEDENTES

    A. Anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA) 4

    1.La patogenia de los ANCA en vasculitis 5

    a. La accin de los ANCA sobre el

    linfocito polimorfonuclear. 6

    b. Activacin endotelial 8

    c. Influencia de los ANCA en la expresin de lasmolculas. 10

    2.Deteccin de ANCA 11

    B. Vasculitis

    1.Clasificacin de las vasculitis 14

    2.Etiologa de las vasculitis 15

    a. Agentes farmacolgicos 15

    b. Agentes infecciosos 16

    c. Factores ambientales 17

    d. Factores genticos y raciales 17

    3.Patogenia de las vasculitis 17

    a. Formacin y depsito de inmunocomplejos 18

    b. Papel de los ANCA en la patogenia de las

    vasculitis.

    c. Anticuerpos anti-clula endotelial 20

    d. Mecanismos mediados por linfocitos T 21

    e. Papel del endotelio y de las molculas

    de adhesin. 22

    f. Agregacin plaquetaria y trombos 24

    4.Diagnstico de vasculitis 25

    C. Enfermedades de la colgena 25

    1.Lupus eritematoso sistmico 26

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    7/85

    7

    a. Manifestaciones clnicas de LES 27

    b. Diagnstico de LES 27

    c. Tratamiento de LES 29

    2.

    Artritis reumatoide (AR) 29a. Manifestaciones clnicas 31

    b. Diagnstico 32

    c. Tratamiento

    3.Dermatomiositis 34

    a. Manifestaciones clnicas 35

    b. Diagnstico 37

    c. Tratamiento

    4.Poliarteritis nodosa 39

    a. Manifestaciones clnicas 39

    b. Diagnstico 40

    c. Tratamiento

    5.Esclerodermia 41

    a. Manifestaciones clnicas 42

    b. Diagnstico 43

    c. Tratamiento

    6. Vasculitis asociadas a enfermedades de la colgena 44

    IV. JUSTIFICACIN

    V. OBJETIVOS 46

    VI. HIPTESIS 47

    VII. MATERIALES Y MTODOS 48

    VIII. RESULTADOS 54

    IX. DISCUSION DE RESULTADOS 61

    X. CONCLUSIONES 65

    XI. RECOMENDACIONES 66

    XII. REFERENCIAS 67XIII. ANEXOS

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    8/85

    8

    I. RESUMEN

    Los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA) se describieron inicialmente

    como unos marcadores serolgicos que con gran especificidad diagnostican la granulomatosisde Wegener (GW). Los anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo (ANCA) comprenden un

    grupo heterogneo de autoanticuerpos contra enzimas presentes principalmente, en los

    grnulos azurfilos o primarios de los granulocitos neutrfilos (PMN), pero tambin en

    monocitos y en clulas endoteliales. Mediante la inmunofluorescencia indirecta (IFI) con

    neutrfilos tratados con etanol se distinguen dos patrones fundamentales: patrn

    citoplasmtico (c-ANCA) y patrn perinuclear (p-ANCA). Por otra parte, el

    enzimoinmunoanlisis (EIA) ha permitido comprobar que la mayor parte de c-ANCA y p-

    ANCA corresponden a anticuerpos (Ac) dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3) y la

    mieloperoxidasa (MPO) respectivamente. Clnicamente, los Ac anti-PR3 se detectan

    principalmente en pacientes afectados de GW, mientras que los Ac anti- MPO reconocen a

    formas idiopticas de glomerulonefrtis rpidamente progresivas (GNRP) con escasa o nula

    afeccin extra renal. As mismo, tanto los Ac anti- PR3 como los anti-MPO se han detectado

    en casos de poliarteritis nudosa (PAN ); sin embargo, la sensibilidad y especificidad de ambos

    tipos de anticuerpos para esta forma de vasculitis necrosante sistmica no han sido totalmente

    establecidas.El objetivo principal del estudio consisti en demostrar la presencia de anticuerpos

    ANCA en 160 pacientes diagnosticados con patologas del tejido conectivo asociadas a

    vasculitis que asistieron a las clnicas de Reumatologa de la Consulta Externa del Hospital

    General San Juan de Dios.

    La poblacin estuvo compuesta por 151 mujeres y 9 hombres, con una media de edad

    de 34 aos, siendo las enfermedades mas frecuentes la artritis reumatoide (48.75%) y el lupus

    eritematoso sistmico (44%). Se determinaron nicamente ANCA contra la PR3 (c-ANCA) y

    contra la MPO (p-ANCA), encontrndose as un resultado positivo para PR3 en artritis

    reumatoide y tres resultados positivos para MPO en las enfermedades de artritis reumatoide y

    lupus eritematoso sistmico. Estos resultados fueron encontrados en el gnero femenino

    comprendido en el rango de edades de 20 a 49 aos.

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    9/85

    9

    En conclusin, no se encontr asociacin de la presencia de los ANCA con las

    enfermedades incluidas en la investigacin, ni relacin de los mismos con el gnero por lo cual

    se recomienda realizar estudios posteriores que profundicen las enfermedades poco frecuentes

    incluidas en el estudio como dermatomiositis, poliarteritis nodosa y esclerodermia con el fin detener informacin sobre la epidemiologia de las mismas en Guatemala y evaluar as la relacin

    entre la patogenia de los procesos vasculticos que se presentan en las mismas con la aparicin

    de los ANCA.

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    10/85

    10

    II. INTRODUCCIN

    Los anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA) son auto-anticuerpos que

    reconocen componentes de los grnulos primarios de neutrfilos y lisosomas de los monocitos

    y tienen diferentes especificidades antignicas, por enzimas lisosomales mieloides: proteinasas

    (PR3), mieloperoxidasa (MPO), lactoferrina, elastina, catepsina G, azurocidina y protena

    inductora de la permeabilidad bacteriana (BPI); estn fundamentalmente involucradas en la

    destruccin mediada por neutrfilos (1,2).

    La descripcin en 1982 de los ANCA en el suero de 8 pacientes con glomerulonefrtis

    necrotizante ha sido uno de los hallazgos ms interesantes en el campo de las vasculitis de los

    ltimos aos. Poco despus se vio que esos anticuerpos eran de utilidad diagnstica y

    pronstica en la granulomatosis de Wegener (GW) y posteriormente se observ su asociacin,no solo con aquella sino tambin con el sndrome de Churg-Strauss, con la poliangetis

    microscpica (PAM) y con la forma limitada renal de esta ltima, la glomerulonefrtis

    necrotizante extracapilar pauci-inmune. Todo ello culmin en la unificacin de estas 4

    entidades en un mismo grupo bajo la denominacin de vasculitis asociadas a ANCA,

    materializada en la Conferencia de Consenso de Chapell Hill (2, 3, 4).

    Se ha descrito la positividad de ANCA en una gran variedad de enfermedades de

    naturaleza autoinmune, como el lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide (AR),

    la esclerodermia (ES), el sndrome de Sjgren (SS), la polimiositis/dermatomiositis, patologas

    de la colgena y artritis crnica juvenil, entre otras (1, 2).

    En este estudio se analizaron sueros de 150 pacientes que asistieron a las Clnicas de

    Reumatologa de la Consulta Externa del Hospital General San Juan de Dios. Estos fueron

    elegidos por conveniencia, con el fin de demostrar la presencia de anticuerpos anti-citoplasma

    de neutrfilo especficos para la proteinasa 3 (c-ANCA) y la mieloperoxidasa (p-ANCA) en

    patologas del tejido conectivo asociadas a vasculitis, por el mtodo de EIA conjugado

    fluoromtrico en el equipo UNICAP 100. Se determinaron frecuencias de la presencia de

    anticuerpos y asociaciones de gnero y edad con las variables estudiadas, generando con esto

    informacin que conduzca a la realizacin de futuras investigaciones sobre el verdadero papel

    de los anticuerpos en el diagnstico de dichas enfermedades.

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    11/85

    11

    III. ANTECEDENTES

    A. Anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA)

    Los anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo o ANCA han sido descritos como

    autoanticuerpos presentes en diversas enfermedades autoinmunes y son una herramienta

    bsica en el estudio de un subgrupo de enfermedades autoinmunes de afectacin vascular: las

    vasculitis de pequeo vaso ANCA-asociadas. Dentro de ellas se ha incluido la granulomatosis

    de Wegener (GW), poliangetis microscpica (PAM) y el sndrome de Churg-Strauss. El papel

    preciso del ANCA en la patogenia de estas enfermedades todava no ha sido totalmente

    resuelto (5).

    En la actualidad, se han descrito un mnimo de seis autoantgenos que sirven de diana. Son

    protenas que presentes en las clulas del organismo humano no generan respuestas

    inmunolgicas, pero en ciertas condiciones podran llegar a ser reconocidas como estructuras

    extraas contra las que se puede llegar a desarrollar una respuesta. Se trata de enzimas con

    estructura homloga y muy conservada. Se localizan en los grnulos azurfilos de los

    leucocitos polimorfonucleares, destacando los enzimas proteinasa-3 (PR3) y la mieloperoxidasa

    (MPO) (6).

    La PR3, tambin llamada p29 o mieloblastina, es una enzima de peso molecular

    aproximado de 29 kD. Posee actividad enzimtica hacia la elastina, la fibronectina y otras

    protenas de la membrana basal como el colgeno de tipo IV y la laminina. Tambin est

    descrita su capacidad para inducir la interleucina-8 (IL-8), una citocina con capacidad

    quimioatrayente de leucocitos polimorfonucleares (6,7). Es idntica a la mieloblastina, la cual es

    una promotora del crecimiento de las protenas de las clulas mieloides (8). La proteinasa-3,

    tiene actividad antibacteriana y antifngica por un mecanismo no proteoltico (9, 10). Se ha

    demostrado recientemente que induce apoptosis en cultivos de clulas humanas (11). Se

    supona que la expresin de PR3 estaba confinada a la fase promielocitica/mielocitica de la

    hematopoyesis, sin embargo, hay otras clulas capaces de sintetizar de novo el ARN mensajero.

    http://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#GWhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#GWhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#PAMhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#CH-SThttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#CH-SThttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#PAMhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#GWhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#GW
  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    12/85

    12

    Estudios han revelado que se puede inducir in vitro la expression de PR3 mediante citoquinas

    de clulas endoteliales humanas (9,12).

    La MPO es una protena homodimrica con dos cadenas pesadas (58 kD) y dos ligeras (16kD) con actividad peroxidasa (13). Es la protena ms abundante en los neutrfilos y la nica

    peroxidasa que cataliza la conversin de perxido de hidrgeno y cloruro a cido hipocloroso.

    Este es un potente agente oxidante que contribuye al mecanismo de defensa contra los agentes

    infecciosos; sin embargo, puede ser capaz de actuar sobre las clulas del hospedero en caso de

    activacin incontrolable o excesiva e inactivar factores humorales. Dado el amplio espectro de

    reactividad, el cido hipocloroso es un mediador de dao hstico en numerosos procesos

    inflamatorios (14).

    La MPO es una enzima ampliamente distribuida en el organismo y sus fuentes

    fundamentales la constituyen los leucocitos (neutrfilos y monocitos) y macrfagos. Tambin

    ha sido aislada a partir de diferentes fluidos biolgicos como saliva, lquido sinovial y semen; y

    de diferentes tejidos como corazn, rin, piel, hgado y placenta (15, 16).

    Diversos autores han descrito esta enzima como el antgeno diana de los anticuerpos anti-

    neutrfilo en las dos principales vasculitis ANCA-asociadas que se conocen hasta ahora (13,

    19). Por ejemplo, es caracterstica de las personas que sufren granulomatosis de Wegenerposeer niveles elevados de anticuerpos anti-peroxidasa 3, mientras que las personas con

    poliangetis microscpica suelen presentar niveles sricos de anti-mileoxidasa anormalmente

    altos. En los ltimos aos se ha descubierto la existencia de ANCA con especificidad hacia

    otros antgenos presentes en el suero de pacientes con vasculitis. Estos antgenos son tambin

    enzimas azurfilas como la azurocidina, catepsina G, elastasa o la protena inductora de la

    permeabilidad bacteriana. Su presencia en el suero de estos pacientes todava no est muy

    estudiada (6, 7).

    1. La patogenia de los anticuerpos ANCA en las vasculitis

    Aunque se sabe que los ANCA son una herramienta bsica en el diagnstico de las

    vasculitis ANCA asociadas, su papel preciso an est por esclarecerse. Hasta el momento, la

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    13/85

    13

    investigacin se ha dirigido al estudio del efecto de ANCA en la estimulacin del leucocito

    polimorfonuclear (PMN). Su papel en la activacin de otras poblaciones celulares como

    monocitos y clulas endoteliales es reconocido (1).

    La patogenia de las vasculitis antes de la aparicin de los ANCA era prcticamente

    desconocida, y se atribua a la accin de complejos inmunes, por el hecho de que en el modelo

    experimental de la enfermedad del suero aparecen lesiones de carcter vascultico en los vasos

    sanguneos. Sin embargo, en la mayora de lesiones vasculticas humanas no se pueden

    demostrar depsitos de inmunoglobulinas ni complemento, lo cual ha servido para caracterizar

    a este tipo de enfermedades llamndolas inmunonegativas (20). Con la descripcin de los

    anticuerpos anti-citoplasmticos y su fuerte asociacin con los casos de vasculitis activa, se han

    comenzado a elaborar hiptesis en las que los ANCA estn directamente involucrados en lapatognesis de la inflamacin y dao vascular (21). La hiptesis patogentica que actualmente

    parece tener ms consistencia es la que postula la combinacin de un fenmeno

    desencadenante, txico o infeccioso. La participacin de la autoinmunidad en la patogenia de

    las vasculitis se basa en que los anticuerpos ANCA estn dirigidos a atacar estructuras propias

    y que en las vasculitis, los componentes del sistema inmunitario tienen un comportamiento

    reactivo tanto en suero como en los territorios inflamados. Por ltimo, en esta enfermedad

    existe una buena respuesta a la medicacin inmunosupresora (4, 21).

    a. Accin de ANCA sobre los leucocitos polimorfonucleares

    Cuando se produce un fenmeno inflamatorio, como puede ser el asociado a una

    infeccin, los leucocitos polimorfonucleares (PMN) estimulados por linfoquinas de los

    macrfagos (IL-1, IL-6, IL-8, TNF) o productos bacterianos (LPS) se transforman en PMN

    activados (7, 21). El resultado de esta activacin es la liberacin extracelular de enzimas

    lisosmicos entre los que destacan la proteinasa-3 y la mieloperoxidasa (21). Estas enzimas

    antes de liberarse sufren un proceso de translocacin desde los grnulos lisosomales hasta la

    superficie de la membrana celular,. Esto lo llevan a cabo inactivadores naturales de la enzima,

    como la -1 antitripsina (1AT) que es un inhibidor especfico de la PR3 (21). Si esto ocurre en

    presencia de anticuerpos anti-citoplasma se produce un proceso de amplificacin de la

    activacin leucocitaria que se inicia con el reconocimiento del antgeno (PR3 o MPO) por parte

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    14/85

    14

    del anticuerpo a travs del fragmento Fab. Posteriormente el complejo antgeno-anticuerpo,

    que se forma en la superficie del neutrfilo, es internalizado y como consecuencia de ello se

    produce un gran proceso de estimulacin por el cual se sintetizan y liberan gran cantidad de

    enzimas lisosmicas y de radicales libres de oxgeno (ROS) con gran capacidad necrotizante ybactericida y que iniciarn el dao endotelial (5, 21).

    En condiciones normales la accin inflamatoria de las enzimas liberadas tiene lugar cuando

    el neutrfilo ha alcanzado el espacio intersticial despus de haber migrado del espacio vascular

    (20). En los PMN activados por las linfoquinas inflamatorias, las enzimas lisosmicas

    intracelulares sufren una traslocacin desplazndose hacia la membrana y se expresan en la

    superficie celular. Este fenmeno ha sido observado in vitro para los tipos de MPO e in vivo e in

    vitro para la PR3 y no es especfico de las vasculitis ya que se produce en cualquier circunstancia

    de estimulacin leucocitaria. En algunos pacientes particularmente susceptibles, la presencia de

    antgenos bacterianos con caractersticas de superantgeno o la propia liberacin enzimtica de

    los neutrfilos podra inducir una respuesta autoinmunitaria con produccin del

    correspondiente auto anticuerpo. (21). Ambos auto-anticuerpos reconocen y se fijan al

    correspondiente antgeno lisosmico expresado en la superficie del PMN a travs del

    fragmento Fab, mientras que el fragmento Fc de la inmunoglobulina ANCA se une con su

    correspondiente receptor en la superficie del neutrfilo (13, 21). La unin de ANCA con sus

    correspondientes antgenos induce activacin leucocitaria. La activacin de los PMN porANCA ocurre in vitro cuando la unin del anticuerpo intacto o su fragmento F(ab)2 producen

    una reaccin cruzada de los antgenos correspondientes a la superficie celular (21).

    Los anticuerpos anti-citoplasma, anti-MPO y anti-PR3, inician un proceso de

    amplificacin de la activacin leucocitaria que puede darse en el torrente circulatorio o en su

    fase de contacto endotelial dando lugar a una activacin leucocitaria prematura (20). El

    complejo antgeno-anticuerpo que se forma en la superficie del PMN es internalizado y la

    clula inicia un proceso de estimulacin debido al cual se sintetizan y liberan gran cantidad de

    enzimas lisosmicas y ROS con gran capacidad necrotizante y bactericida. Las enzimas

    liberadas se combinan con su correspondiente ANCA y particularmente el complejo ANCA-

    PR3 se hace insensible a la accin neutralizante de su inhibidor la 1AT, prolongando su vida

    media (21). No se sabe si el complejo ANCA-PR3 es activo o inactivo. En caso de

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    15/85

    15

    permanecer activo podra contribuir al incremento de la actividad enzimtica de la PR3. La

    liberacin masiva de enzimas lisosmicas y la posible prolongacin de su vida media al ser

    reconocidos por su correspondiente ANCA incrementan su capacidad destructiva ocasionando

    necrosis (5, 21).Aparte de su accin enzimtica, la proteinasa-3 puede ejercer otro mecanismo patognico

    de forma indirecta demostrada in vitro, que consiste en su capacidad de unirse a la clula

    endotelial y estimular su produccin de la citocina quimiotctica IL8, la cual atraer nuevos

    PMN al rea inflamada amplificando ese proceso (6, 7, 9). La PR3 unida a la clula endotelial

    tambin puede ser reconocida por el anticuerpo ANCA e iniciar mecanismos de citotoxicidad

    celular mediada por complemento (6, 7, 21). La MPO tambin puede unirse in vitro a la clula

    endotelial, ser reconocida por el anticuerpo y mediar mecanismos citotxicos del mismo modo

    que la PR3 (6, 7). Existen tambin estudios in vitro que demuestran la capacidad del ANCA

    para estimular la capacidad citotxica de los PMN activados frente a clulas endoteliales (6).

    Los PMN activados, adems de su capacidad necrotizante por liberacin de sus enzimas

    lisosmicas, poseen otros mecanismos de lesin tisular ms directa al adherirse a la clula

    endotelial por la aparicin o incremento de sus molculas de adhesin, selectinas e integrinas.

    Una vez adheridos liberarn su contenido enzimtico directamente sobre la superficie del

    endotelio contribuyendo directamente de una forma muy local a la necrosis vascular. En el

    rin se ha demostrado la existencia de clulas productoras de citoquinas (TNF, IL1)identificadas como macrfagos o clulas epiteliales proliferadas in situ que sern capaces de

    estimular PMN localmente y atraer PMN activados inicindose la cadena de reacciones

    anteriormente descritas en el territorio vascular glomerular o intersticial (21).

    b. Activacin endotelial.

    La clula endotelial es una clula muy activa en el fenmeno inflamatorio propio de las

    vasculitis ANCA asociadas. Es responsable de liberar las citocinas capaces de atraer a las

    clulas implicadas en la respuesta inmune como macrfagos (va MCP-1) o PMN (va IL-8)

    (13). Asimismo es capaz de responder a la presencia de citocinas sricas expresando molculas

    de adhesin en su superficie celular, favoreciendo la infiltracin leucocitaria. Al parecer la

    clula endotelial puede activarse en respuesta a la accin de los ANCA (6, 13). El ANCA con

    especificidad PR3 es capaz de inducir la sobre expresin de molculas de adhesin (E-

    http://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htmhttp://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htm
  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    16/85

    16

    selectina, ICAM-1, VCAM-1) en la clula endotelial (6, 21). El lugar blanco que reconocen

    estos ANCA en la superficie endotelial y el mecanismo por el cual induce la expresin de estas

    molculas de adhesin, es hasta ahora desconocido. Algunos autores postulan que el

    anticuerpo ANCA anti-PR3 reconoce la presencia de la enzima PR3 en la superficie de laclula, que en situaciones de previa activacin por citocinas pasara del citoplasma a la

    superficie, ya sea a la membrana o la matriz extracelular. En cambio, otros autores postulan

    que la presencia de niveles sricos elevados de PR3 puede llegar a favorecer la adhesin pasiva

    del antgeno circulante a la superficie del endotelio, llevando a la aparicin de una diana no-

    propia del endotelio. Independientemente del mecanismo de interaccin entre ANCA y clula

    endotelial los ANCA anti-PR3 reconocen la clula endotelial in vitro (6). En resumen, la

    implicacin del endotelio en la patogenia de las vasculitis podra ser estar relacionada con:

    Expresin de citocinas pro-inflamatorias y quimioatrayentes de clulas implicadas en la

    respuesta inmune.

    Expresin en superficie de molculas de adhesin en respuesta a la existencia de

    citocinas pro-inflamatorias en el torrente sanguneo.

    Expresin en superficie de molculas de adhesin en respuesta a la unin de los

    ANCA.

    Estos estudios se han realizado mayoritariamente en suero de pacientes con

    granulomatosis de Wegener y ANCA con especificidad PR3. Se desconoce si los ANCA con

    especificidad MPO u otros ANCA con especificidad contra otros antgenos del grnulo

    azurfilo del leucocito polimorfonuclear soportan esta capacidad de reconocimiento de

    antgenos de la superficie del endotelio y dnde se localizan estos antgenos (en la membrana o

    en la matriz extracelular). Tambin se desconoce si los ANCA de pacientes inactivos o sin

    vasculitis mantienen esta capacidad de interaccin con el endotelio (6).

    Los ANCA pueden actuar amplificando la estimulacin leucocitaria producida por un

    desencadenante no caracterizado (21). Se cree que estos mismos anticuerpos seran capaces de

    activar la clula endotelial para la expresin de molculas de adhesin ligandos de otras que

    expresara el leucocito polimorfonuclear. Esto contribuira a confirmar la funcin de este

    http://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htmhttp://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htmhttp://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htm
  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    17/85

    17

    anticuerpo no slo como marcador sino tambin como factor patogentico y contribuira a

    tener una base de conocimiento para la bsqueda de estrategias de tratamiento ms precisas

    que las actualmente utilizadas basadas en la manipulacin de interacciones ANCA-endotelio o

    en la sustraccin de los ANCA del suero mediante plasmafresis o inmunoadsorcin (21).

    c. Influencia de los ANCA en la expresin de las molculas de adhesin.

    Del grupo de las selectinas, se sabe que la molcula ELAM-1 o E-selectina no se expresa

    en las clulas endoteliales en reposo. Si stas se activan por la accin de las linfoquinas IL1,

    TNF o LPS, la E-selectina se expresa en la superficie de las clulas endoteliales para iniciar el

    reconocimiento leucocitario. El ANCA anti-PR3 puede activar la clula endotelial in vitro e

    inducir la expresin de la E-selectina del mismo modo que las linfoquinas mencionadas. Esta

    induccin se realizara debido a que en el proceso de activacin de la clula endotelial la PR3,

    normalmente presente aunque en pequeas cantidades en el citoplasma, se expresa en su

    superficie pudiendo ser reconocida por el correspondiente anticuerpo (21). La capacidad de las

    linfocinas y del ANCA de inducir la expresin de E-selectina en la superficie de la clula

    endotelial podra constituir al ANCA en elemento de amplificacin de un proceso

    normalmente realizado por las linfocinas. El PMN se activa por las mismas linfocinas y su

    activacin se amplifica por la accin del ANCA sobre los auto antgenos MPO o PR3

    expresados en la superficie celular del PMN. Ambos fenmenos forman una combinacin degran capacidad inflamatoria-necrotizante, tal como se ha demostrado in vitro a travs del

    mecanismo de citotoxicidad mediado por anticuerpos (13, 21).

    El c-ANCA, y en menor grado el p-ANCA, es capaz de incrementar la produccin in

    vitro de la molcula MCP-1 de los monocitos en cultivo. Se sabe que en los granulomas, el

    monocito libera MCP-1 para atraer nuevos monocitos al territorio granulomatoso, y el ANCA

    acta como mecanismo amplificador del proceso de reclutamiento monocitario en los

    granulomas (20). En el grupo de las integrinas/Ig, la misma capacidad del ANCA anti PR3 de

    inducir expresin de E-selectina en la clula endotelial activada se ha demostrado para el

    VCAM-1 en la clula endotelial. Esta induccin se da por que en el proceso de activacin de la

    clula endotelial la PR3, normalmente presente en pequeas cantidades, en el citoplasma de la

    clula endotelial se expresa en su superficie pudiendo ser reconocida por el correspondiente

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    18/85

    18

    anticuerpo ANCA. Las linfocinas tipo TNF- y ANCA actan concomitantemente y de forma

    complementaria en la induccin de la expresin de VCAM-1 en la clula endotelial. La

    aparicin de VCAM-1 en la clula endotelial activada podra facilitar la transmigracin de las

    clulas portadoras de su integrina correspondiente VLA-1, como son los monocitos ylinfocitos CD4 memoria contribuyendo al origen inmunolgico de este proceso celular

    endotelial. Toda esta informacin ha sido el resultado de experimentos realizados in vitro y

    tratan de explicar la accin patogentica de ANCA a travs del reconocimiento entre

    anticuerpo y el correspondiente antgeno expresado en la superficie del linfocito

    polimorfonuclear o de la clula endotelial, no hay estudios in vivo al respecto debido a que en

    los tejidos afectados por la vasculitis no se detectan inmunoglobulinas fijadas en ninguna

    estirpe celular (13, 21).

    En los distintos modelos experimentales que tratan de reproducir vasculitis en animales

    pre-sensibilizando con antgeno PR3 o MPO con la consiguiente produccin de anti-PR3 o

    anti-MPO, e inyectando posteriormente en la arteria renal el correspondiente antgeno y

    perxido de hidrgeno, se producira el reconocimiento del ANCA con el antgeno que se ha

    fijado a la membrana basal glomerular gracias a la distinta carga electroesttica. Este

    reconocimiento tendra lugar en una primera fase de muy corta duracin. Ello ira seguido de

    un aclaramiento rpido del inmuno complejo formado in situy de una inflamacin necrotizante

    acompaante debido a la intensa infiltracin de PMN y macrfagos que liberan sus enzimaslisosmicas in situ (21, 13, 20). Si esta secuencia experimental constituye la explicacin de los

    fenmenos que ocurren en la patologa humana est an por demostrar (21).

    2. Deteccin de ANCA

    Los mtodos para la deteccin de ANCA han sido diversos desde que estos auto-

    anticuerpos fueron descritos por primera vez en 1964. Los mtodos incluyen

    inmunofluorescencia indirecta (IFI), radioinmunoensayo (RIA), ensayo inmunoenzimtico

    (EIA), Western blot, dot blot y la inmunoprecipitacin (7).

    La IFI fue la primera tcnica empleada en la deteccin de ANCA. Originalmente su

    utilizacin se restringa a la deteccin de anticuerpos antinucleares (GS-ANA), pero muy

    pronto se estandariz la tcnica para la observacin de los patrones ANCA (5, 13). Para su

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    19/85

    19

    realizacin se aslan los PMN de sangre heparinizada mediante la tcnica de gradiente

    Hypaque, seguida de un bloqueo de las clulas con albmina humana. Las clulas se fijan en

    etanol a 4oC. Dependiendo de las caractersticas del antgeno reconocido de los grnulos

    azurfilos de estas clulas pueden identificarse tres categoras de ANCA segn el patrnresultante:

    c-ANCA, correspondiente al patrn citoplasmtico.

    p-ANCA, correspondiente al patrn perinuclear.

    a-ANCA, correspondiente al patrn atpico o indefinido.

    Durante la fijacin en etanol, se rompe la membrana de los grnulos y las protenas bsicas

    (cargadas positivamente) son redistribuidas hacia el ncleo cargado negativamente. Sin

    embargo, la fijacin en formalina evita la migracin de las protenas y no es posible distinguir

    ninguna diferencia entre un patn c-ANCA y otro p-ANCA (13).

    El patrn c-ANCA se caracteriza por presentar una tincin granular difusa del citoplasma.

    Se asocia especialmente a granulomatosis de Wegener (GW). El patrn p-ANCA se reconoce

    por presentar una tincin perinuclear. Se encuentra en pacientes con algunas formas de

    vasculitis primaria de pequeo vaso, especialmente poliangitis microscpica (PAM),

    glomerulonefrtis rpidamente progresiva idioptica y pocos con GW. Se ha reportado la

    presencia del patrn p-ANCA en pacientes con vasculitis inducida por drogas, lupus

    eritematoso sistmico, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, colangitis esclerosante primaria e

    infecciones. El patrn a-ANCA corresponde a un patrn no definido, sin clara identificacin

    de los antgenos blanco. Por la tcnica de EIA se determina el ANCA anti-PR3 que se

    relaciona con el patrn c-ANCA y el anti-MPO que se relaciona con el patrn p-ANCA. En

    vasculitis sistmicas primarias de pequeo vaso la sensibilidad de IFI para C-ANCA es de 95%

    y para P-ANCA de 80% similar a la tcnica de EIA para PR3 MPO. Al usar ambas tcnicas enforma secuencial la especificidad diagnostica de c-ANCA-PR3 y p-ANCA-MPO es mayor al

    95% (Anexo 1). Es interesante la relacin entre las variaciones de ttulos ANCA en mediciones

    seriadas en un paciente con vasculitis establecida y estado de actividad de la enfermedad (13,

    22).

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    20/85

    20

    B. VASCULITIS

    Las vasculitis son un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por

    inflamacin en la pared de los vasos sanguneos y un espectro amplio de manifestaciones

    clnicas derivadas de la isquemia tisular y la necrosis (23). Poseen en comn la presencia deinfiltrados inflamatorios en el espesor de la pared de los vasos sanguneos, ya sea por el poco

    espacio que el propio infiltrado reduce en una estructura relativamente pequea como la pared

    vascular, por las alteraciones estructurales de la misma (aneurismas, ruptura de la capa elstica,

    hiperplasia de la capa ntima) o por fenmenos trombticos y/o reparativos secundarios, la luz

    del vaso resulta comprometida y se produce isquemia y/o necrosis en los tejidos, que dan lugar

    a disfuncin orgnica (2). El dao vascular puede ser un proceso primario o puede estar

    asociado a otra entidad, como enfermedades del tejido conectivo o autoinmunes, infecciones y

    neoplasias (23, 24). Las consecuencias de este proceso son distintas dependiendo de que el

    vaso afectado sea de gran calibre o un pequeo vaso, una arteria o una vena y, sobre todo, de

    que el proceso sea general (sistmicas) o, por el contrario, quede restringido a un determinado

    rgano o sistema (localizadas). El tamao de los vasos comprometidos es uno de los factores

    ms determinantes de las consecuencias que tendr el proceso (2). La localizacin de los vasos

    afectados, su tamao y los hallazgos histopatolgicos constituyen caractersticas diferenciales

    que definen a los diferentes sndromes vasculticos, aunque las superposiciones son frecuentes.

    Por definicin se excluyen del concepto vasculitis a los procesos en los que los infiltradosinflamatorios se disponen alrededor del vaso, no en su propia pared, circunstancia para la cual

    se utiliza el trmino de perivasculitis. La excepcin a esto son las vasculitis que afectan a los

    capilares; debido a que las pequeas dimensiones de la pared del capilar hacen prcticamente

    imposible que el patlogo pueda establecer con certeza la localizacin del infiltrado, que con

    frecuencia se define como perivascular. Se deben excluir del concepto vasculitis los

    procesos en los que la pared vascular est llena de infiltrados de origen no inflamatorio, como

    ocurre en la granulomatosis linfomatoide, en la que el infiltrado es de origen neoplsico, o en la

    infiltracin neoplsica de los vasos contiguos a un tumor (2).

    El diagnstico debe sospecharse en pacientes con sintomatologa general asociados con

    disfuncin de uno o varios rganos. Entre los hallazgos habituales se incluyen fiebre,

    afectacin del estado general, artralgias, dolor abdominal, hipertensin arterial, insuficiencia

    renal con sedimento urinario patolgico o enfermedad neurolgica. Algunas manifestaciones

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    21/85

    21

    clnicas son muy sugestivas de vasculitis, como la prpura palpable, la mononeurtis mltiple

    (la diabetes mellitus y las vasculitis son las causas ms frecuentes de este problema en pases

    desarrollados), o la combinacin de enfermedad pulmonar y renal (23, 24).

    1. Clasificacin de las vasculitis

    El desconocimiento de la etiologa y de la patogenia, que continan siendo los criterios

    ideales a la hora de clasificar a las enfermedades, ha propiciado la proliferacin de mltiples

    esquemas de clasificacin. La mayora de ellos se han basado en el tamao de los vasos

    implicados y/o las alteraciones histolgicas dominantes (vasculitis granulomatosas, de clulas

    gigantes, leucocitoclsticas, linfocticas, eosinoflicas, etc.) as como en base a los mecanismos

    patognicos. Sin embargo, como se seal anteriormente, los rasgos histopatolgicos no

    siempre se corresponden unvocamente con una determinada entidad clnica, por otra parte, en

    un mismo tipo de vasculitis pueden estar comprometidos vasos de distinto calibre (2, 24). La

    Conferencia de Consenso de Chapel Hill en 1992 intent establecer unos lmites entre unas

    vasculitis y otras, pero se limit a clasificar tan solo 10 de las enfermedades vasculticas, y

    quedaron excluidas de la clasificacin sin una razn aparente, un importante grupo de

    vasculitis (Anexo 2) (2, 24). Adems, la mayora de las clasificaciones no contemplan que, junto

    a las vasculitis primarias, existen otras secundarias a una enfermedad de base. La

    clasificacin de Lie y la de Watts y Scott en 1997 (Anexo 3) consideran esta circunstancia pero,al igual que otros muchos esquemas de clasificacin, dejan de tener en cuenta las vasculitis

    localizadas (22, 24).

    La ausencia de una clasificacin universalmente aceptada de las vasculitis sistmicas ha sido

    compensada en la prctica clnica por la consideracin segn el calibre de los vasos afectados

    como vasculitis de grandes, medianos y pequeos vasos. Las vasculitis de pequeos vasos

    lesionan fundamentalmente las arteriolas, capilares y vnulas post-capilares y son las ms

    comunes en adultos. Recientemente, las vasculitis de pequeos vasos han podido serclasificadas en 3 categoras en base a sus caractersticas inmunolgicas, las asociadas a la

    presencia de:

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    22/85

    22

    ANCA: en las que se incluyen la poliangitis microscpica, la granulomatosis de

    Wegener, la glomerulonefrtis crecntica pauci-inmune, y el sndrome de Churg-

    Strauss.

    Inmunocomplejos

    Anticuerpos anti-membrana basal glomerular.

    Los ANCA constituyen marcadores serolgicos de gran valor clnico que orientan el

    diagnstico diferencial hacia este estrecho grupo de procesos clnico patolgicos vasculares y la

    deteccin oportuna de estos auto-anticuerpos permite la rpida instauracin de tratamientos

    inmunosupresores para prevenir el dao terminal de los rganos (5).

    2. Etiologa de las vasculitis.

    Aunque se desconocen la etiologa y los mecanismos patognicos operativos en las

    vasculitis, el concepto actual es que diversos agentes externos (infecciosos, farmacolgicos y

    ambientales) al incidir sobre un individuo genticamente predispuesto actan como

    desencadenantes de una serie de procesos mal conocidos que culminan en el desarrollo de

    infiltrados inflamatorios localizados en la pared de los vasos (2).

    Diversos estudios han establecido en determinados casos de vasculitis una relacinepidemiolgica con la exposicin a algn factor exgeno; aunque no en todos los casos ha

    podido establecerse una relacin causal con esos factores, s podran tener un papel

    desencadenante de la lesin vascular y, en todo caso, representan un punto de partida de gran

    inters a la hora de investigar la existencia de posibles antgenos provocadores de vasculitis.

    Dentro de los agentes etiolgicos que se han implicado se encuentran las infecciones, frmacos

    (vasculitis por hipersensibilidad) y otros factores ambientales (2, 23).

    a. Agentes farmacolgicos

    Un 45 a 53% de los pacientes con vasculitis leucocitoclstica cutnea tienen el antecedente

    de haber ingerido algn frmaco, frecuentemente antibiticos lactmicos o sulfamidas, as

    como alopurinol, diversos agentes antiepilpticos o anticonvulsivos y, aunque de uso menos

    extendido, factores de crecimiento hematopoyticos, como el factor estimulante de

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    23/85

    23

    granulocitos (G-CSF), factor estimulante de granulocitos y macrfagos (GM-CSF) e interfern.

    Los frmacos antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) y las inmunoglobulinas

    intravenosas tambin se cuentan entre los desencadenantes de una vasculitis leucocitoclstica.

    Es frecuente la asociacin de poliarteritis nodosa (PAN) con la administracin de vacunasalergnicas hiposensibilizantes (2,3).

    Tambin se han documentado casos de vasculitis tras inmunizaciones frente a hepatitis B,

    neumococo e influenza. El mecanismo patognico implicado en estas vasculitis secundarias a

    frmacos parece relacionado con una reaccin de hipersensibilidad tipo III mediada por

    inmunocomplejos. Los frmacos anti-tiroideos, etimazol, carbimazol y sobre todo

    propiltiouracilo, pueden causar vasculitis asociadas a ANCA, aunque es mucho ms frecuente

    que provoquen ANCA positivos sin manifestaciones clnicas de vasculitis. Esta positivizacin

    de los ANCA tambin se ha observado con otros frmacos, como hidralacina y minociclina

    (2).

    b. Agentes infecciosos

    Aunque se han descrito casos de vasculitis supuestamente relacionadas con infecciones

    bacterianas (Rickettsia, Salmonella, Brucella, Staphylococcus, Streptococcus, Mycobacteriae, sfilis),

    micticas (Candida, Aspergillus ) y parasitarias (Toxoplasma, Trichomonas, Entamoeba, Echinococcus,

    Ascaris lumbricoides ), ningn estudio ha podido demostrar contundentemente que la infeccinsea causante de la vasculitis. La situacin es distinta en el caso de ciertos virus, cuya

    implicacin etiolgica est claramente demostrada. El virus de la hepatitis B (VHB) ocasiona

    de un 20 - 40% de casos de PAN, en los que no solo se detectan marcadores de la infeccin

    por el virus, sino que tambin se puede demostrar antgeno vrico en los inmunocomplejos y

    la vasculitis responde al tratamiento antivrico (26).

    Menos claro es el papel del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en vasculitis tan

    diversas como la PAN, vasculitis por hipersensibilidad y vasculitis aislada del sistema nervioso

    central, ya que las mltiples infecciones que sufren estos pacientes enturbian el posible papel

    patognico del virus (26).

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    24/85

    24

    c. Factores ambientales

    Estudios de casos-controles han puesto de manifiesto una posible relacin etiolgica entre

    ciertos aerosoles y pesticidas con la granulomatosis de Wegener y entre actividades

    agropecuarias y diversos tipos de vasculitis. Otros estudios sugieren una relacin entre vasculitis relacionadas con ANCA y exposicin a la slice. Sin embargo, se necesitan ms

    estudios confirmatorios (6).

    d. Factores genticos y raciales

    Ciertas vasculitis muestran una clara tendencia a presentarse en determinados grupos

    raciales. Es el caso de la arteritis temporal de clulas gigantes (ATCG), que parece tener mayor

    incidencia entre pacientes de raza blanca del norte de Europa, de las enfermedades de

    Takayasu y de Kawasaki que inciden preferentemente en etnias orientales, o de la enfermedad

    de Behet que tiene mayor incidencia en habitantes de los pases del Mediterrneo oriental y

    asiticos. Todo ello sugiere la existencia de factores genticos en la patogenia de las vasculitis.

    En el terreno de las asociaciones con el sistema HLA, la ms consistente es la encontrada entre

    la ATCG y HLADR1* 04 con una secuencia de aminocidos de la segunda regin

    hipervariable de la cadena HLA DR. La enfermedad de Behet se ha relacionado con HLA-

    B51 en los pases asiticos y con HLA-B57 en Europa y EE.UU., y la enfermedad de Takayasu

    se asocia con HLA-B52 en Japn y Corea y con HLA-B5 en pacientes hindes (2).

    3. Patogenia de las vasculitis

    El mecanismo de las vasculitis se reconoce por las hiptesis que relacionan a los ANCA,

    con los anticuerpos anti-clula endotelial (AAC) y con una respuesta inmunolgica mediada

    por linfocitos T. Las vasculitis son consecuencia de interacciones complejas entre elementos

    inmunes, mediadores de la inflamacin, molculas de adhesin y trastornos en el sistema de la

    coagulacin, en las que la clula endotelial es la protagonista, mientras que la funcin de los

    inmunocomplejos ha quedado relegada a un segundo plano (2).

    El mecanismo patognico fundamental es el depsito de complejos inmunes, demostrado

    en las vasculitis leucocitoclsticas, en la prpura de Henoch-Schnlein y en las vasculitis

    necrosantes del grupo de la poliarteritis nodosa. Otros mecanismos implicados son la

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    25/85

    25

    produccin de ANCA, anticuerpos anti-clula endotelial y la respuesta inmunolgica mediada

    por clulas T frente a antgenos presentes en la pared arterial. Sea cual sea la etiologa y

    patogenia, el resultado es la aparicin de un infiltrado denso de leucocitos PMN y clulas

    mononucleares. Estas clulas producen mediadores (citocinas y factores de crecimiento)capaces de perpetuar el proceso inflamatorio mediante la produccin de factores

    quimiotcticos como IL-1, IL-4 y-TNF, con la consiguiente aparicin de manifestaciones

    sistmicas (prdida de peso, fiebre) y oclusin vascular (por espasmo, trombosis, o

    proliferacin de la ntima con fibrosis). En algunos casos puede aadirse el efecto de factores

    moduladores como hormonas sexuales (algunas vasculitis como la enfermedad de Takayasu

    afectan de manera preferente a mujeres en edad frtil) y el sustrato gentico (asociacin HLA-

    DR1-arteritis temporal y HLA B51-enfermedad de Behet) (23).

    a. Formacin y depsito de inmunocomplejos

    Algunas de las vasculitis renen caractersticas tales como presencia de crioglobulinas,

    consumo de complemento, inmunocomplejos circulantes (IC) o depsitos hsticos de

    inmunoglobulinas y componentes del complemento, que sugieren que pueden ser

    consecuencia de un mecanismo por depsito de inmunocomplejo. Estos inmunocomplejos

    estn constituidos por la unin de una o varias molculas de antgeno con una o varias

    molculas de anticuerpo. En circunstancias fisiolgicas los inmunocomplejos desempean laimportante funcin de facilitar la captacin de antgenos por parte del sistema fagoctico

    mononuclear (SMF), que los elimina. En determinadas circunstancias, los inmunocomplejos

    no son aclarados del torrente circulatorio, permanecen circulantes y se depositan en los tejidos,

    donde producen alteraciones a travs de un mecanismo de hipersensibilidad tipo III. La

    presencia de C3b en los IC es clave para que sean captados por los eritrocitos y las clulas del

    SMF, a travs de receptores especficos para este factor (receptores CR1) en la superficie del

    hemate. La liberacin de los componentes del sistema del complemento C3a y C5a, conocidos

    como anafilotoxinas, promueve el desplazamiento de los neutrfilos al foco de lesin y pone

    en marcha su degranulacin, con la consiguiente liberacin de sustancias que median

    vasodilatacin y aumento de permeabilidad vascular as como inflamacin, a travs de la

    produccin de citocinas proinflamatorias (interleucina 1 [IL-1], TNF- ). La activacin del

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    26/85

    26

    sistema del complemento a partir de C5 da lugar al complejo de ataque a la membrana (C5b-

    C9), que lesiona a la clula endotelial. Un fenmeno tambin esencial en las vasculitis, la

    agregacin plaquetaria y la trombosis, se explica a travs de la exposicin del colgeno

    subendotelial, potente estmulo que pone en marcha los mecanismos de la coagulacin (13, 2).As, la formacin y el depsito de inmunocomplejo son un mecanismo que induce:

    Acumulacin de neutrfilos,

    Aumento de la permeabilidad vascular,

    Lesin de la clula endotelial y

    Trombosis.

    Se considera que el depsito de inmunocomplejo constituye el mecanismo fisiopatolgicopreferente en la mayora de las vasculitis secundarias (crioglobulinemia mixta relacionada con

    virus, prpura de Schnlein-Henoch, PAN y vasculitis leucocitoclstica de hipersensibilidad)

    (2). Sin embargo, ni en todas las vasculitis hay datos para sospechar un mecanismo por

    inmunocomplejos, ni todas las situaciones en las que hay IC conducen a vasculitis, de manera

    que es seguro que existen otros mecanismos patognicos (13, 2).

    b. Papel de los ANCA en la patogenia de la vasculitis

    Dada la estrecha relacin existente entre estas vasculitis y los ANCA, desde su

    descubrimiento se sospech que estos anticuerpos podan desempear un papel patognico en

    ellas, hasta ahora se ha apoyado en evidencias indirectas obtenidas in vitro, que se han

    confirmado recientemente mediante un modelo in vivo en el que se ha conseguido inducir

    glomerulonefrtis y vasculitis en ratones a los que se les transfirieron ANCA anti-MPO (2).

    Las dos teoras ms aceptadas del papel de los ANCA en la patogenia de las vasculitis

    implican la intervencin de un superantgeno (sAg) o de una apoptosis deficiente. Los sAg son

    potentes estimuladores de la respuesta inmune procedentes de diversos agentes infecciosos (lastoxinas del estafilococo y del estreptococo entran dentro de esta categora), capaces de activar

    grandes poblaciones de clulas T. Los ANCA son producidos por linfocitos B autorreactivos

    con o sin la participacin de los linfocitos T. La segunda teora propone que la produccin de

    ANCA se debe a una apoptosis deficiente de los neutrfilos o a una eliminacin deficiente de

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    27/85

    27

    sus restos apoptticos que dejaran fragmentos de las clulas destruidas expuestos al sistema

    inmune, lo que provocara una respuesta humoral; de hecho, los ANCA pueden interactuar

    con constituyentes de la superficie de los neutrfilos apoptticos (2).

    La teora de la secuencia ANCA-citocinas trata de explicar de que manera intervienenlos ANCA en la patogenia de la lesin vascular explicando que tras un fenmeno inflamatorio,

    como una infeccin, los PMN estimulados por citocinas de los macrfagos (IL-8, TNF) se

    activan y tiene lugar una translocacin de las enzimas PR3 y MPO desde el citoplasma a la

    superficie de la membrana. Los antgenos diana de los ANCA quedaran as expuestos en la

    superficie de los neutrfilos activados. Adicionalmente, la MPO liberada puede depositarse en

    la superficie de otros neutrfilos no activados quienes se convertiran en portadores pasivos.

    El ANCA reconocera el antgeno expuesto en unos y en otros, se unira a ellos y provocara

    una segunda oleada de activacin de los neutrfilos con liberacin de enzimas y radicales libres

    de oxgeno y el consiguiente dao al endotelio. Por otra parte, en la superficie de las clulas

    endoteliales pueden exponerse molculas tanto de PR3 como de MPO, ya sea como

    consecuencia de su sntesis por parte de la propia clula endotelial, o como molculas captadas

    desde la circulacin por la superficie endotelial, por lo que los ANCA podran interactuar con

    sus antgenos en la superficie de la propia clula endotelial, dandola y amplificando la

    cascada lesiva. Los monocitos tambin pueden ser activados por los ANCA, ya que comparten

    antgenos con los neutrfilos contra los que se dirigen los ANCA. En estas vasculitis puedenproducirse granulomas en cuya formacin participan estas clulas (2,11, 21).

    c. Anticuerpos anti-clula endotelial

    Se han detectado anticuerpos contra estructuras de la clula endotelial (AAC) tanto en

    vasculitis primarias (enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Behet, GW, poliangetis

    microscpica), como en vasculitis secundarias (vasculitis del lupus eritematoso sistmico [LES],

    vasculitis reumatoide), en enfermedades no vasculticas pero con componentes vasculares

    (esclerodermia, diabetes mellitus) e incluso en enfermedades sin aparente participacin vascular.

    Algunos AAC son anticuerpos antifosfolpido que se unen a la 2-glucoprotena de la

    membrana de la clula endotelial, mientras que otros van dirigidos a antgenos inducidos en la

    superficie de las clulas endoteliales tras su activacin por citocinas proinflamatorias como IL-

    1, TNF o interfern gamma (IFN- ), y otros reconocen antgenos constitutivos de dichas

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    28/85

    28

    clulas (Anexo 4). Los mecanismos por los que los AAC pueden producir dao vascular

    incluyen citotoxicidad celular mediada por anticuerpos, activacin del complemento a partir de

    los complejos Ag-Ac formados en la superficie de la clula endotelial y aumento de la adhesin

    de los leucocitos a las clulas endoteliales (2, 21).Sin embargo se ha demostrado mediante estudios in vitro que la mayora de los AAC no

    son citotxicosper seni en presencia de complemento, por lo que su papel patognico es an

    dudoso (2).

    d. Mecanismos mediados por linfocitos T

    Los mecanismos explicados hasta el momento no aclaran totalmente la patogenia de las

    vasculitis en las que la formacin de granulomas es un hecho caracterstico, fundamentalmente,

    la arteritis de clulas gigantes, la GW y la arteritis de Takayasu. El infiltrado inflamatorio en

    estas vasculitis est compuesto fundamentalmente por macrfagos y linfocitos T activos. Est

    demostrada la activacin de clulas T, evidenciada por los niveles elevados de complejo mayor

    de histocompatibilidad (MHC) tipo II y de INF- tras una estimulacin no especfica, lo que

    indica una respuesta Th-1. Tambin existen datos que indican que los linfocitos T proliferan

    en respuesta al contenido de los grnulos azurfilos y a la PR3 y se ha demostrado que PR3 y

    MPO promueven la proliferacin de los linfocitos CD4+ de pacientes con vasculitis asociadas

    a ANCA (2, 21). Se ha observado tambin que la IL-10 (conocido antagonista de la activacinde los monocitos) puede inhibir esta proliferacin de linfocitos T, algo relevante debido a su

    potencial utilidad teraputica; otro hallazgo fue la correlacin de los linfocitos B con la

    actividad de la enfermedad, mientras que la activacin de los linfocitos T persiste durante la

    remisin indicando una alteracin intrnseca del sistema inmune (Anexo 5). Todos estos

    hallazgos demuestran la importancia que la inmunidad celular tiene en la patogenia de las

    vasculitis asociadas a ANCA (2).

    En la ATCG, el infiltrado inflamatorio est compuesto fundamentalmente por linfocitos T

    CD4+ (que producen IL-2 e IFN-), clulas gigantes, macrfagos que expresan molculas de

    adhesin (LFA-1, LFA-3 e ICAM-1) y molculas HLA-DR y, en menor cantidad, linfocitos B.

    El INF- es un potente activador de los macrfagos que a su vez producen IL-6. Mientras que

    el infiltrado inflamatorio parece el causante del dao estructural vascular, la sintomatologa

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    29/85

    29

    sistmica (fiebre, prdida de peso, elevacin de reactantes de fase aguda), parece ser

    consecuencia de IL-6, IL-1 y TNF, habindose encontrado correlacin entre los niveles de IL-

    6 y la actividad de la enfermedad (2, 21). Existe la suposicin de que los linfocitos T de las

    lesiones de las vasculitis se activan como consecuencia de un reconocimiento antignicoespecfico. Esta suposicin est avalada por estudios que han demostrado una expansin

    oligoclonal de linfocitos T en biopsias de pacientes con ATCG (27).

    La existencia de clulas dendrticas, eficientes presentadoras de antgeno, en muestras de

    biopsias temporales de pacientes con esa misma enfermedad apoya esa hiptesis (28).

    e. Papel del endotelio y de las molculas de adhesin

    El endotelio vascular, revestimiento interno del rbol circulatorio, es considerado un

    importante rgano regulador de la inmunidad y de la hemostasia, un elemento fundamental del

    proceso inflamatorio y el verdadero rgano diana en las vasculitis (2, 13). En primer

    trmino, el endotelio forma una barrera de contencin para los componentes de la circulacin

    y una superficie de intercambio entre dichos componentes y los tejidos. En ese intercambio, la

    clula endotelial desempea funciones reguladoras sobre el trfico de los leucocitos entre la

    circulacin y los tejidos intersticiales. Expresa receptores para muchas citocinas, pptidos

    vasoactivos y quimiotcticos y molculas de adhesin celular (MAC). Es capaz de sintetizar y

    expresar en su superficie muchas de esas molculas. En circunstancias normales, la clulaendotelial permanece en estado inactivo, es decir expresa una mnima cantidad de MAC en

    su superficie, lo que resulta en un efecto hipoadhesivo para los leucocitos (2, 13, 21). A

    consecuencia de estmulos lesivos, el endotelio resulta activado y expresa en su membrana

    diversos tipos de MAC, que lo convierten en hiperadhesivo para los leucocitos circulantes. La

    secrecin por parte de la clula endotelial de otras sustancias de accin quimotctica, como el

    factor activador de plaquetas (PAF) e Il-8, atrae y activa ms leucocitos por migracin a travs

    del endotelio (diapdesis). La interaccin de todos esos elementos permite explicar los

    mecanismos a travs de los cuales las clulas del torrente sanguneo atraviesan la barrera

    endotelial y se localizan en la propia pared vascular formando los infiltrados inflamatorios que

    definen a las vasculitis. En ese proceso estn implicadas de una forma secuencial las MAC y

    sus respectivos contrarreceptores o ligandos, en lo que se ha llamado la cascada de la

    adhesin (2, 13, 21).

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    30/85

    30

    Las MAC son protenas que se exponen en la superficie de los leucocitos, plaquetas y

    clulas endoteliales. Median la adherencia entre leucocitos y endotelio, conduciendo al

    reclutamiento de stos en los focos de inflamacin, as como entre las plaquetas y el endotelio,

    promoviendo trombosis (13).Las MAC han sido clasificadas de acuerdo con su estructura, en varias familias:

    La familia de las selectinas se expresa en los leucocitos as como en clulas

    endoteliales y plaquetas activadas (selectina-L [leucocitaria], selectina-E

    [endotelial] y selectina-P [plaquetaria]); desempean un papel en las fases iniciales

    de la adhesin (marginacin y rodamiento) del leucocito a la pared endotelial, que

    tienen lugar preferentemente a nivel de las vnulas postcapilares (2, 13).

    La familia de las integrinas se clasifica en varias subfamilias, de las cuales la ms

    relevante es la subfamilia de las integrinas leucocitarias o 2-integrinas, a la que

    pertenecen LFA-1, Mac-1 y p150,95; intervienen en la fase de adhesin estable de

    los leucocitos a la clula endotelial.

    La superfamilia de las inmunoglobulinas, asimismo muy ubicuas, est constituida por

    ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y PECAM-1; esta ltima se concentra en

    las uniones intercelulares del endotelio donde tiene un papel en la adhesin entre

    las propias clulas endoteliales; media la migracin de los leucocitos y monocitos

    entre dichas uniones (2, 13).

    En general las MAC leucocitarias se expresan constitutivamente mientras que las de las

    clulas endoteliales se expresan bajo condiciones de activacin. La cascada de la adhesin

    tiene lugar en 5 estadios sucesivos:

    a) contacto y marginacin de los leucocitos del flujo sanguneo,

    b) rodamiento de los leucocitos sobre la pared endotelial,

    c) adhesin estable,

    d) diapdesis o migracin a travs del endotelio y

    e) migracin intersticial y funciones efectoras.

    Estudios in vivo, utilizando microscopa intravital, indican que la diapdesis ocurre en las

    vnulas postcapilares ms que en las arteriolas, probablemente propiciada por las condiciones

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    31/85

    31

    de un flujo remansado. Las clulas reclutadas en primer trmino son los neutrfilos y ms

    tarde, los leucocitos mononucleares (2). El primer paso, la marginacin de los leucocitos hacia

    la zona ms perifrica de la corriente del flujo sanguneo, es un proceso que parece depender

    de factores hemodinmicos, sin intervencin de las MAC. En la segunda fase los leucocitossufren una deceleracin progresiva y comienzan a rodar sobre el endotelio, superando las

    fuerzas hidrodinmicas impuestas por el flujo venular, que son aproximadamente de 1-5

    dinas/cm2. Este rodamiento est mediado fundamentalmente por las selectinas, aunque

    parece intervenir tambin VCAM-1. Los neutrfilos pueden girar tanto sobre la superficie del

    endotelio como sobre otros neutrfilos ya adheridos, utilizando el sistema selectina-L/PSGL-

    1. La tercera fase de detencin y adhesin estable de los leucocitos a la superficie endotelial

    requiere la intervencin de las integrinas y su unin a ICAM-1 y VCAM-1(2).

    Posteriormente los leucocitos extienden pseudpodos hacia los bordes de las clulas

    endoteliales y penetran entre las mismas, comenzando as la fase de migracin en la que

    intervienen los sistemas integrinas/ICAM-1, integrinas/VCAM-1 y PECAM-1/PECAM-1. En

    el quinto y ltimo estadio de la cascada, los leucocitos, localizados ya en el espesor de la pared

    vascular, al otro lado del endotelio, son activados por quimiocinas y comienzan sus funciones

    efectoras, tales como secrecin de citocinas, fagocitosis y degranulacin, hechos con los que se

    inicia el proceso inflamatorio de la vasculitis (2).

    f. Agregacin plaquetaria y trombosis

    Las clulas endoteliales inactivas tienen una funcin anti-trombtica a travs de varios

    mecanismos. En primer lugar, de una forma pasiva, forman una barrera que evita el contacto

    de las plaquetas y las protenas de la coagulacin con la matriz colgena subendotelial,

    fuertemente trombognica; en segundo lugar, segregan dos potentes inhibidores de la

    agregacin plaquetaria: la prostaciclina y el xido ntrico; finalmente, sintetizan protena S y

    activador tisular del plasmingeno (TPA), inhibidores ambos de la coagulacin (13). Por el

    contrario, la clula endotelial activada es fuertemente protrombtica a travs del aumento de

    produccin del inhibidor del TPA, el cual inhibe la fibrinlisis. Por otra parte, la pared

    endotelial lesionada expone componentes de la matriz subendotelial, tales como colgeno y

    factor de Von Willebrand, que promueven la adhesividad y la agregacin plaquetaria. As pues,

    el dao al endotelio conduce por varias vas a la prdida de su funcin anticoagulante y a la

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    32/85

    32

    adquisicin de mecanismos procoagulantes que producirn trombosis, uno de los aspectos

    cardinales en las vasculitis (2, 13).

    4. Diagnstico de vasculitisLas pruebas bsicas del laboratorio como la creatinina, enzimas musculares, estudios de

    funcin heptica, velocidad de sedimentacin globular (VSG), pruebas de hepatitis, sedimento

    urinario y radiologa son fundamentales en el diagnstico de algunos tipos de vasculitis para

    establecer qu rganos estn afectados y el grado de afectacin clnica. En algunos casos es

    necesario aadir el estudio del lquido cefalorraqudeo, estudios de imagen del sistema nervioso

    central, pruebas de funcin pulmonar y cultivos microbiolgicos. Adems, se dispone de

    pruebas ms especficas de vasculitis que son determinantes para el diagnstico. Una prueba de

    anticuerpos antinucleares (ANA) positiva sugiere la presencia de una enfermedad del tejido

    conectivo subyacente, en particular de lupus eritematoso. Se detectan niveles bajos de

    complemento en la crioglobulinemia y la vasculitis hipocomplementmica, pero a diferencia de

    las colagenopatas, la hipocomplementemia no aparece en la mayora de las vasculitis. La

    presencia de ANCA dirigidos contra MPO o PR3 resulta de gran ayuda en el diagnstico de

    granulomatosis de Wegener (90% c-ANCA/PR3 positivos), poliangeitis microscpica (70% p-

    ANCA/MPO positivos) y el sndrome de Churg Strauss (60-75 % p-ANCA/MPO positivos).

    Los ANCA tienen adems un papel importante en el seguimiento de estas enfermedades,puesto que sus niveles aumentan en relacin con los brotes de actividad (24).

    C. Enfermedades de la colgena

    Las enfermedades del tejido conectivo son un grupo heterogneo de entidades que se

    caracterizan por tener una base etiopatognica de naturaleza autoinmune. Son el prototipo de

    enfermedad sistmica, puesto que casi todos los rganos del cuerpo humano pueden verse

    involucrados a lo largo de su evolucin, ya sea de forma simultnea o sucesiva (23).

    Existen cinco patologas del tejido conectivo en las cuales hay presencia de vasculitis, en

    algn determinado periodo de la enfermedad, estas son:

    o Lupus eritematoso sistmico

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    33/85

    33

    o Artritis reumatoidea

    o Poliarteritis nodosa

    o Esclerosis mltiple

    o Dermatomiositis

    1. Lupus eritematoso sistmico (LES)

    El LES es una enfermedad autoinmunitaria sistmica relativamente frecuente (4:1), que

    afecta mas a mujeres comprendidas en la edad de 15 a 55 aos y cursa en brotes con vasculitis

    multiorgnica (13, 35). La relacin mujer - hombre presenta variaciones asociadas con la edad,

    ya que es de 7 a 1 en los nios y de 9 a 1 entre los adultos jvenes, en personas de edad

    avanzada es de 5 a 1 (13). Caracterizada por la aparicin de manifestaciones clnicas

    multisistmicas y por la presencia en la sangre de anticuerpos dirigidos contra uno o ms

    componentes del ncleo y otros antgenos intracelulares.

    La prevalencia de la enfermedad en la poblacin general se encuentra entre 4 y 250 casos

    por cada 100.000 habitantes; sin embargo, estas estadsticas varan a travs del mundo,

    encontrndose que en Norteamrica, Asia y en el norte de Europa afecta a 40 de cada 100.000

    habitantes, con una mayor incidencia entre la poblacin hispana y afroamericana. Los sujetos

    pertenecientes a estos grupos raciales suelen manifestar una enfermedad de curso ms grave,

    fenmeno que ha sido atribuido por algunos expertos a factores socioeconmicos yambientales (19).

    Cerca del 80% de los casos corresponde al grupo de mujeres en edad frtil, de tal manera

    que se estima que 1 de cada 1.000 mujeres jvenes se ve afectada por la enfermedad. La causa

    desencadenante permanece desconocida, aunque muchas observaciones sugieren que

    intervienen factores genticos, hormonales y ambientales. El LES es el prototipo de

    enfermedad autoinmune, caracterizada por una excesiva produccin de auto-anticuerpos, la

    formacin de complejos inmunes y el desarrollo de dao tisular mediado por mecanismosinmunolgicos (19).

    En los pacientes con LES se producen auto-anticuerpos dirigidos contra mltiples

    antgenos que pueden ser acido nuclico o no. Muchos de los auto-anticuerpos fijan

    complemento y, por tal razn, daan los tejidos blanco (27).

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    34/85

    34

    a. Manifestaciones clnicas

    El LES no presenta un solo patrn clnico caracterstico. El inicio puede ser agudo o

    insidioso. Los sntomas constitucionales son fiebre, prdida de peso, malestar general y letargo.

    Es posible que estn afectados todos los aparatos y sistemas (13). La mayora de los sntomasse deben a una vasculitis por una reaccin mediada por complemento (tipo III), siendo rara la

    reaccin por anticuerpos citotxicos (tipo II) (anemia hemoltica, trombocitopenia y

    leucopenia). Muchas de las manifestaciones clnicas son consecuencia del dao tisular debido a

    vasculopata mediada por complejos inmunes; otros hallazgos clnicos como trombocitopenia,

    anemia hemoltica, leucopenia y el sndrome de anticuerpos antifosfolpido (SAF) son

    ocasionados por el efecto directo de los anticuerpos sobre molculas localizadas en la

    superficie de las clulas o contra componentes sricos (33). El cuadro clnico del LES es muy

    variable, tanto al inicio como en la evolucin de la enfermedad. Puede haber compromiso del

    estado general, as como de piel , articulaciones, rin, pulmones, sistema nervioso, sangre y

    corazn (Anexo 6) (13, 33). Es decir, puede comprometer cualquier rgano con una intensidad

    variable de un paciente a otro (22, 33).

    b. Diagnstico

    No existe una prueba inequvoca para el diagnstico del LES. Por ello, generalmente se

    recurre a los criterios de clasificacin propuestos por el Colegio Americano de Reumatologa(American College of Rheumatology: ACR) (Anexo 7), que son ampliamente aceptados,

    aunque fueron diseados con fines de investigacin para permitir la comparacin de grupos

    homogneos de pacientes en estudios clnicos (6, 7, 27). Para ser clasificado como LES, un

    paciente debe tener cuatro o ms criterios, pero no se requiere que estn presentes

    simultneamente. Estos criterios no son diagnsticos, ya que inicialmente puede haber

    compromiso de uno o pocos rganos y pueden pasar meses o aos antes de que el paciente

    cumpla cuatro criterios para su clasificacin como LES. Por el contrario, en algunas ocasiones,

    enfermedades como la lepra o la endocarditis bacteriana sub aguda pueden tener cuatro o ms

    de los criterios y ser equivocadamente considerados como pacientes con LES (27).

    El diagnstico diferencial del LES incluye otras enfermedades autoinmunes, procesos

    infecciosos, tumorales, hematolgicos, etc. Otras manifestaciones clnicas que hacen

    sospechar la presencia de LES, pero no estn incluidas en los criterios de clasificacin son la

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    35/85

    35

    presencia de fiebre prolongada, malestar general, alopecia, fenmeno de Raynaud y vasculitis.

    Al final, el diagnstico de LES se hace tras una cuidadosa revisin de la historia clnica y del

    examen fsico, asociada a exmenes de laboratorio de rutina y pruebas inmunolgicas

    especializadas (7).La evaluacin inicial del paciente debe tener en cuenta las manifestaciones constitucionales

    de la enfermedad y el compromiso de los diferentes rganos mediante una historia clnica y un

    examen fsico cuidadoso. Una vez se plantea la sospecha clnica de LES se debe realizar una

    evaluacin de laboratorio inicial que incluya cuadro hemtico, velocidad de

    eritrosedimentacin, recuento de plaquetas, glicemia, uroanlisis, creatinina, serologa lutica

    (VDRL), pruebas de coagulacin (tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina)

    y la determinacin de anticuerpos antinucleares (AAN) (19).

    La determinacin de AAN por inmunofluorescencia indirecta es el examen de laboratorio

    ms utilizado en el diagnstico de LES. Ms del 95% de los pacientes con LES presenta AAN

    positivos (19).

    Entre las pruebas de laboratorio especializadas esta la determinacin de anticuerpos anti-

    ADN nativo, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, factor reumatoideo, anticuerpos antifosfolpido y

    estudios del complemento, C3 y C4, para apoyar o confirmar el diagnstico clnico, establecer

    la presencia de subgrupos del LES o como determinantes de la actividad y pronstico de la

    enfermedad (19).Los anticuerpos anti-DNA nativo se presentan en el 50-70% de los pacientes con LES, con

    una especificidad y valor predictivo positivo de ms del 95%. La presencia de estos

    anticuerpos, en general, refleja actividad en el LES, especialmente si estn asociados a niveles

    de complemento bajos, pero se presentan suficientes excepciones para hacer que la

    determinacin de sus niveles sea de valor limitado en muchos pacientes. La asociacin ms

    estrecha de los anticuerpos anti-DNA nativo ha sido con la presencia de nefritis. Sin embargo,

    muchos pacientes pueden tener niveles altos de estos anticuerpos y por largos perodos de

    tiempo sin presencia de compromiso renal. Otros anticuerpos pueden detectarse en paciente

    con LES y solicitarse de acuerdo a la situacin clnica y al criterio del especialista, como los

    anti-RNP, anti-tiroglubulina, anti-microsomales, anti-histona, anti-protena P y los ANCA

    utilizados como marcador sensible y especifico de vasculitis activa. (19).

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    36/85

    36

    c. Tratamiento

    Segn la gravedad, quizs no se requiera tratamiento alguno, o bien este deba ser mnimo

    (antiinflamatorios no esteroides, antipaldicos) o intensivo (corticosteroides, citotxicos).

    Cuando la artritis es el sntoma predominante y no estn afectados otros aparatos o sistemas demanera significativa, la aspirina a grandes dosis u otro antiinflamatorio no esteroide de accin

    rpida puede ser suficiente para aliviar los sntomas. Si la piel o mucosa estn afectadas

    predominantemente se utilizan antipaldicos (hidroxicloroquina o cloroquina) y los

    corticosteroides tpicos. Los antipaldicos pueden tambin resultar efectivos en el tratamiento

    de la enfermedad sistmica. Los corticosteroides sistmicos en el LES grave, pueden suprimir

    la actividad de la enfermedad y prolongar la vida. Las propiedades inmunosupresoras y

    antiinflamatorias de estos frmacos quiz tengan una funcin significativa en su eficacia

    teraputica. Si el estado inmunitario del individuo no mejora, o si aparecen efectos colaterales

    graves por la teraputica con corticosteroides, se indica el tratamiento inmunosupresor con

    citotxicos como ciclofosfamida, azatioprina o metotrexato. La administracin intravenosa

    intermitente con ciclofosfamida es un medio prctico y efectivo para tratar la nefritis lpica o

    el lupus del sistema nervioso central (7).

    2. Artritis Reumatoide (AR)

    Es una enfermedad inflamatoria crnica, recidivante y sistmica, que afecta principalmentelas articulaciones. Es mas frecuente en mujeres en una relacin 3:1. La enfermedad tiene un

    inicio caracterstico en las articulaciones pequeas de manos y pies; progresa de manera

    centrpeta y simtrica. En ancianos puede presentarse afeccin de las articulaciones grandes

    proximales. Son frecuentes las deformidades. Las manifestaciones extra articulares son

    vasculitis, atrofia de piel y msculo, ndulos subcutneos, serositis, neumonitis, linfadenopata,

    esplenomegalia y leucopenia (5, 7).

    Las caractersticas inmunitarias principales se mencionan:

    Presencia de factor reumatoide (auto-anticuerpos dirigidos contra la porcin Fc de

    IgG) en suero y liquido sinovial.

    Infiltracin de linfocitos y macrfagos activados en el tejido sinovial.

    Produccin local de factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas proinflamatorias

    en el tejido sinovial inflamado.

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    37/85

    37

    Aun se desconoce la causa de la AR. Al parecer la enfermedad es el resultado de una

    respuesta autoinmune desencadenada por un evento ambiental en un individuo genticamente

    susceptible. No existe consenso respecto a la identidad de infecciones iniciadoras potenciales ode otros eventos ambientales. La herencia de ciertos alelos HL-DRB1 aumenta el riesgo

    relativo de AR en muchas, mas no en todas, las poblaciones estudiadas (7).

    La relacin con los polimorfismos HLA-DRB1 proporciona evidencia circunstancial de

    que el reconocimiento de antgenos por parte de clulas T desempea una funcin importante

    en la patogenia de la AR. Las clulas T son un componente sobresaliente del infiltrado

    inflamatorio de tejido sinovial reumatoide. Estas clulas T sinoviales poseen un fenotipo de

    memoria y parecen ser policlonales; se desconoce su especificidad antignica. Aunque existen

    reportes que documentan la preferencia por la produccin de citocinas tipo TH1 por parte de

    estas clulas, la observacin mas notable es la escasez general de citocinas derivadas de clulas

    T en el tejido sinovial; en contraste, existe una amplia gama de productos derivados de

    macrfagos fcilmente detectables, los cuales incluyen citocinas proinflamatorias como TNF-

    e IL-1, que tienen la capacidad para activar fibroblastos y otras clulas sinoviales para producir

    metaloproteinasas de matriz implicadas en la degradacin del cartlago. De acuerdo con una

    hiptesis, los macrfagos dirigen gran parte de la inflamacin sinovial que tiene lugar en la

    artritis reumatoide, teniendo las clulas T una participacin muy importante como lasiniciadoras de la sinovitis, pero no intervienen en su propagacin. El infiltrado sinovial

    tambin contiene clulas B activadas y el tejido sinovial es un sitio donde se lleva a cabo la

    produccin de factores reumatoides (anticuerpos especficos contra la regin Fc de IgG). Los

    complejos inmunitarios formados por IgG y el factor reumatoide se pueden fijar al

    complemento, amplificando as el proceso inflamatorio. A diferencia del predominio de clulas

    mononucleares en los tejidos sinoviales reumatoides, los PMN predominan en el lquido

    sinovial. Los neutrfilos contribuyen a la inflamacin articular a travs de la produccin de

    prostaglandinas, as como la liberacin de enzimas proteolticas y especies reactivas al oxigeno

    (1,5).

    El factor reumatoide (FR) puede tener una funcin importante en la causa de la

    enfermedad extra-articular. Los pacientes con vasculitis reumatoide tienen ttulos aumentados

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    38/85

    38

    de factores reumatoides de IgG; IgA y de IgM monomrica y pentamrica. Los complejos

    antgeno-anticuerpo aplicados a animales de experimentacin en presencia de factor

    reumatoide IgM originan vasculitis necrosante. Los complejos inmunitarios inician la

    inflamacin vascular por la activacin del complemento. El factor reumatoide IgM tambin seha detectado en arteriolas y paredes alveolares adyacentes a los ndulos cavitarios (7).

    a. Manifestaciones clnicas

    La edad habitual del inicio es de 20 a 40 aos. En la mayor parte de los casos, la

    enfermedad se presenta con manifestaciones articulares, como rigidez y dolor articular que, en

    general son peores en la maana y mejoran al paso del da. Estos sntomas se acompaan de

    signos de inflamacin articular como tumefaccin, aumento de temperatura, eritema y dolor a

    la palpacin. La artritis es simtrica e incluye pequeas articulaciones de manos y pies. Las

    grandes articulaciones (rodillas, caderas, codos, tobillo y hombros) en general se afectan mas

    tarde en el curso de la enfermedad, aunque en algunos sujetos predomina la afeccin de las

    articulaciones grandes. La columna cervical puede estar afectada; la columna lumbosacra y

    torcica casi nunca presentan trastornos. Las deformidades mas caractersticas de la mano son

    la desviacin cubital de los dedos, la deformidad en ojal (flexin de las articulaciones

    interfalngicas proximales e hiperextensin de las articulaciones interfalngicas distales) y la

    deformidad en cuello de cisne (hiperextensin de la articulaciones interfalngicas proximalesy flexin de las articulaciones distales, que resulta de contracturas de los msculos intrnsecos

    de la mano) (1).

    De 20 a 25% de los pacientes tienen ndulos subcutneos o superisticos llamados

    ndulos reumatoides. Estos consisten en una zona central de necrosis fibrinoide de apariencia

    irregular, rodeada por un margen de clulas mononucleares con una zona externa de tejido de

    granulacin que contiene clulas plasmticas y linfocitos. Se considera que esto constituye la

    etapa tarda de la evolucin de un proceso de vasculitis. Los ndulos maduros son masas

    firmes, no dolorosas, redondas u ovoides, que pueden ser mviles o fijas. Tambin es posible

    encontrar ndulos reumatoides en el miocardio, pericardio, vlvulas cardacas, pleura,

    plumones, esclertica, duramadre, bazo, laringe y tejidos sinoviales. El compromiso pulmonar

    incluye pleuresa, neumonitis o fibrosis linfoctica intersticial, nodulosis pulmonar,

    bronquioltis obliterante e hipertensin pulmonar. Las manifestaciones de la enfermedad

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    39/85

    39

    reumatoide cardiaca son pericarditis, miocarditis, insuficiencia valvular y trastornos en la

    conduccin (1).

    En la AR se presentan varios tipos de vasculitis. La ms comn es una vasculitis

    obliterante de vasos de pequeo calibre que produce infartos periungueales, hemorragias enastilla (petequias) y neuropata perifrica. Es menos frecuente la arteriolitis cutnea sub

    aguda asociada con ulceracin isqumica de la piel. El tipo ms frecuente de vasculitis

    reumatoide es la vasculitis necrosante de vasos grandes y medianos, indistinguible de la

    poliarteritis nodosa. Las anormalidades neurolgicas principales en la AR incluyen nervios

    perifricos. Adems de la neuropata perifrica concomitante con vasculitis, hay cierto nmero

    de sndromes de atrofiamiento, debido a constricciones por tejido inflamatorio peri articular o

    amiloide, en nervios que pasan a travs de planos faciales estrechos. El sndrome del tnel

    carpiano es una complicacin bien conocida de enfermedad de la mueca; sin embargo, la

    atrofia tambin puede presentarse en codo, rodilla y tobillo (3).

    b. Diagnstico

    En la exploracin del paciente puede detectarse: articulaciones rgidas, hinchadas,

    dolorosas a la palpacin y calientes; manos fras, sudorosas y con disminucin de la fuerza de

    prensin; deformidad de la articulacin metacarpofalngicas. En la enfermedad tarda puede

    presentarse subluxacin y deformidad en la flexin de rodillas, tobillos, codos, muecas,hombros, manos o pies (5). Suele existir una afectacin proximal de las articulaciones

    interfalngicas, metacarpofalngicas, mueca, codo, rodilla, tobillo y articulaciones

    metatarsofalngicas durante ms de 6 semanas consecutivas. Tambin puede aparecer

    hinchazn o efusin de las articulaciones interfalngicas, metacarpofalngicas o mueca

    durante ms de 6 semanas consecutivas y afectacin articular simtrica (5). As mismo, se

    pueden detectar ndulos subcutneos sobre prominencias seas, en zonas de los extensores o

    en regiones yuxtaarticulares (3, 7, 28). En las pruebas sanguneas puede aparecer: anemia

    normocrmica normoctica, aumento de la velocidad de eritrosedimentacin, leucocitosis,

    disminucin de viscosidad y baja concentracin de glucosa en el lquido sinovial. Factor

    reumatoide positivo en el 80% de los casos (28). A pesar de su nombre, el factor reumatoide

    no es especfico de artritis reumatoide, ya que ttulos elevados se pueden observar en otras

    enfermedades autoinmunes, en infecciones crnicas, en enfermedades malignas e incluso, en

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    40/85

    40

    sujetos aparentemente normales, en particular en anciano. Muchos pacientes son portadores

    de anticuerpos antinucleares. Los niveles sricos del complemento suelen hallarse normales,

    pero pueden estar bajos en presencia de vasculitis activa. Las crioglobulinas se observan a

    menudo en pacientes con vasculitis reumatoide (3). Radiolgicamente estos pacientespresentan: osteopenia yuxtaarticular e hinchazn de partes blandas. Cuando la enfermedad

    est avanzada se detecta: angostamiento de los espacios intraarticulares, erosiones de los

    bordes de la articulacin y subluxacin (4). Se considera que hay AR si se cumplen 4 de los 7

    criterios segn la Asociacin Americana de Reumatologa de 1987:

    Rigidez matutina,

    Artritis en 3 o ms articulaciones,

    Artritis en las articulaciones de la mano,

    Artritis simtrica,

    Ndulos reumatoides,

    Factor reumatoide srico y

    Cambios radiolgicos (28).

    c. Tratamiento

    Las medidas integrales, el tratamiento multidisciplinario y la terapia ocupacional son

    efectivas y fundamentales en el tratamiento de la AR as como tambin los antiinflamatorios no

    esteroideos (AINE) (28). El tratamiento con frmacos tiene el fin de disminuir la inflamacin

    sinovial y as remitir sntomas y preservar la funcin articular (7, 34).

    Todava no se ha encontrado ningn agente teraputico simple que resulte universalmente

    efectivo para la artritis reumatoide por lo que se ha convertido en una regla aplicar una

    combinacin de drogas. Se han introducido varios agentes nuevos con mecanismos nicos de

    accin y se ha descubierto que producen diferentes grados de beneficio clnico. Entre estos

    agentes estn: los antagonistas de los folatos y de la purina, los agentes alquilantes yantipiridaminas. Tanto el anticuerpo monoclonal quimrico factor alfa de necrosis tumoral

    (ratas/seres humanos) como la IL-1 recombinante humana antagonista del receptor, esperan

    por su aprobacin para uso general, pero ya han sido sometidos a considerable estudio (34).

  • 8/2/2019 ANCA C ANCA P

    41/85

    41

    3. Dermatomiositis (DM)

    Es un trastorno multisistmico de base autoinmune, en el que predomina la inflamacin

    aguda o crnica del msculo estriado y de la piel (31, 35). Esta enfermedad se agrupa dentro

    de las miositis inflamatorias de carcter idioptico e inmunolgico. En su inicio predomina la vasculitis de gravedad variable; ms adelante se presenta un fenmeno de calcinosis en

    alrededor de un 50 a 60% de los pacientes. La afeccin puede aparecer en la infancia y en la

    edad adulta, y, al igual que en otras conectivopatias, se relaciona con determinados halotipos

    del sistema de histocompatibilidad HLAB8 y DR3 (35).

    La inmunopatogenia consiste en el ataque de anticuerpos a los capilares intramusculares

    (vasculitis), lo que reduce el abastecimiento de sangre y daa la clula muscular (35).

    Aproximadamente tres de cada 10 pacientes poseen auto-anticuerpos contra la protena

    sintetasa de aminocido ARNt, en particular, la forma llamada Jo. La