anca romcea - teza de doctorat (rezumat ro-en)

Coperta

Studiu prospectiv asupra

evoluţiei şi complicaţiilor

hemoragiilor variceale la

pacienţii cu ciroză hepatică

2 Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici

Cuprins

INTRODUCERE 13

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

1. Date de fiziopatologie a cirozei hepatice 17

1.1.Hipertensiunea portală din ciroza hepatică 17

1.2.Particularităţi fiziopatologice în hemoragiile digestive

superioare variceale la cirotici 19

2. Principii de tratament în hemoragiile variceale la cirotici 23

2.1. Noţiuni de profilaxie primară a hemoragiei variceale la cirotici.

Rolul tratamentului endoscopic în profilaxia primară 23

2.1.1. Strategia profilaxiei primare a hemoragiei variceale

prin mijloace farmacologice 24

2.1.2. Rolul tratamentului endoscopic în profilaxia primară a

hemoragiei variceale 25

2.2. Tratamentul specific (hemostaza) al hemoragiei variceale active 26

2.2.1. Tratamentul cu agenţi farmacologici vasoactivi ai

hemoragiei variceale active 26

2.2.2. Tratamentul endoscopic al hemoragiei variceale active 26

2.3. Noţiuni de profilaxie secundară a hemoragiei variceale 28

3. Complicaţiile hemoragiilor variceale la cirotici 31

3.1. Complicaţii asociate cu hemoragia variceală 31

3.1.1. Encefalopatia hepatică 31

3.1.2. Infecţiile bacteriene 32

3.1.3. Sindromul hepato-renal 33

3.1.4. Recidivele hemoragice 34

3.1.5. Şocul hipovolemic 34

3.1.6. Consecinţele hemoragiilor variceale asupra bolilor cardiovasculare 35

3.1.7. Complicaţii datorate farmacoterapiei şi procedurilor

terapeutice în hemoragia variceală 36

CONTRIBUŢIA PERSONALĂ

1. Ipoteza de lucru/obiective 41

2. Studiul 1. Etiopatogenia hemoragiilor digestive superioare

la cirotici şi factorii de risc ai hemoragiei variceale 43

2.1. Introducere 43

2.2. Obiective 43

2.3. Material şi metodă 43

2.3.1.Grupul studiat 43

2.3.2.Variabile 45

Anca Romcea 3

2.3.3. Analiza statistică 46

2.4. Rezultate 47

2.4.1. Aspecte privind etiopatogenia hemoragiilor digestive

superioare la cirotici 49

2.4.2. Aspecte privind factorii de risc ai hemoragiei variceale la cirotici 58

2.5. Discuţii 67

2.6. Concluzii 69

3. Studiul 2. Evoluţia şi complicaţiile hemoragiilor variceale la cirotici 71

3.1. Introducere 71

3.2. Obiective 72

3.3. Material şi metodă 72

3.3.1.Grupul studiat 72

3.3.2.Variabile 75

3.3.3.Analiza statistică 75

3.4.Rezultate 76

3.4.1.Aspecte privind prima recidivă hemoragică 78

3.4.2.Implicaţiile tratamentului medicamentos şi endoscopic

asupra recidivelor hemoragice variceale la pacienţii cirotici. 85

3.4.3.Complicaţiile recidivelor hemoragice variceale la cirotici 88

3.4.4. Analiza mortalităţii prin hemoragie variceală 92

3.4.5. Factori de predicţie ai supravieţuirii după hemoragiile variceale 97

3.5.Discuţii 103

3.6.Concluzii 105

4. Concluzii generale 107

5. Originalitatea şi contribuţiile inovative ale tezei 111

REFERINŢE 113


Cuvinte cheie:

hemoragie variceală, varice esofagiene, hemoragiile digestive superioare la

cirotici, factori de risc ai hemoragiei variceale, tratament endoscopic în

hemoragiile variceale, mortalitatea prin hemoragie variceală.

Introducere

Hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici reprezintă una din

marile probleme ale patologiei gastroenterologice, de asemenea o problemă de

sănătate publică prin incidenţa crescută, severitatea complicaţiilor şi costurile pe

care le presupune îngrijirea acestor pacienţi.

În pofida aplicării măsurilor de profilaxie, a îmbunătăţirii metodelor de

diagnostic şi a eficienţei sporite a metodelor de tratament, ciroza hepatică

împreună cu complicaţia ei cea mai de temut-hemoragia digestivă superioară,

rămâne o problemă majoră de sănătate publică.

Hemoragiile digestive superioare la cirotici se produc in principal din

varicele esofagiene si gastrice dar, există şi un număr semnificativ de cazuri de

hemoragii non-variceale. Din acest motiv, în cadrul primului studiu efectuat ne-

am propus analiza etiopatogeniei hemoragiilor digestive superioare la pacientul

cu ciroză hepatică şi aprecierea factorilor de risc implicaţi în apariţia hemoragiilor

variceale, studiul incluzând peste 900 de pacienţi cu ciroză hepatică, ceea ce ne-a

permis să obţinem o imagine de ansamblu asupra hemoragiilor digestive

superioare la pacientul cirotic.

După primul episod de hemoragie variceală, riscul recidivelor hemoragice

este mare, complicaţiile (hepatice şi extrahepatice) şi mortalitatea pot fi determinate

de multipli factori: gravitatea hemoragiei (respectiv a dezechilibrului hemodinamic),

agravarea insuficienţei hepatice (apreciată prin criteriile Child-Pugh), asocierea altor

patologii (infecţii, diabet zaharat, boli cardiace, hepatocarcinom etc). De asemenea,

metodele de tratament urmate de pacienţi la prima hemoragie variceală au implicaţii

asupra frecvenţei recidivelor, a momentului apariţiei lor în raport cu episodul

hemoragic iniţial şi a supravieţuirii pe termen lung.

În al doilea studiu, ne-am propus urmărirea recurenţelor hemoragice

apărute la pacienţi după primul episod de hemoragie variceală, a factorilor de risc

ai primei recidive hemoragice, influenţa tratamentului medicamentos şi

endoscopic aplicat, complicaţiile apărute, aspecte privind mortalitatea şi analiza

factorilor de predicţie ai supravieţuirii la un an de la episodul hemoragic iniţial.

Anca Romcea 5

Ghidurile internaționale cuprind o serie de recomandări printre care, o

importanță majoră o are indicația de efectuare a endoscopiei digestive superioare

în primele 24 ore la toți pacienții cu hemoragie digestivă superioară. În țara

noastră, conform datelor Societății Române de Endoscopie, în puține centre

medicale există serviciu permanent de gardă de endoscopie, iar în multe din

unitățile în care se efectuează endoscopia digestivă superioară de urgență în

timpul orelor de program nu există baza materială necesară aplicării tehnicilor de

hemostază endoscopică. În acest sens, pentru realizarea tezei am beneficiat de

posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare în cazul tuturor

pacienţilor care s-au prezentat cu un episod de hemoragie în Institutul Regional

de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O. Fodor”, datorită serviciului de

gardă existent şi, mai mult, toţi pacienţii au beneficiat de tratament endoscopic,

efectuat de endoscopişti experimentaţi.

Ipoteza de lucru/obiective

Cauzele hemoragiei digestive superioare pot fi variceale sau non-variceale,

de aici importanţa efectuării endoscopiei digestive superioare în primele 24 de

ore de la prezentarea pacientului cu HDS, putându-se astfel preciza sursa

hemoragiei şi iniţia tratamentul endoscopic adecvat.

Prognosticul de viaţă al unui pacient cu hemoragie digestivă superioară

variceală depinde de gravitatea hemoragiei, de rezerva funcţională hepatică

(stadiul cirozei), gradul varicelor şi localizarea acestora (esofagiană sau gastrică),

de vârstă, de existenţa unor boli asociate, de tratamentul aplicat.

Din acest motiv, ne-am propus urmărirea etiopatogeniei hemoragiilor

digestive superioare la cirotici, factorilor de risc ai producerii hemoragiei

variceale, aprecierea gravităţii acesteia, a eficienţei tehnicilor endoscopice de

hemostază, aprecierea recidivelor hemoragice, a mortalităţii şi supravieţuirii

acestor pacienţi.

Numeroase studii publicate au arătat corelaţii între anumiţi parametrii

clinici, biochimici si ecografici şi riscul de apariţie al hemoragiei variceale, cu

rezultate variabile şi, din acest motiv, ne-am propus în primul studiu urmărirea

unora dintre ei şi cauzalitatea cu hemoragiile variceale la aceşti pacienţi.

Rezultatele studiilor de specialitate nu pot fi extrapolate nemijlocit pe

cazuistica din teritoriu, factorii de risc ai hemoragiilor variceale putând varia

semnificativ în funcţie de caracteristicile genetice ale populaţiei, de condiţiile de

mediu şi de condiţiile socio-economice şi din acest motiv am considerat utilă

lucrarea de faţă.


Studiul 1. Etiopatogenia hemoragiilor digestive superioare la cirotici

şi factorii de risc ai hemoragiei variceale

Obiective

Obiectivele studiului au fost analiza etiologiei hemoragiilor non-variceale

la pacienţii cirotici şi urmărirea factorilor de risc ai producerii hemoragiei

variceale.

Material şi metodă

Grupul studiat

Studiul a fost unul de tip analitic, experimental, longitudinal, prospectiv,

desfăşurat în perioada 1.11.2004-31.05.2006, în Institutul Regional de

Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O.Fodor”, Cluj-Napoca.

Culegerea datelor s-a desfăşurat prin eşantionare, grupul de pacienţi fiind

alcătuit sub formă de eşantion reprezentativ.

Lotul general a fost format din 938 pacienţi, diagnosticaţi cu ciroză

hepatică după criterii clinice, biochimice, ecografice şi endoscopice,

documentarea făcându-se din foile de observaţie. Din cei 938 pacienţi, lotul

de interes a fost reprezentat de 217 pacienţi cu HDS, care au fost supuşi

endoscopiei digestive superioare în scop diagnostic şi terapeutic, în condiţii

de urgenţă, la Cabinetul de Endoscopie Digestivă al Institutului Regional de

Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O.Fodor” Cluj-Napoca. Lotul de

pacienţi cu hemoragie l-am împărţit în două subloturi: lotul de pacienţi cu

hemoragie variceală (N=168) şi lotul de pacienţi cu hemoragie non-

variceală (N=49). Lotul martor a fost format din pacienţii fără hemoragie

(N=721).

Au fost excluşi din studiu pacienţii care au prezentat hemoragie digestivă

superioară din varicele gastrice.

După identificarea sursei variceale sau non-variceale de hemoragie

digestivă superioară, s-a aplicat terapie endoscopică, unde a fost necesar.

În cazul hemoragiilor variceale s-a efectuat scleroterapie endoscopică

folosind soluţie hipertonă de glucoză sau montare de ligaturi elastice în funcţie de

posibilităţile de moment, în condiţii de urgenţă; în cazul hemoragiilor non-

variceale s-a injectat adrenalină 1/10000, alcool absolut sau montare de clipuri

metalice, în funcţie de etiologia hemoragiei.

Anca Romcea 7

La intrarea în studiu, fiecărui pacient i s-a întocmit o fişă de urmarire care

a cuprins:

datele personale (nume, vârstă, sex)

antecedente personale patologice sugestive pentru boala de bază şi

comorbidităţi (infecţii cu virusuri hepatice, consum de alcool,

afecţiuni autoimune, diabet zaharat,HCC,etc)

diagnosticul complet (boala de bază, afecţiuni asociate),integrarea în

clasa Child-Pugh

simptome şi semne:

- tipul sângerării (hematemeză,melenă,hematochezie)

- severitatea hemoragiei

- prezenţa ascitei

- prezenţa icterului

- gradul encefalopatiei hepatice (I,II,III,IV)

date de laborator:hemoleucograma,INR, bilirubina, transaminaze,etc

endoscopia digestivă superioară- semnalând prezenţa varicelor

esofagiene şi/sau gastrice, prezenţa/absenţa hemoragiei active în

momentul examinării, cu sau fără semne de hemoragie recentă

(cheaguri), gradul varicelor (I,II,III), prezenţa/absenţa semnelor roşii

la nivelul varicelor esofagiene după Ghidul Societăţii Japoneze de

Endoscopie, prezenţa hemoragiei din alte leziuni (ulcer, gastrită,

angiodisplazii, gastropatie portal hipertensivă, polipi, sdr.Mallory-

Weiss, esofagită etc)

ecografia abdominală-dimensiunile VP, splinei, prezenţa/absenţa

ascitei, a hepatocarcinomului

prezenţa infecţiilor – infecţii respiratorii, infecţii urinare, peritonita

bacteriană spontană

tratamentul endoscopic- scleroterapie, ligaturi elastice, injectare de

adrenalină, alcool absolut, montare de clipuri metalice, coagulare cu

Plasma Argon

tratamentul medicamentos urmat –propranolol, nitraţi.

Fişa de urmărire a pacientului conţine datele clinice şi paraclinice

înregistrate la momentul internării, pe durata spitalizării şi la externare.

Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică al Institutului Regional de

Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O. Fodor” Cluj-Napoca.


Rezultate

Din cei 938 pacienţi incluși în studiu, 217 au prezentat hemoragii digestive

superioare, 168 cazuri fiind hemoragii variceale şi 49 cazuri non-variceale.

Hemoragia variceală a fost etiologia dominantă, fiind cauza a 77,42% din

hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici cuprinşi în studiu.

Hemoragiile non-variceale s-au produs în proporţie de 22,58% din totalul

hemoragiilor digestive superioare. Ulcerul peptic a determinat 12,44% din

episoadele iniţiale de HDS, sindromul Mallory-Weiss 3,68%, gastrita acută erozivă

1,84%, gastropatia portal hipertensivă 1,38% şi restul de 3,22% au fost hemoragii

din ulcer esofagian, angiodisplazii gastrice, ectazii vasculare antrale, polipi

duodenali şi tumori gastrice.

Comparând cele două loturi de pacienţi, cei cu hemoragie variceală

(N=168) şi cei cu hemoragie non-variceală (N=49) şi frecvenţa apariţiei

hemoragiei în funcţie de gravitatea cirozei hepatice, se constată o asociere

semnificativ statistică între clasa Child-Pugh şi tipul de hemoragie. Astfel se

constată preponderenţa apariţiei hemoragiei variceale la pacienţi aflaţi în clasa

Child-Pugh B (74 pacienţi) şi C (57 pacienţi), comparativ cu hemoragiile non-

variceale care au survenit mai frecvent la pacienţii din clasele Child-Pugh A şi B,

adică riscul de hemoragie non-variceală a fost de 2,5 ori mai mare pentru pacienţii

aflaţi în clasa Child-Pugh A şi B faţă de cei din clasa Child-Pugh C (p=0,008, testul

Chi Square, OR=2,5, 95%CI 1,2-5,2).

Sindromul Mallory-Weiss, prezintă o asociere semnificativă statistic

(p=0,041) cu etiologia etanolică, sexul masculin (p=0,02, RR=1,35, 95%CI 1,1-1,6), cu

prezenţa simultană la endoscopia digestivă superioară a varicelor gastrice (p<0,001,

RR=13,34, 95%CI 3,2-55,58) la aceşti pacienţi, clasa Child-Pugh A a cirozei (p=0,045,

RR=4, 95%CI 2,1-17,87).

În ceea ce priveşte gastropatia portal hipertensivă, se observă o asociere

cu trombocitopenia (plt<60000) (p=<0,001), INR>2 (p=0,001) şi clasa Child-Pugh

C (p=<0,001).

Episodul hemoragic a fost mai sever în lotul cu hemoragii variceale faţă de

non-variceale (p<0,001, testul Chi-Square). Riscul ca episodul hemoragic sa fie

mai sever pentru hemoragiile variceale este de 1,6 ori mai mare decât pentru

pacienţii cu hemoragie non-variceală (RR=1,6, 95% CI 1,28 – 2,01).

Hemoragiile severe au fost prezente la 69,59% din pacienţii care au avut

hemoragii digestive superioare.

Efracţia variceală este principala sursă a sângerării în hemoragiile severe

(87,42%), ulcerul peptic şi sindromul Mallory-Weiss fiind diagnosticat

preponderent în hemoragiile moderate şi uşoare (71,4%).

Anca Romcea 9

Pentru a urmări factorii de risc ai producerii hemoragiei variceale la

cirotici, am analizat cei 168 pacienţi cu hemoragie variceală, iar lotul de control a

fost reprezentat de 721 pacienţi fără hemoragie (variceală sau non-variceală).

Hemoragia variceală a fost etiologia dominantă, fiind cauza a 77,42% din

hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici cuprinşi în studiu.

În lotul studiat se remarcă etiologia etanolică a cirozei hepatice ca factor

de risc (p<0,001, RR=1,63, 95%CI:1,26-2,10) al producerii hemoragiei variceale,

iar etiologia virală C ca factor de protecţie (p<0,001, RR=0,64, 95%CI:0,48-0,86),

restul etiologiilor neavând semnificaţie statistică (ciroza hepatică virală B cu

p=0,587, ciroza autoimună cu p=0,36, etc).

S-a determinat faptul că, există o asociere acceptabilă (φc=0,33, p<0,001)

între clasa Child-Pugh şi apariţia hemoragiei variceale (coeficientul Cramer’s V ).

Astfel, clasa Child-Pugh A este factor de protecţie, iar clasa Child-Pugh C este

factor de risc (p<0,001,RR=2,39) pentru apariţia hemoragiilor variceale la

pacienţii cirotici din lotul studiat.

Efracţia varicelor esofagiene este în funcţie de gradul varicelor, fiind mai

frecventă la pacienţii cu varice gradul II şi III (p<0,001), riscul de a sângera din

varice gradul III fiind de 3,7 ori mai mare faţă de pacienţii care prezintă varice

grad I sau II.

Evidenţierea la endoscopia digestivă superioară a semnelor roşii pe

suprafaţa varicelor esofagiene şi prezenţa simultană a varicelor gastrice, s-a

corelat, semnificativ statistic (p<0,001, RR=7), utilizând testul Chi-Square, cu

riscul de apariţie a hemoragiei din varicele esofagiene.

Numărul trombocitelor<60000/mm3 a fost înregistrat la 57 dintre

pacienţii cu hemoragie variceală, asociere statistic semnificativă cu creşterea

riscului de hemoragie variceală la aceşti pacienţi (RR=1,83, 95%CI:1,41-2,37,

p<0,001).

Prezenţa encefalopatiei hepatice se asociază de asemenea cu riscul de

hemoragie variceală la pacienţii cirotici din lotul nostru (RR=1,45, 95%CI:1,19-

1,76, p<0,001).

S-a evidenţiat că, diametrul splinei >140mm este factor de risc în apariţia

hemoragiei variceale (RR=1,78 , 95%CI:1,35-2,34, p<0,001).

În studiul nostru, peritonita bacteriană spontană se asociază semnificativ

statistic cu riscul de apariţie al hemoragiilor variceale (RR=1,75, p<0,003),

infecţiile respiratorii s-au corelat cu un p<0,003 şi RR=1,78, iar infecţiile urinare

cresc de 1,38 ori riscul de apariţie al hemoragiilor variceale (p=0,03).

Pacienţii care au asociat PBS la hemoragia variceală au fost pacienţi cu

ciroză hepatică avansată.


Prezenţa hepatocarcinomului a fost evidenţiată la 10,12% dintre pacienţii

cu hemoragie variceală, evidenţiat ca factor de risc al hemoragiei variceale

(RR=1,1; 95%CI:0,72-1,65) fără a se asocia semnificativ statistic cu aceasta

(p=0,68).

Pentru a determina valoarea diagnostică a unor parametrii numerici

(vârsta, diametrul longitudinal al splinei, numărul trombocitelor, diametrul venei

porte), s-au construit şi comparat curbele ROC (Receiver Operating

Characteristic). Curba ROC ilustrează relaţia grafică dintre sensibilitate şi

specificitate pentru anumite valori prag (cut-off) posibile. Sunt considerate puncte

de cut-off valorile optime din punct de vedere al fiabilităţii parametrilor analizaţi.

Valoarea de cut-off (punctul unde sensibilitatea şi specificitatea au valori

maxime) determinată cu o semnificaţie statistică înaltă (p<0,001) pentru numărul

trombocitelor este de 138500/mm3. Pentru acest prag, specificitatea este mare,

de 83,6%, ceea ce înseamnă că diagnostichează bine prezenţa hemoragiei

variceale, adică un rezultat pozitiv confirmă diagnosticul de hemoragie variceală,

dar sensibilitatea este redusă. De asemenea s-a stabilit pentru diametrul

longitudinal al splinei, măsurat ecografic, o valoare prag de 232,5 mm (p<0,001),

cu specificitate foarte mare, dar sensibilitatea este foarte redusă. Pentru

diametrul venei porte s-a stabilit o valoare cut-off de 9,6 mm (p<0,001), cu

sensibilitatea foarte mare (98,3%), ceea ce semnifică faptul că, un rezultat negativ

(sub acest prag) infirmă diagnosticul de hemoragie variceală. Vârsta prezintă un

cut-off de 54,5 ani, dar fără semnificaţie statistică (p=0,245).

Studiul 2. Evoluţia şi complicaţiile hemoragiilor variceale la cirotici

Obiective

Obiectivele studiului au fost aprecierea evoluţiei hemoragiilor variceale -

aspecte privind recidiva hemoragică, implicaţiile principiilor de tratament,

complicaţiile apărute în cadrul recidivelor hemoragice şi factorii de predicţie ai

supravieţuirii la pacienţii incluşi in studiu.

Material şi metodă

Grupul studiat

Studiul a fost unul de tip analitic, experimental, longitudinal,

prospectiv, desfăşurat in perioada 1.11.2004-31.08.2006 - includerea în

Anca Romcea 11

studiu a pacienţilor şi, urmărirea lor, în cadrul controalelor periodice, pe

parcursul unui an, până în 31 .08.2007, în Institutul Regional de

Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O. Fodor” Cluj-Napoca. Culegerea

datelor s-a desfăşurat prin eşantionare, grupul de pacienţi fiind alcătuit sub

formă de eşantion reprezentativ.

Au fost incluşi în studiu 198 pacienţi cu hemoragie digestivă superioară

din varicele esofagiene, care au fost supuşi endoscopiei digestive superioare,

în scop diagnostic şi terapeutic, în condiţii de urgenţă, la Cabinetul de

Endoscopie al Institutului Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie

“Prof.Dr. O.Fodor” Cluj-Napoca. Au fost incluşi doar pacienţii care aveau ca

sursă a hemoragiei efracţia din varicele esofagiene, apreciată prin examen

endoscopic de urgenţă, efectuat la cel mult 6 ore de la internarea pacientului.

Ulterior, am urmărit 74 pacienţi care au prezentat recidive hemoragice

variceale, lotul de control fiind reprezentat de pacienţii fără recidive

hemoragice (N=124).

Am exclus din studiu pacienţii care aveau diagnostic de ciroză hepatică

de etiologie neprecizată în momentul externării.

După identificarea sursei variceale a hemoragiei digestive superioare s-

a efectuat terapie endoscopică (ligaturi elastice sau scleroterapie cu soluţie de

glucoză hipertonă, în funcţie de posibilităţile de moment).

În vederea cercetării factorilor predictivi ai morbidităţii şi mortalităţii

după episoadele hemoragice, precum şi ai supravieţuirii, am monitorizat

recurenţele hemoragice prin efracţia varicelor esofagiene, apariţia sau agravarea

complicaţiilor specifice cirozei- encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană

spontană, ascită, apariţia sau agravarea complicaţiilor datorate bolilor asociate

(infecţii, afecţiuni cardiovasculare etc), numărul şi cauza deceselor.

Controalele periodice au fost la 6 saptămâni, 3 luni, 6 luni şi 1 an faţă de

hemoragia iniţială.

Studiul a fost întrerupt pentru fiecare pacient la finalul perioadei de

urmărire sau în caz de deces.

Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică al Institutului Regional

de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O. Fodor” Cluj-Napoca.

Rezultate

Din 198 pacienţi cu hemoragii variceale, recurenţe hemoragice au apărut la

74 pacienţi: 48 bărbaţi şi 26 femei.

În lotul pacienţilor cu recidive hemoragice în perioada imediat următoare


aplicării hemostazei endoscopice, au fost în total 118 recurenţe hemoragice (între

2 şi 5 episoade hemoragice per pacient).

Din cele 198 de cazuri la care s-a obţinut controlul hemoragiei variceale

iniţiale, prima recidiva hemoragică a fost înregistrată la 37,37% din pacienţi.

Sexul, vârsta şi etiologia cirozei pacienţilor care au prezentat

hemoragie variceală nu s-au corelat cu riscul de apariţie al primei recidive

hemoragice.

Se constată o asociere semnificativ statistică a apariţiei primei recidive

hemoragice cu clasa Child-Pugh a cirozei (p=0,04); au prezentat recidivă

hemoragică cu precădere pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B

(37,6%) şi C (44%), comparativ cu pacienţii aflaţi în clasa Child-Pugh A la

prima hemoragie variceală (23%).

Severitatea episodului hemoragic acut iniţial influenţează asocierea

recidivei, (p<0,001), din 54 pacienţi cu hemoragie semnificativă clinic la prima

hemoragie variceală, 30 pacienţi au avut prima recidivă hemoragică.

Profilaxia recidivelor hemoragice, prin tratament farmacologic, s-a făcut

prin administrarea de beta-blocante, monitorizarea răspunsului la tratament s-ar

face ideal prin măsurarea GVPH, dar aceasta este dependentă de accesul la

metodologie şi de costurile generate, astfel că, s-a urmărit scăderea pulsului cu 25

% faţă de valoarea bazală. S-a administrat propranolol în doze cuprinse între 20-

80 mg întregului lot de pacienţi cu hemoragie variceală, începând cu ziua a şasea

din momentul internării în spital pentru primul episod de hemoragie variceală.

Influenţa administrării beta-blocantului în apariţia primei recidive hemoragice a

fost prezentată anterior. Am urmărit în continuare influenţa administrării

tratamentului cu beta-blocante neselective (propranolol), cu nitraţi sau asocierile

celor două clase de medicamente în apariţia tuturor celor 118 recurenţe

hemoragice apărute în lotul format din 74 pacienţi.

• Analiza mortalităţii prin hemoragie variceală

În cursul primei hemoragii variceale şi pe parcursul recidivelor hemoragice

s-au înregistrat 47 de decese.

Următorii factori s-au corelat semnificativ statistic cu mortalitatea la 48 de ore:

- gradul de severitate al cirozei: au fost înregistrate decese în decursul primelor

48 ore numai în cirozele clasa Child-Pugh B şi C, nici un deces nu s-a

înregistrat în clasa Child-Pugh A (p=0,04).

- severitatea hemoragiei: am remarcat o rată crescută a deceselor la 48 ore

pentru cazurile cu hemoragie semnificativă clinic (p<0.001).

Anca Romcea 13

- prezenţa hepatocarcinomului – a crescut de 4 ori riscul de deces la 48 de ore

al acestor pacienţi, 33,33% dintre pacienţii decedaţi la 48 ore au avut şi

hepatocarcinom (p=0,004, RR=4, 95%CI:1.5 – 10.63).

- prezenţa ascitei în cantitate mare – se coreleaza cu decesul la 48 de ore (p=0,017).

Sexul şi vârsta pacienţilor, etiologia cirozei şi tratamentul endoscopic

aplicat nu s-au corelat semnificativ statistic cu decesele înregistrate până la 48 de

ore de la momentul hemoragiei iniţiale, dar am constatat că, 33,3% din pacienţii

decedaţi în acest interval de timp au fost diagnosticaţi cu ciroză hepatică de

etiologie etanolică (p=0,05).

În următorul interval de timp, din ziua a 3 a şi până la şase săptămâni de la

episodul hemoragic iniţial s-au înregistrat 40,43% din totalul deceselor în grupul

studiat şi s-au produs în principal datorită şocului hemoragic (fig. 17).

Analiza mortalităţii până la 6 săptămâni a evidenţiat asocierea semnificativ

statistică cu următorii factori:

- clasa Child-Pugh C a cirozei- la pacienţii decedaţi comparativ cu severitatea

cirozei pacienţilor care au supravieţuit (p=0,015, RR=2,5, 95%CI:1,4-12,7)

- tratamentul medicamentos- lipsa tratamentului cu propranolol s-a corelat cu

decesul (p<0,001, RR=1,33, 95%CI:1,1-1,6), pacienţii care nu au urmat

tratament beta-blocant au avut un risc de deces de 1,33 ori mai mare

comparativ cu cei care au urmat tratamentul

- tratamentul endoscopic efectuat–din totalul deceselor până la 6 săptămâni, nu

s-a înregistrat nici un deces în cazul pacienţilor cu tratament endoscopic

asociat (scleroterapie şi ligaturi), 79% din decese au apărut la pacienţii cu

tratament endoscopic prin scleroterapie al varicelor esofagiene (p=0,002)

- prezenţa hepatocarcinomului- a crescut de 4,5 ori riscul de deces la aceşti

pacienţi (p<0,001, RR=4,5, 95%CI:1,97-10,32)

- asocierea PBS- a crescut de 2,35 ori riscul de deces la 6 săptămâni (p=0,048,

RR=2,35, 95%CI:1,1-5,7)

- prezenţa encefalopatiei hepatice- la 73,7% din pacienţii decedaţi până la 6

săptămâni (p=0,001) comparativ cu supravieţuitorii

- prezenţa hepatitei acute ischemice- care a crescut de 12,5 ori riscul de deces

(p=0,031, RR=12,5, 95%CI:1,05-5,89)

- prezenţa şocului hemoragic- a crescut de 5,94 ori riscul de deces al acestor

pacienţi (p<0,001, RR=5,94, 95%CI:2,5-14,1)

Analiza mortalităţii între 46 şi 365 de zile de la episodul hemoragic iniţial s-a

corelat semnificativ statistic cu prezenţa hepatocarcinomului (p<0,001, RR=6,18,

95%CI:2,26-16,91) la pacienţii decedaţi (13 pacienţi) comparativ cu supravieţuitorii

(151 pacienţi) şi cu prezenţa şocului hemoragic (p<0,04, RR=2,91, 95%CI:1,02-8,25).


• Factori de predicţie ai supravieţuirii după

hemoragiile variceale

La sfârşitul unui an de la primul episod hemoragic, 47 pacienţi au decedat

şi 151 au supravieţuit. După episodul iniţial de hemoragie variceală, pacienţii au

urmat tratament medicamentos (propranolol, nitraţi sau propranolol plus nitraţi)

şi au fost chemaţi la control pentru şedinţe de consolidare a varicelor esofagiene

prin scleroterapie sau ligaturi elastice.

• Concluzii generale

Hemoragiile digestive superioare au apărut la 23,14% din pacienţii cirotici

incluşi in studiu, hemoragiile variceale reprezentând etiologia dominantă, fiind

cauza a 77,42% din primul episod hemoragic la aceşti pacienţi.

Hemoragia non-variceală s-a produs la 22,58% din totalul pacienţilor cu

hemoragie digestivă superioară, fiind reprezentată în ordine descrescătoare de: ulcer

peptic, sindrom Mallory-Weiss, gastrită acută erozivă, gastropatie portal hipertensivă

şi alte etiologii mai rare în studiul nostru (ulcer esofagian, angiodisplazii gastrice,

ectazii vasculare antrale, polipi duodenali şi tumori gastrice).

Incidenţa hemoragiilor digestive superioare este crescută la vârste peste 55

ani, raportul pe sexe bărbaţi:femei fiind 2:1 în ambele loturi de pacienţi (cu

hemoragie variceală şi în cel cu hemoragie non-variceală).

Etiologia etanolică a fost predominantă în lotul hemoragiilor variceale.

Hemoragiile digestive superioare non-variceale de tip ulcer peptic, gastrită

acută erozivă şi ulcer esofagian au fost înregistrate in număr mai mare la pacienţi

cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh A şi B comparativ cu cei cu ciroză hepatică

clasa Child-Pugh C.

Sindromul Mallory-Weiss, prezintă o asociere semnificativă statistic cu

etiologia etanolică, sexul masculin şi clasa Child-Pugh A.

În ceea ce priveşte hemoragia din gastropatia portal hipertensivă se observă

o asociere cu trombocitopenia (plt<60000), INR>2 şi clasa Child-Pugh C a cirozei.

Comparând între ele cele două loturi de pacienţi (cu hemoragie variceală şi

non-variceală), riscul de hemoragie non-variceală a fost de 2,5 ori mai mare

pentru pacienţii aflaţi în clasa Child-Pugh A şi B faţă de cei din clasa Child-Pugh C .

Episodul hemoragic a fost mai sever în lotul cu hemoragii variceale faţă de

non-variceale.

Anca Romcea 15

Efracţia variceală este principala sursă a sângerării în hemoragiile severe,

ulcerul peptic şi sindromul Mallory-Weiss fiind diagnosticat preponderent în

hemoragiile moderate şi uşoare.

Efracţia varicelor esofagiene este în funcţie de gradul varicelor, de prezenţa

semnelor roşii variceale şi creşte cu severitatea afectării hepatice.

Prezenţa encefalopatiei hepatice, numărul trombocitelor <60000/mm3 şi

diametrul longitudinal al splinei>140 mm s-au corelat semnificativ statistic cu

riscul de apariţie al hemoragiei variceale.

Infecţiile bacteriene-peritonita bacteriană spontană, infecţiile respiratorii, infecţiile

urinare au apărut în lotul pacienţilor cu hemoragie variceală în proporţie de 49,4%.

Prezenţa hepatocarcinomului a fost evidenţiată la 10,12% dintre pacienţii cu

hemoragie variceală, dar nu s-a corelat cu riscul de apariţie al hemoragiilor variceale.

Construind şi comparând curbele ROC pentru lotul de pacienţi cu hemoragie

variceală, s-a stabilit o valoare prag pentru numărul trombocitelor de

138500/mm3, pentru diametrul longitudinal al splinei de 232,5 mm pentru a

pune diagnosticul de hemoragie variceală şi în cazul dimensiunilor venei porte

sub 9,6 mm de a infirma hemoragia variceală dar, nici unul dintre aceşti

parametrii nu au AUC suficient de mare încât să pună un diagnostic ferm.

Prin regresia logistică multivariată s-a stabilit că, cel mai puternic factor

predictiv al hemoragiei variceale este prezenţa semnelor roşii pe suprafaţa

varicelor esofagiene, urmat de etiologia etanolică a cirozei, clasa Child-Pugh C,

trombocitopenia sub 138500/mm3 şi gradul varicelor esofagiene, cel din urmă

evidenţiind o relaţie de directă proporţionalitate între creşterea gradului

varicelor esofagiene şi influenţa asupra apariţiei hemoragiei variceale.

Riscul apariţiei primei recidive hemoragice la pacienţii cirotici creşte cu

severitatea afectării hepatice (clasa Child-Pugh), cu prezenţa şocului hemoragic şi

a hepatitei acute etanolice în cursul primului episod de hemoragie variceală.

Tratamentul medicamentos cu propranolol ca profilaxie secundară, este

factor de protecţie in apariţia primei recidive hemoragice; tratamentul endoscopic

prin scleroterapie a determinat o frecvenţă mai mare de apariţie a primei recidive

hemoragice comparativ cu ligaturile elastice.

În cadrul tuturor recurenţelor hemoragice apărute la pacienţii cirotici din

studiul nostru, lipsa tratamentului cu propranolol s-a corelat semnificativ statistic

cu apariţia recidivelor hemoragice, iar tratamentul endoscopic de ligaturare al

varicelor esofagiene cu scăderea episoadelor de recidivă.

Complicaţiile apărute în cadrul recidivelor hemoragice, s-au corelat

semnificativ statistic cu severitatea cirozei, cu prezenţa şocului hemoragic şi a

encefalopatiei hepatice.


Infecţiile bacteriene (peritonita bacteriană spontană, infecţiile respiratorii şi

infecţiile urinare) au fost frecvente în cadrul primei recidive hemoragice fiind

prezente la 41,2% din aceşti pacienţi.

Mortalitatea globală prin hemoragie variceală a fost de 23,73%.

Cauzele de deces au fost: şocul hemoragic (47%), coma hepatică(38%),

infarctul miocardic(13%) şi accidentul vascular cerebral (2%).

Mortalitatea imediată, la 48 de ore de la episodul hemoragic iniţial, a fost

semnificativ statistic corelată cu gradul de severitate al cirozei, cu prezenţa

şocului hemoragic, a ascitei în cantitate mare, a bilirubinei serice>3 mg/dl, a

hepatitei acute ischemice, cu asocierea hepatocarcinomului, a infactului miocardic

şi a peritonitei bacteriene spontane la aceşti pacienţi.

Mortalitatea de la 3 zile până la 45 de zile (şase săptămâni) de la episodul

hemoragic iniţial s-a corelat semnificativ cu clasa Child-Pugh C a cirozei, cu lipsa

tratamentului cu propranolol, cu tratamentul endoscopic prin scleroterapie

comparativ cu ligaturile sau terapia combinată, cu prezenţa hepatocarcinomului, a

peritonitei bacteriene spontane, a encefalopatiei hepatice, a şocului hemoragic şi a

hepatitei acute ischemice la pacienţii decedaţi comparativ cu supravieţuitorii.

De la 46 de zile până la un an de la episodul hemoragic iniţial mortalitatea

înregistrată a fost de 6,56% şi s-a corelat semnificativ statistic cu prezenţa

hepatocarcinomului şi a şocului hemoragic.

Analiza statistică a evenimentelor înregistrate după un an de la primul episod de

hemoragie variceală a ciroticilor luaţi în studiu, a relevat că, pacienţii care au

supravieţuit mai mult timp sunt pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh A, fără

PBS, care au urmat tratament medicamentos cu propranolol, pacienţi trataţi prin

scleroterapie plus ligaturi elastice a varicelor esofagiene, cu absenţa şocului

hemoragic în cursul episodului acut şi cu vârsta sub 55 ani. Cei mai importanţi factori

în prognosticul supravieţuirii-analizaţi prin regresia multivariată Cox au fost: şocul

hemoragic, PBS, tratamentul cu propranolol şi tratamentul endoscopic aplicat.

Cover

Prospective study on the

development and complications

of variceal bleeding in patients

with liver cirrhosis

2 Prospective study on the development and complications of variceal bleeding in patients with liver cirrhosis

Contents

INTRODUCTION 13

PRESENT KNOWLEDGE IN LITERATURE

1. Pathophysiology data of liver cirrhosis 17

1.1. Portal hypertension in liver cirrhosis 17

1.2. Pathophysiological features of upper variceal gastrointestinal

bleeding in cirrhotic patients 19

2. Treatment principles of variceal bleeding in cirrhotic patients 23

2.1. Concepts of primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients.

The role of endoscopic therapy in primary prevention 23

2.1.1. Primary prevention strategy of variceal bleeding by

pharmacological means 24

2.1.2. The role of endoscopic therapy in the primary prevention

of variceal bleeding 25

2.2. Specific treatment (hemostasis) of active variceal bleeding 26

2.2.1. Treatment with vasoactive pharmacological agents of active

variceal bleeding 26

2.2.2. Endoscopic treatment of active variceal bleeding 26

2.3. Concepts of secondary prophylaxis of variceal bleeding 28

3. Complications of variceal bleeding in cirrhotic patients 31

3.1. Complications associated with variceal bleeding 31

3.1.1. Hepatic encephalopathy 31

3.1.2. Bacterial infections 32

3.1.3. Hepato-renal syndrome 33

3.1.4. Bleeding relapses 34

3.1.5. Hypovolemic shock 34

3.1.6. Variceal bleeding consequences on cardiovascular diseases 35

3.1.7. Complications due to pharmacotherapy and to therapeutic

procedures in variceal bleeding 36

ORIGINAL PART

1. Hypothesis / objectives 41

2. Study 1. The etiopathogenesis of the upper gastrointestinal bleeding

in cirrhotic patients and the variceal bleeding risk factors 43

2.1. Introduction 43

2.2. Objectives 43

2.3. Materials and methods 43

2.3.1. Study group 43

2.3.2. Variables 45

Anca Romcea 3

2.3.3. Statistical analysis 46

2.4. Results 47

2.4.1. Aspects of pathogenesis of the upper gastrointestinal bleeding in

cirrhotic patients 49

2.4.2. Aspects of risk factors of variceal bleeding in cirrhotic patients 58

2.5. Discussions 67

2.6. Conclusions 69

3. Study 2. Evolution and complications of the variceal bleeding in cirrhotic

patients 71

3.1. Introduction 71

3.2. Objectives 72

3.3. Materials and methods 72

3.3.1. Study group 72

3.3.2. Variables 75

3.3.3 Statistical analysis 75

3.4. Results 76

3.4.1. Aspects of the first bleeding relapse 78

3.4.2. Implications of the drug and endoscopic treatment in relapses

of variceal bleeding in cirrhotic patients. 85

3.4.3. Complications in relapses of variceal bleeding in cirrhotic patients 88

3.4.4. Analysis of mortality in variceal bleeding 92

3.4.5. Prediction factors of survival after variceal bleeding 97

3.5. Discussions 103

3.6. Conclusions 105

4. General conclusions 107

5. Originality and innovative contributions of the thesis 111

REFERENCES 113


Keywords:

variceal bleeding, esophageal varices, upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic

patients, variceal bleeding risk factors, endoscopic treatment for variceal

bleeding, mortality in variceal bleeding.

Introduction

The upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients is one of the

major pathology problems of Gastroenterology and it is also a public health

issue with high incidence, severe complications and high costs involved in giving

the required health care to these patients.

In spite of the application of preventive measures, as well as despite the

improvement of diagnostic methods and the greater efficiency of treatment

methods, liver cirrhosis with its most feared complication - the upper

gastrointestinal bleeding - remains a major public health problem.

The upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients mainly occurs

because of esophageal and gastric varices. However, there are a significant

number of non-variceal bleeding cases too. Therefore, the first study aimed to

analyze the etiopathogenesis of the upper gastrointestinal bleeding in patients

with liver cirrhosis and to assess the risk factors involved in the occurrence of

variceal bleeding. The study included 900 patients with cirrhosis, which allowed

us to have an overview of the upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients.

After the first episode of variceal bleeding, the risk for a bleeding relapse is

high, whereas complications (hepatic and extrahepatic ones) and mortality may

be due to multiple factors: the severity of bleeding (ie hemodynamic imbalance),

worsening of the liver failure (assessed by the Child-Pugh criteria), the

association of other diseases (infections, diabetes mellitus, heart disease,

hepatocellular carcinoma, etc.). Moreover, the methods of treatment applied to

the patients, when they experience the first variceal bleeding, involve a change in

the frequency of relapses, in the timing of their occurrence in relation to the initial

bleeding episode and in the long-term survival.

The second study looked into the bleeding relapses that occurred in patients

after the first variceal bleeding episode. Moreover, we studied the risk factors for the

first bleeding relapse, the influence of medication and that of the endoscopic

Anca Romcea 5

treatment, the complications and the mortality issues. We also analyzed the

prediction factors of survival at one year of the initial bleeding episode. International

guidelines contain a number of recommendations including an essential one, namely:

the indication to perform the upper gastrointestinal endoscopy within the first 24

hours in all patients with upper gastrointestinal bleeding.

In our country, according to the data from the Romanian Society of

Endoscopy, there are few medical centers in which on duty permanent endoscopy

service exists, and in many of the units in which emergency upper gastrointestinal

endoscopy is performed during office hours there are no resources required for

performing endoscopic hemostasis. In this respect, in order to complete the

present thesis, due to the existing on duty service, we benefited from the

possibility of performing upper gastrointestinal endoscopy in all the patients who

presented with an episode of bleeding, in the "Prof. O. Fodor" Regional Institute of

Gastroenterology and Hepatology. Moreover, all the patients received endoscopic

treatment conducted by experienced endoscopy specialists.

Hypothesis/ Objectives

The causes of upper gastrointestinal bleeding (UGI bleeding) may be

variceal or non-variceal, hence the importance of performing the upper

gastrointestinal endoscopy within the first 24 hours of admission of the UGI

bleeding patient. Thus, the source of bleeding can be specified and the

appropriate endoscopic treatment initiated.

The life prognosis of a patient with variceal upper gastrointestinal

bleeding depends on the severity of the haemorrhage, on the hepatic functional

reserve (cirrhosis stage), on the degree and location of the varices (esophageal or

gastric), on the patient’s age, on the existence of associated diseases, on the

specific treatment, etc.

For this reason, we decided to monitor the etiopathogenesis of upper

gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients, the risk factors for variceal

bleeding, its severity, the efficiency of the endoscopic hemostasis techniques, the

assessment of bleeding relapses, the mortality and survival of these patients.

Numerous published studies have shown correlations between certain

clinical, biochemical and ultrasound parameters and the risk for variceal bleeding,

with variable results. Therefore, our first study, in this thesis, looked into some of

these aspects and into what causes variceal bleeding in these patients.


The results of speciality studies cannot be extrapolated directly onto the

cases in the territory as the variceal bleeding risk factors can significantly vary

depending on the population’s genetics, on environmental conditions and on

socio-economic conditions. This is the reason why, we considered the present

doctoral thesis useful.

Study 1. The etiopathogenesis of upper gastrointestinal bleeding in

cirrhotic patients and the variceal bleeding risk factors

Objectives

The objectives of the study were to analyze the etiology of non-variceal

bleeding in cirrhotic patients and the risk factors for variceal bleeding.

Materials and methods

The study group

The study was an analytical, experimental, longitudinal and prospective

type of study conducted in the period 1.11.2004-31.05.2006, in the "Prof. O.Fodor

" Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca.

Data collection was conducted by sampling, the patients study group

consisting of a representative sample.

The general group included 938 patients diagnosed with liver cirrhosis

according to clinical, biochemical, ultrasonographic and endoscopic criteria,

whereas the documentation was completed from the patients’ observation

charts. Out of the 938 patients, the group of study interest included 217 patients

with UGI bleeding, who underwent upper gastrointestinal endoscopy for

diagnosis and treatment, under emergency conditions, in the Digestive

Endoscopy Office of the"Prof. Dr. O.Fodor" Regional Institute of

Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca.

The study group of patients with bleeding was divided into two

subgroups: the group of patients with variceal bleeding (N = 168) and the group

of patients with non-variceal bleeding (N = 49). The control group consisted of

patients with no bleeding (N = 721). The patients who had upper

gastrointestinal bleeding from gastric varices were excluded from the study.

Anca Romcea 7

After the variceal or non-variceal source of the UGI bleeding was identified,

endoscopic therapy was applied where necessary.

In the cases of variceal bleeding, endoscopic sclerotherapy was

performed by using hypertonic glucose solution or by inserting elastic ligatures

according to possibilities, under emergency conditions; in the cases of non-

variceal bleeding, adrenaline 1/10000 and absolute alcohol were injected or

metal clips were inserted, depending on the etiology of the bleeding.

A record chart, which included the following data, was completed for each

patient, upon inclusion in the study:

personal data (name, age, gender)

personal pathological history suggestive of the underlying disease and of

comorbidities (liver virus infections, alcohol consumption, autoimmune

diseases, diabetes mellitus, HCC, etc.)

complete diagnosis (the underlying disease, associated diseases),

classification according to the Child-Pugh criteria

symptoms and signs:

- type of bleeding (hematemesis, melena, hematochezia)

- severity of the bleeding

- ascites

- jaundice

- the degree of hepatic encephalopathy (I, II, III, IV)

laboratory findings: complete blood count, INR, bilirubin, transaminases,

etc.

upper GI endoscopy - signaling the presence of esophageal and / or

gastric varices, the presence / absence of active bleeding on examination,

with or without signs of recent bleeding (clots), varices grade (I, II, III),

the presence / absence of red signs on the esophageal varices according

to the Guide of the Japanese Society of Endoscopy, the presence of other

bleeding lesions (ulcers, gastritis, angiodysplasia, portal hypertensive

gastropathy, polyps, Mallory-Weiss syndrome - MWS, esophagitis, etc.)

abdominal ultrasound- spleen, VP size, presence / absence of ascites, of

HCC

infections - respiratory infections, urinary infections, spontaneous

bacterial peritonitis

endoscopic treatment- sclerotherapy, elastic ligatures, injection of

adrenaline, absolute alcohol, metal clips insertion, argon plasma

coagulation (APC)

patient’s drug therapy -propranolol, nitrates.


The patient’s record chart contains clinical and laboratory data recorded

on admission, during hospitalization and at hospital discharge.

The study was approved by the local ethics committee of "Prof. O. Fodor"

Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca.

Results

Out of the 938 patients included in the study, 217 patients had upper

gastrointestinal bleeding (168 variceal bleeding cases and 49 non-variceal cases).

The variceal bleeding was the dominant etiology, accounting for 77.42% of the

upper gastrointestinal bleeding in the cirrhotic patients included in the study.

Non-variceal bleeding occurred at a rate of 22.58% of the upper gastrointestinal

bleeding. Peptic ulcer caused 12.44% of the initial episodes of UGI bleeding,

Mallory-Weiss syndrome caused 3.68%, acute erosive gastritis 1.84%, portal

hypertensive gastropathy 1.38% and the remaining 3.22% were bleeding from

the esophageal ulcer, gastric angiodysplasia, antral vascular ectasia, duodenal

polyps and gastric tumors.

Comparing the two groups of patients, those with variceal bleeding (N =

168) and the non-variceal bleeding ones (N = 49), in terms of the incidence of

bleeding depending on the cirrhosis severity, a statistically significant association

was found between the Child-Pugh class and the type of bleeding. Thus, there is a

higher occurrence of variceal bleeding in the patients from Child-Pugh class B (74

patients) and C (57 patients), compared with non-variceal bleeding that occurred

more frequently in patients from Child-Pugh A and B, ie the non-variceal bleeding

risk was 2.5 times higher in patients from Child-Pugh class A and B than in those

from the Child-Pugh class C (p = 0.008, Chi Square test, oR = 2.5, 95% CI 1.2 to 5.2).

The Mallory-Weiss syndrome shows a statistically significant association (p =

0.041) with ethanolic etiology, male gender (p = 0.02, RR = 1.35, 95% CI 1.1-1.6), with

the simultaneous presence of gastric varices on the upper gastrointestinal endoscopy

(p <0.001, RR = 13.34, 95% CI 3.2 to 55.58) in these patients, the Child-Pugh class A

cirrhosis (p = 0.045, RR = 4, 95% CI 2.1 to 17.87). As to the portal hypertensive

gastropathy, there is an association with thrombocytopenia (plt <60000) (p =

<0.001), INR> 2 (p = 0.001) and the Child-Pugh class C (p = <0.001). The bleeding

episode was more severe in the group with variceal bleeding than in that of non-

variceal bleeding (p <0.001, Chi-square test). The risk for the hemorrhagic

episode to be more severe in the variceal bleeding patients is 1.6 times higher

than in the non-variceal bleeding patients (RR = 1.6, 95% CI 1.28 to 2.01). Severe

bleeding was present in 69.59% of the patients who had upper gastrointestinal

Anca Romcea 9

bleeding. The variceal intrusion is the main source of bleeding in severe bleeding

(87.42%), whereas peptic ulcer and the Mallory-Weiss syndrome are mainly

diagnosed in moderate and mild bleeding (71.4%). To analyze the risk factors for

variceal bleeding in cirrhotic patients, we studied 168 patients with variceal

bleeding, in comparison with the control group, which included 721 patients

without bleeding (variceal or non-variceal). The variceal bleeding was the

dominant etiology, accounting for 77.42% of the upper gastrointestinal bleeding

in the cirrhotic patients included in the study. In the study group, the ethanolic

etiology of liver cirrhosis as a risk factor (p <0.001, RR = 1.63, 95% CI: 1.26 to

2.10) for variceal bleeding stood out, while the C viral etiology was found to be a

protective factor (p <0.001, RR = 0.64, 95% CI: 0.48 to 0.86). No other etiology

was found to be statistically significant (B viral liver cirrhosis with p = 0.587, p =

0.36 autoimmune cirrhosis, etc.).

It was determined that there is an acceptable association (φc = 0.33, p

<0.001) between the Child-Pugh class and the occurrence of variceal bleeding

(Cramer's V coefficient). The Child-Pugh class A is a protective factor , while the

Child-Pugh class C is a risk factor (p <0.001, RR = 2.39) for the occurrence of

variceal bleeding in the cirrhotic patients from the study group. The esophageal

varices intrusion depends on the grade of the varicose veins, being more frequent

in patients with grade II and III varices (p <0.001), while the risk for bleeding

from varices grade III is 3.7 times higher than in patients with varicose veins

grade I and II. On the upper digestive endoscopy, the highlighting of red marks on

the surface of esophageal varices and the simultaneous presence of gastric varices

were found to be in a statistically significant correlation (p <0.001, RR = 7) using

Chi-Square test, with the risk of bleeding from esophageal varices. The platelet

count <60,000 / mm3 was recorded in 57 patients with variceal bleeding. This

was found to be a statistically significant association with the increased risk for

variceal bleeding in these patients (RR = 1.83, 95% CI: 1.41 to 2.37, p <0.001). The

hepatic encephalopathy was also associated with the risk for variceal bleeding in

the cirrhotic patients from our study (RR = 1.45, 95% CI: 1.19 to 1.76, p <0.001). It

was determined that the spleen diameter > 140mm counted as a risk factor in the

occurrence of variceal bleeding (RR = 1.78, 95% CI: 1.35 to 2.34, p <0.001).

In our study, spontaneous bacterial peritonitis was found to be in a

statistically significant association with the risk for variceal bleeding (RR = 1.75, p

<0.003), respiratory infections were correlated with p <0.003 and RR = 1.78,

while urinary infections increased the risk for variceal bleeding (p = 0.03) by 1.38

times. Patients with variceal bleeding associated with PBS were patients with

advanced liver cirrhosis.


The presence of HCC was found in 10.12% of the patients with variceal

bleeding and it was highlighted as a risk factor for variceal bleeding (RR = 1.1; 95%

CI: 0.72 to 1.65). However, it was not found to be statistically significantly

associated with the variceal bleeding (p = 0.68). To determine the diagnostic value

of certain numeric parameters (patient’s age, the longitudinal diameter of the

spleen, platelet count, the portal vein diameter) the ROC curves (Receiver Operating

Characteristic) were constructed and compared. The ROC curve graphically

illustrates the relationship between sensitivity and specificity for certain possible

cut-off values. The optimal values in terms of reliability of the analyzed parameters

are considered cut-off points. The cut-off value (the point where sensitivity and

specificity are at a maximum) determined with highly statistical significance (p

<0.001) for the platelet count is 138,500 / mm3. For this threshold, the specificity is

high, i.e. 83.6%, which means that the variceal bleeding is well-diagnosed. Thus, a

positive result confirms the diagnosis of variceal bleeding, but the sensitivity is

reduced. The longitudinal diameter of the spleen, measured by ultrasound, was

established to have a threshold value of 232.5 mm (p <0.001) with high specificity,

but very low sensitivity. For the portal vein diameter, a cut-off value of 9.6 mm (p

<0.001) was fixed, with very high sensitivity (98.3%), which means that a negative

result (below the threshold) refutes the diagnosis of variceal bleeding. Age shows a

cut-off of 54.5 years, but without statistical significance (p = 0.245).

Study 2. Evolution and complications of variceal bleeding in cirrhosis

Objectives

The objectives of the study were to evaluate the evolution of variceal

bleeding, the aspects of bleeding relapse, the implications of the treatment

principles, the complications within bleeding relapses and the factors predictive

of survival in the patients included in the study.

Materials and methods

The study group

The study was one of an analytical, experimental, longitudinal,

prospective type, conducted in the period 1.11.2004-31.08.2006. The

Anca Romcea 11

inclusion and study of patients within regular check-ups took place at "Prof.

Fodor O. " Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca,

for over a year, until 31.08.2007. Data collection was conducted by sampling

and the study group consisted of a representative patient sample. The study

included 198 patients, with upper gastrointestinal bleeding from esophageal

varices, who underwent diagnostic and therapeutic upper gastrointestinal

endoscopy, under emergency conditions, at the Office of "Prof. O.Fodor"

Regional Institute Endoscopy Gastroenterology and Hepatology Cluj-Napoca.

The study included only patients whose source of bleeding was the esophageal

varices intrusion. This was assessed by emergency endoscopic examination

performed within 6 hours of the patient’s admission at the latest.

Subsequently, we studied 74 patients who had variceal bleeding relapses while

the control group was formed of patients without bleeding relapses (N = 124).

Patients, who had a diagnosis of cirrhosis of unknown etiology at the time of

discharge, were excluded from the study. After the source of variceal bleeding

in the UGI bleeding had been identified, endoscopic therapy was performed

(elastic ligatures or sclerotherapy with hypertonic glucose solution, depending

on the specific possibilities). In order to investigate the factors predictive of

morbidity and mortality after bleeding episodes, as well as those predictive of

survival, we monitored bleeding relapses because of esophageal varices

intrusion, the occurrence or worsening of specific complications of cirrhosis -

hepatic encephalopathy, spontaneous bacterial peritonitis, ascites, the

occurrence or worsening of complications due to associated diseases

(infections, cardiovascular diseases, etc.), the number and causes of deaths.

Regular check-ups were carried out after 6 weeks, 3 months, 6 months and 1

year of the initial bleeding.

The study was stopped for each patient at the end of the follow-up

period or in case of death. The study was approved by the local ethics

committee of "Prof. O. Fodor" Regional Institute of Gastroenterology and

Hepatology, Cluj-Napoca.

Results

Out of the 198 patients with variceal bleeding, bleeding relapses occurred

in 74 patients: 48 men and 26 women. In the group of patients with bleeding

relapses, there were a total of 118 bleeding relapses in the period immediately

after the application of endoscopic hemostasis, (between 2 and 5 bleeding

episodes per patient).


Out of the 198 cases in which control over the initial variceal bleeding was

obtained, the first hemorrhagic relapse was recorded in 37.37% of the patients.

Gender, age and etiology of cirrhosis of patients who experienced variceal bleeding

did not correlate with the risk for a first bleeding relapse. There is a statistically

significant correlation of the first bleeding relapse with the Child-Pugh liver cirrhosis

(p = 0.04); mainly patients with liver cirrhosis of Child-Pugh class B (37.6%) and C

(44%) presented a bleeding relapse, in comparison with patients in Child-Pugh class

A who had their first variceal bleeding (23%). The severity of the acute bleeding

episode originally influences the occurrence of the relapse (p <0.001). Thus, out of the

54 patients with a clinically significant bleeding episode when they first had variceal

bleeding, 30 patients had their first hemorrhagic relapse.

Prevention of bleeding relapses, by pharmacological treatment, was done by

administering beta-blockers. Monitoring the response to treatment could ideally

be done by GVPH measuring, but this was dependent on the access to methodology

and on the generated costs. Thus, decision was made to decrease the pulse by 25%

of the baseline. Each patient in the group of patients with variceal bleeding was

administered 20-80 mg of propranolol, starting on the sixth day of hospital

admission for the first variceal bleeding episode. The influence of the beta-blocker

administration on the occurrence of bleeding relapses was presented previously.

We continued to study the influence of the treatment with nonselective beta-

blockers (propranolol), nitrates or combinations of the two classes of drugs, on all

the 118 bleeding relapses occurred in the group of 74 patients.

• Analysis of variceal bleeding mortality

During the first variceal bleeding and during bleeding relapses 47 deaths

were recorded.

The following factors were found to statistically significantly correlate

with mortality within the first 48 hours:

- severity of cirrhosis: deaths were recorded, within the first 48 hours, only in

cases with Child-Pugh class B and C liver cirrhosis; no death was recorded in

the Child-Pugh class A (p = 0.04).

- severity of bleeding: we have noticed an increased death rate at 48 hours in

cases with clinically significant bleeding (p <0.001).

- HCC presence - increased the risk of death at 48 hours by 4 times in these

patients; 33.33% of the deceased patients at 48 hours also had HCC

(p = 0.004, RR = 4, 95% CI: 1.5 - 10.63).

Anca Romcea 13

- large amount of ascites - correlates with death at 48 hours (p = 0.017).

Gender and the age of patients, the etiology of cirrhosis and the endoscopic

treatment were not found to have significantly correlated with the deaths

recorded within 48 hours after the initial bleeding, but we found that 33.3% of the

patients who died in this period were diagnosed with liver cirrhosis of alcohol

consumption etiology (p = 0.05).

In the following period, from day 3 and up to six weeks after the initial

bleeding episode, 40.43% of all deaths in the study group were recorded and they

mainly occurred because of hemorrhagic shock (Fig. 17) .

The analysis of mortality up to 6 weeks showed statistically significant

correlation with the following factors:

- Child-Pugh C liver cirrhosis - in the deceased patients compared with the

cirrhosis severity in the patients who survived (p = 0.015, RR = 2.5, 95% CI:

1.4 to 12.7)

- treatment with medication - no treatment with propranolol was correlated

with death (p <0.001, RR = 1.33, 95% CI: 1.1-1.6); patients who did not

receive beta-blockers had a risk of death by 1.33 times higher than those who

were treated with medication.

- treatment performed endoscopically - of all deaths up to 6 weeks, there was

no death in patients with associated endoscopic treatment (sclerotherapy

and ligation); 79% of deaths occurred in patients treated by endoscopic

sclerotherapy of esophageal varices (p = 0.002)

- -presence of HCC - increased the risk of death in these patients by 4.5 (p

<0.001, RR = 4.5, 95% CI: 1.97 to 10.32)

- associated PBS increased the risk of death by 2.35, at 6 weeks (p = 0.048, RR

= 2.35, 95% CI: 1.1 to 5.7)

- hepatic encephalopathy was present in 73.7% of the patients who died up

until 6 weeks (p = 0.001) in comparison with the survivors

- acute ischemic hepatitis increased the risk of death by 12.5 (p = 0.031, RR =

12.5, 95% CI: 1.05 to 5.89)

- hemorrhagic shock increased the risk of death in these patients by 5.94 (p

<0.001, RR = 5.94, 95% CI: 2.5 to 14.1)

Mortality between 46 and 365 days, after the initial bleeding episode, was

found to have a statistically significant correlation with the presence of HCC (p

<0.001, RR = 6.18, 95% CI: 2.26 to 16.91) in the deceased patients (13 patients) in

comparison with the survivors (151 patients), and with the presence of

hemorrhagic shock (p <0.04, RR = 2.91, 95% CI: 1.02 to 8.25).


• Prediction factors of survival after variceal bleeding

At the end of one year since the first bleeding episode, 47 patients died and

151 survived. After the initial episode of variceal bleeding, patients were given

medication (propranolol, nitrates or propranolol plus nitrates) and were called

for check-ups to undergo consolidation therapy for the esophageal varices by

sclerotherapy or elastic ligatures.

• General conclusions

UGI bleeding occurred in 23.14% of the cirrhotic patients included in the

study, the variceal bleeding representing the dominant etiology and accounting

for 77.42% of the first episode of bleeding in these patients.

Non-variceal bleeding occurred in 22.58% of all the patients with upper

gastrointestinal bleeding and was represented, in descending order, by: peptic

ulcer, Mallory-Weiss syndrome, acute erosive gastritis, portal hypertensive

gastropathy and other etiologies which were seldom found in our study

(esophageal ulcer, gastric angiodysplasia, antral vascular ectasia, duodenal polyps

and gastric tumors).

The incidence of UGI bleeding was high in patients aged over 55 years, the

gender ratio male:female being 2:1 in both groups of patients (both in the variceal

bleeding goup and in the non-variceal bleeding group).

Alcoholic etiology was predominant in the variceal bleeding group.

Non-variceal upper gastrointestinal bleeding such as those of peptic ulcer

type, acute erosive gastritis and esophageal ulcer were recorded in greater

numbers in patients with Child-Pugh class A and B liver cirrhosis, in comparison

to those with Child-Pugh class C liver cirrhosis.

Mallory-Weiss syndrome shows a statistically significant correlation with

ethanolic etiology, male gender and Child-Pugh class A.

portal hypertensive gastropathy bleeding was found in correlation with

thrombocytopenia (plt <60,000), INR> 2 and Child-Pugh class C cirrhosis.

Comparing the two groups of patients (the variceal bleeding group vs.

the non-variceal bleeding group), the risk for non-variceal bleeding was 2.5

times higher in patients with Child-Pugh class A and B than in patients with

Child-Pugh class C.

Anca Romcea 15

The bleeding episode was more severe in the group with variceal bleeding

than in the non-variceal bleeding group.

The variceal intrusion was the main bleeding source in severe bleeding;

peptic ulcer and Mallory-Weiss syndrome were mainly diagnosed in moderate

and mild bleeding.

The esophageal varices intrusion depended on the varices grade, on the presence

of variceal red wheals and it increased with the severity of the liver damage.

The presence of hepatic encephalopathy, platelet count <60,000 / mm3 and

the spleen longitudinal diameter>140 mm were found to have a statistically

significant correlation with the risk of variceal bleeding.

Bacterial infections - spontaneous bacterial peritonitis, respiratory infections,

and urinary tract infections occurred in 49.4% of the patients in the group with

variceal bleeding.

The presence of HCC was found in 10.12% of the patients with variceal

bleeding, but did not correlate with the risk of variceal bleeding.

Building and comparing ROC curves for the group of patients with variceal

bleeding, a threshold of 138,500 / mm3 for the platelet count was set and of 232.5

mm for the longitudinal spleen diameter to make the diagnosis of variceal

bleeding. The size of the portal vein was set below 9.6 mm in order to refute

variceal bleeding. However, none of these parameters had a big enough AUC to

make a firm diagnosis.

By multivariate logistic regression it was found that the strongest predictor

of variceal bleeding was the presence of red weals on the surface of esophageal

varices, followed by the ethanol etiology of cirrhosis, Child-Pugh class C,

thrombocytopenia below 138,500 / mm3 and the grade of the esophageal

varices, the latter highlighting a directly proportional relationship between a

higher grade of the esophageal varices and the influence on the occurrence of

variceal haemorrhage.

The risk for the first bleeding relapse in cirrhotic patients increased with

the severity of the liver disease (Child-Pugh class), with the presence of

hemorrhagic shock and of acute alcoholic hepatitis during the first episode of

variceal bleeding.

The drug treatment with propranolol as secondary prophylaxis is a

protection factor for the first bleeding relapse; the endoscopic sclerotherapy

treatment resulted in a higher incidence of the first bleeding relapse than that

performed with elastic ligatures.

In all the bleeding relapses that occurred in the cirrhotic patients from our

study, no treatment with propranolol statistically significantly correlated with the


occurrence of bleeding relapse, while the endoscopic ligation treatment of the

esophageal varices correlated with a decrease in relapse episodes.

Bleeding complications that occurred during relapses were found to have a

statistically significant correlation with the severity of cirrhosis, the presence of

hemorrhagic shock and the hepatic encephalopathy.

Bacterial infections (spontaneous bacterial peritonitis, respiratory and

urinary tract infections) were common in the first bleeding relapse and were

present in 41.2% of these patients.

Overall mortality by variceal bleeding was 23.73%.

The causes of death were: hemorrhagic shock (47%), hepatic coma (38%),

myocardial infarction (13%) and stroke (2%).

Immediate mortality, within the first 48 hours after the initial bleeding

episode, was statistically significantly correlated with the severity of the liver

cirrhosis, with the presence of hemorrhagic shock, with a large amount of ascites,

with serum bilirubin> 3 mg / dl, with acute ischemic hepatitis, with HCC, with

myocardial infarction and spontaneous bacterial peritonitis in these patients.

Mortality within 3 days to 45 days (six weeks) of the initial bleeding episode

significantly correlated with Child-Pugh class C cirrhosis, with no treatment with

propranolol, with the endoscopic sclerotherapy treatment versus ligation or

combined therapy, with HCC, with the spontaneous bacterial peritonitis, with the

hepatic encephalopathy, with the hemorrhagic shock and acute ischemic hepatitis

in patients who died, in comparison with the survivors from our study.

From 46 days up until one year after the initial bleeding episode, mortality

was recorded in 6.56% of the patients and our study found it statistically

significantly correlated with the presence of HCC and the hemorrhagic shock.

The statistical analysis of the events recorded after one year from the first

episode of variceal bleeding in the cirrhotic patients from our study revealed that

the patients who survived longer were patients with Child-Pugh class A liver

cirrhosis, without PBS, who were given drug treatment with propranolol and

whose esophageal varices were treated by sclerotherapy plus elastic ligatures;

these patients had no hemorrhagic shock during the acute episode and were aged

under 55 years. The most important survival prognostic factors analyzed by

multivariate Cox regression were: the hemorrhagic shock, PBS, the treatment with

propranolol and the applied endoscopic treatment.

anca romcea - teza de doctorat (rezumat ro-en)

Documents