anemiile megaloblastice la adult - old.ms.gov.mdold.ms.gov.md/_files/6107-pcn-39%20am.pdf · anemia...

Chişinău 2008

ANEMIILE MEGALOBLASTICE

LA ADULTProtocol clinic naţional

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РЕСПУБЛИКИ МОЛДОВА

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII

AL REPUBLICII MOLDOVA

Această publicaţie a fost posibilă datorită susţinerii generoase a poporului american prin intermediul Programului Preliminar de Ţară al „Fondului Provocările Mileniului” pentru Buna Guvernare (Programul pentru Buna Guvernare), implementat de Millenium/IP3 Partners. Programul pentru Buna Guvernare este finanţat de Corporaţia „Millennium Challenge Corporation” (MCC) şi administrat de Agenţia Statelor Unite ale Americii pentru Dezvoltare Internaţională (USAID) sub auspiciile Programului Preliminar de Ţară.

Aprobat prin şedinţa Consiliului de experţi al Ministerului Sănătăţii al Republicii Moldova din 18.12.2008, proces verbal nr. 6.

Aprobat prin ordinul Ministerului Sănătăţii al Republicii Moldova nr. 513 din 29.12.2008 cu privire la aprobarea Protocolului clinic naţional “Anemiile megaloblastice la adult”

Elaborat de colectivul de autori:

Ion Corcimaru Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”Larisa Musteaţă Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”Maria Robu Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”Elena Maximenco Programul Preliminar de Ţară al “Fondului Provocările Mileniului”

pentru Buna Guvernare

Recenzenţi oficiali:

Valentina Gladîş IMSP Institutul OncologicGrigore Bivol Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”Victor Ghicavîi Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”Valentin Gudumac Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”Ivan Zatusevski Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”Iurie Osoianu Compania Naţională de Asigurări în MedicinăMaria Bolocan Consiliul Naţional de Acreditare şi Evaluare

Coordonator:Mihai Rotaru Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Redactor: Eugenia Mincu

Corector: Tatiana Pîrvu

EDIŢIA – I

Tipărit “T-PAR” SRL, 2008.Tiraj: 2000 ex.

Protocol clinic naţional „Anemiile megaloblastice la adult”, Chişinău 2008

3

CUPRINS

ABREVIERILE FOLOSITE ÎN DOCUMENT ........................................................................................................ 4

PREFAŢĂ ..................................................................................................................................................................... 4

A. PARTEA INTRODUCTIVĂ .................................................................................................................................. 4A.1. Diagnosticul ...................................................................................................................................................... 4A.2. Codul bolii (CIM 10)......................................................................................................................................... 4A.3. Utilizatorii ......................................................................................................................................................... 4A.4. Scopurile protocolului ....................................................................................................................................... 4A.5. Data elaborării protocolului .............................................................................................................................. 5A.6. Data următoarei revizuiri .................................................................................................................................. 5A.7. Lista şi informaţiile de contact ale autori şi persoanelor care au participat la elaborarea protocolului ............ 5A.8. Definiţiile folosite în document ......................................................................................................................... 6A.9. Informaţia epidemiologică ................................................................................................................................ 6

B. PARTEA GENERALĂ ........................................................................................................................................... 7B.1. Nivel de asistenţă medicală primară .................................................................................................................. 7B.2. Nivel de asistenţă medicală specializată de ambulatoriu .................................................................................. 9(internist – niveluri raional şi municipal / hematolog – nivel republican) .............................................................. 9B.3. Nivel de asistenţă medicală spitalicească ........................................................................................................ 11

C.1. ALGORITMII DE CONDUITĂ ....................................................................................................................... 13C.1.1. Algoritmul diagnostic de AM ........................................................................................................................ 13C.1.2. Algoritmul de tratament al anemiei megaloblastice .................................................................................... 14

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR ŞI A PROCEDURILOR .................................................. 15C.2.1. Clasificarea ................................................................................................................................................... 15C.2.2. Factorii de risc .............................................................................................................................................. 15C.2.3. Profilaxia....................................................................................................................................................... 16

C.2.3.1. Profilaxia primară ................................................................................................................................ 16C.2.3.2. Profilaxia secundară ............................................................................................................................. 16

C.2.4. Screening-ul .................................................................................................................................................. 17C.2.5. Conduita pacientului cu AM ......................................................................................................................... 17

C.2.5.1. Anamneza .............................................................................................................................................. 18C.2.5.2. Examenul fizic (datele obiective) .......................................................................................................... 19C.2.5.3. Investigaţiile paraclinice ...................................................................................................................... 19C.2.5.4. Diagnosticul diferenţial ........................................................................................................................ 20C.2.5.5. Criteriile de spitalizare ........................................................................................................................ 21C.2.5.6. Tratamentul AM .................................................................................................................................... 21C.2.5.7. Evoluţia şi prognosticul ........................................................................................................................ 22C.2.5.8. Supravegherea pacienţilor cu AM ........................................................................................................ 22

C.2.6. Stările de urgenţă .......................................................................................................................................... 22C.2.7. Complicaţiile ................................................................................................................................................ 22

D. RESURSELE UMANE ŞI MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR DIN PROTOCOL ..................................................................................................................... 23

D.1. Instituţiile de asistenţă medicală primară ........................................................................................................ 23D.2. Secţiile/instituţiile de asistenţă medicală specializată de ambulatoriu ............................................................ 23D.3. Instituţiile de asistenţă medicală spitalicească: secţii de profil general ale spitalelor raionale, municipale ... 24D.4. Instituţiile de asistenţă medicală spitalicească: Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie ........ 24

E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTĂRII PROTOCOLULUI ...................................... 25

ANEXE........................................................................................................................................................................ 26Anexa 1. Ghidul pacientului cu anemie megaloblastică ....................................................................................... 26Anexa 2. Recomandări de implimentare în conduita pacienţilor cu AM ............................................................... 28

BIBLIOGRAFIE ........................................................................................................................................................ 29


4

ABREVIERILE FOLOSITE ÎN DOCUMENT

AM anemiile megaloblastice

PREFAŢĂAcest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sănătăţii al (MS RM),

constituit din reprezentanţii catedrei Hematologie şi Oncologie a Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu” în colaborare cu programul preliminar de Ţară al „Fondului Provocările Mileniului” pentru Buna Guvernare, finanţat de Guvernul SUA prin Corporaţia Millenium Challenge Corporation şi administrat de Agenţia Statelor Unite ale Americii pentru Dezvoltare Internaţională.

Protocolul naţional este elaborat în conformitate cu ghidurile internaţionale actuale privind anemiile megaloblastice la adult şi va servi drept bază pentru elaborarea protocoalelor instituţionale. La recomandarea MS RM, pentru monitorizarea protocoalelor instituţionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse în protocolul clinic naţional.

A. PARTEA INTRODUCTIVĂ

A.1. Diagnosticul: Anemia megaloblastică (anemia B12-deficitară şi anemia prin deficit de acid folic).

Exemple de diagnostic clinic:

1. Anemia B12-deficitară.

2. Anemia prin deficit de acid folic.

A.2. Codul bolii (CIM 10): D51 - Anemia B12-deficitară

(CIM 10): D52 - Anemia prin deficit de acid folic

A.3. Utilizatorii:• oficiile medicilor de familie (medici de familie şi asistentele medicale de familie);

• centrele de sănătate (medici de familie şi asistentele medicale de familie);

• centrele medicilor de familie (medici de familie şi asistentele medicale de familie);

• instituţiile/secţiile consultative (internişti);

• asociaţiile medicale teritoriale (medici de familie, internişti);

• secţiile de boli interne ale spitalelor raionale, municipale şi republicane (internişti);

• Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie (hematologi);

Notă: Protocolul, la necesitate, poate fi utilizat şi de alţi specialişti.

A.4. Scopurile protocolului:1. A spori proporţia persoanelor din grupul de risc în dezvoltarea AM care beneficiază de

tratamentul profilactic cu vitamina B12 şi cu Acid folic.

2. A facilita diagnosticarea pacienţilor cu anemiei B12-deficitare şi cu anemie prin deficit de acid folic.


5

3. A optimiza tratamentul acordat pacienţilor cu anemie B12-deficitare şi cu anemie prin deficit de acid folic.

4. A reduce recidivele de AM prin efectuarea profilaxiei secundare cu vitamina B12 şi cu Acid folic.

A.5. Data elaborării protocolului: noiembrie 2008

A.6. Data următoarei revizuiri: noiembrie 2010

A.7. Lista şi informaţiile de contact ale autorilor şi ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului

Numele Funcţia deţinutăDr. Ion Corcimaru, membru corespondent al AŞM, doctor habilitat în medicină, profesor universitar

şef catedră Hematologie şi Oncologie, USMF „Nicolae Testemiţanu”, specialist principal în hematologie al MS RM

Dr. Larisa Musteaţă, doctor în medicină, conferenţiar universitar

conferenţiar universitar, catedra Hematologie şi Oncologie, USMF „Nicolae Testemiţanu”

Dr. Maria Robu, doctor în medicină, conferenţiar universitar

conferenţiar universitar, catedra Hematologie şi Oncologie, USMF „Nicolae Testemiţanu”

Dr. Elena Maximenco, MPH expert local în sănătate publică, Programul Preliminar de Ţară al „Fondului Provocările Mileniului” pentru Buna Guvernare

Protocolul a fost discutat, aprobat şi contrasemnat

Denumirea instituţiei Persoana responsabilă - semnătura

Catedra Hematologie şi Oncologie, USMF „Nicolae Testemiţanu”

Societatea Hematologilor şi Transfuziologilor din RM

Asociaţia Medicilor de Familie din RM

Comisia Ştiinţifico-Metodică de profil „Hematologie şi Oncologie”

Agenţia Medicamentului

Consiliul de experţi al Ministerului Sănătăţii

Consiliul Naţional de Evaluare şi Acreditare în Sănătate

Compania Naţională de Asigurări în Medicină


6

A.8. Definiţiile folosite în documentAnemiile megaloblastice: rezultatul formării ineficiente a eritrocitelor prin dereglarea multiplicării eritrocariocitelor în măduva oaselor, din cauza sintezei scăzute a acizilor nucleici.

Recomandabil: nu are un caracter obligatoriu. Decizia va fi luată de medic pentru fiecare caz individual.

A.9. Informaţia epidemiologicăAnemia B12-deficitară are o incidenţă mult mai joasă decît cea fierodeficitară. Frecvenţa bolii variază în funcţie de regiunile geografice, fiind mult mai mare (pînă la 0,13% din populaţie) în ţările populate de „rase nordice” (Olanda, Ţările Scandinave, SUA, Canada) versus sudul şi estul Europei şi foarte redusă în Extremul Orient [3, 5, 7, 14]. Ea se dezvoltă preponderent după vîrsta de 40-50 de ani şi foarte rar afectează persoanele pînă la 30 de ani [5, 11, 14, 15]. Nu se exclude faptul că această anemie este răspîndită în comparaţie cu datele înregistrate [3, 9, 16]. Nu este diagnosticată în toate cazurile probabil de aceea că medicii deseori, fără a preciza diagnosticul, administrează tratamentul antianemic, cu folosirea şi a Cianocobalaminei care după prima injecţie, transformă hematopoieza megaloblastică în normoblastică şi în aşa mod dispare criteriul de bază de stabilire a diagnosticului de anemie prin deficitul vitaminei B12 [1, 2, 6, 12, 16]. Se dezvoltă cu aceeaşi frecvenţă la bărbaţi şi la femei [3].

Anemia megaloblastică prin deficit de folaţi este frecvent atestată în ţările slab dezvoltate economic [4, 8, 13, 14], cu un nivelul scăzut de viaţă şi cu o alimentaţie insuficientă.

Anemia prin deficitul de acid folic se dezvoltă la persoanele de toate vîrstele şi cu aceeaşi frecvenţă la bărbaţi şi la femei [4, 8,10].


7

B. P

AR

TE

A G

EN

ER

AL

ĂB

.1. N

ivel

de

asis

tenţ

ă m

edic

ală

prim

ară

Des

crie

re

(măs

uri)

Mot

ive

(rep

ere)

Paşi

(mod

alită

ţi şi

con

diţii

de

real

izar

e)I

IIII

I1.

Pro

filax

ia1.

1. P

rofil

axia

prim

ară

Adm

inis

trare

a C

iano

coba

lam

inei

la p

erso

anel

e du

pă

gast

rect

omie

tota

lă, r

ezec

ţie v

astă

a il

eonu

lui p

revi

ne

dezv

olta

rea

anem

iei B

12-d

efici

tară

[3, 7

, 11,

16]

.

Adm

inis

trare

a Aci

dulu

i fol

ic la

per

soan

ele

din

grup

ul d

e ris

c pr

evin

e de

zvol

tare

a an

emie

i prin

defi

cit d

e ac

id fo

lic

[4, 8

, 13,

16]

.

Obl

igat

oriu

:

•A

dmin

istra

rea

Cia

noco

bala

min

ei în

doz

ă de

100

0 μg

par

ente

ral o

dat

ă în

lună

, pe

tot p

arcu

rsul

vie

ţii,

la p

erso

anel

e du

pă g

astre

ctom

ie to

tală

, rez

ecţie

va

stă

a ile

onul

ui (c

aset

ele

3, 5

).•

Adm

inis

trare

a A

cidu

lui f

olic

pe

cale

ora

lă în

doz

ă de

5 m

g/zi

, la

pers

oane

le d

in g

rupu

l de

risc

cît

per-

sist

ă ca

uza

defic

itulu

i de

vita

min

ă (c

aset

ele

4, 6

).1.

2. P

rofil

axia

secu

ndar

ăA

dmin

istra

rea

Cia

noco

bala

min

ei p

erso

anel

or tr

atat

e de

ane

mie

B12

-defi

cita

ră, l

a ca

re p

ersi

stă

cauz

a de

de

zvol

tare

a d

efici

tulu

i vita

min

ei B

12 , p

erm

ite p

revi

ne

reci

dive

lor a

nem

iei B

12-d

efici

tare

[3, 7

, 11,

15]

.A

dmin

istra

rea A

cidu

lui f

olic

dup

ă fin

isar

ea tr

atam

entu

lui

de b

ază

nu e

ste

prev

ăzut

ă [4

, 8, 1

3, 1

6].

Obl

igat

oriu

:

•A

dmin

istra

rea

Cia

noco

bala

min

ei în

doz

ă de

500

μg

o d

ată

în să

ptăm

înă,

pe

tot p

arcu

rsul

vie

ţii

(cas

eta

7).

•Tr

atam

entu

l de

men

ţiner

e nu

est

e ne

cesa

r (c

aset

a 8)

.1.

3. S

cree

ning

-ul

Dep

ista

rea

prec

oce

a pa

cien

ţilor

din

gru

pul d

e ris

c de

de

zvol

tare

a d

efici

tulu

i de

vita

min

a B

12 şi

a d

efici

tulu

i de

acid

folic

, per

mite

pre

veni

rea

dezv

oltă

rii A

M [7

, 8, 1

1,

13, 1

5].

Obl

igat

oriu

:

•R

ealiz

area

la p

opul

aţia

din

gru

pul d

e ris

c de

:

anal

iză

gene

rală

a sî

ngel

ui c

u de

term

inar

ea

trom

boci

telo

r şi a

retic

uloc

itelo

r (ca

sete

le 9

, 10)

.


8

III

III

2. D

iagn

ostic

ul2.

1. S

uspe

ctar

ea şi

co

nfirm

area

dia

gnos

ticul

ui d

e A

M

Anam

neza

per

mite

susp

ecta

rea A

M la

per

soan

ele

cu

sim

ptom

e al

e si

ndro

amel

or a

nem

ic, g

astro

ente

rolo

gic

şi

neur

olog

ic.

Sind

rom

ul n

euro

logi

c es

te sp

ecifi

c nu

mai

pen

tru a

nem

ia

B12

-defi

cita

ră.

Anal

iza

gene

rală

a sî

ngel

ui p

erm

ite id

entifi

care

a an

emie

i hi

perc

rom

e şi

mac

roci

tare

.

Obl

igat

oriu

:

•A

nam

neza

(cas

etel

e 13

, 14)

.•

Exam

enul

fizi

c (c

aset

a 15

).•

Inve

stig

aţiil

e pa

racl

inic

e ob

ligat

orii

(cas

eta

16):

anal

iza

gene

rală

a sî

ngel

ui c

u de

term

inar

ea

trom

boci

telo

r şi a

retic

uloc

itelo

r.

Rec

oman

dabi

l:

•In

vest

igaţ

iile

para

clin

ice

reco

man

dabi

le (l

a ne

cesi

tate

) (ca

seta

16)

.2.

2. L

uare

a de

cizi

ei v

ersu

s co

nsul

taţia

spec

ialis

tulu

i şi/

sau

spita

lizar

e

•R

ecom

anda

rea

cons

ulta

ţiei l

a he

mat

olog

.•

Eval

uare

a ne

cesi

tăţii

în sp

italiz

are

(cas

eta

19).

3. T

rata

men

tul

3.1.

Tra

tam

entu

l m

edic

amen

tos

Trat

amen

tul s

e ef

ectu

ează

dup

ă co

nsul

taţia

şi c

onfo

rm

reco

man

dăril

or h

emat

olog

ului

[3, 5

].O

blig

ator

iu:

•Tr

atam

entu

l se

efec

tuea

ză d

upă

cons

ulta

ţia şi

co

nfor

m re

com

andă

rilor

hem

atol

ogul

ui

(cas

etel

e 20

, 21)

.4.

Sup

rave

gher

eaO

blig

ator

iu:

•A

naliz

a ge

nera

lă a

sîn

gelu

i, tro

mbo

cite

şi r

etic

ulo-

cite

pes

te fi

ecar

e 6

luni

, pe

tot p

arcu

rsul

vie

ţii.

•Fi

brog

astro

scop

ia o

dat

ă în

an,

în c

az d

e an

emie

B

12-d

efici

tară

(cas

etel

e 22

, 23)

.


9

B.2

. Niv

el d

e as

iste

nţă

med

ical

ă sp

ecia

lizat

ă de

am

bula

tori

u(in

tern

ist –

niv

elur

i rai

onal

şi m

unic

ipal

/ he

mat

olog

– n

ivel

repu

blic

an)

Des

crie

re

(măs

uri)

Mot

ive

(rep

ere)

Paşi

(mod

alită

ţi şi

con

diţii

de

real

izar

e)I

IIII

I1.

Pro

filax

ia1.

1. P

rofil

axia

prim

ară

Adm

inis

trare

a C

iano

coba

lam

inei

la p

erso

anel

e du

pă

gast

rect

omie

tota

lă, r

ezec

ţie v

astă

a il

eonu

lui p

revi

ne

dezv

olta

rea

anem

iei B

12 de

ficita

ră [3

, 7, 1

1, 1

5].

Adm

inis

trare

a Aci

dulu

i fol

ic la

per

soan

ele

din

grup

ul d

e ris

c pr

evin

e de

zvol

tare

a an

emie

i prin

defi

cit d

e ac

id fo

lic

(4, 8

, 13,

16)

.

Rec

oman

dabi

l:

•A

dmin

istra

rea

Cia

noco

bala

min

ei în

doz

ă de

100

0 μg

intra

mus

cula

r o d

ată

în lu

nă, p

e to

t par

curs

ul

vieţ

ii la

per

soan

ele

după

gas

trect

omie

tota

lă,

reze

cţie

a v

astă

a il

eonu

lui (

case

tele

3, 5

).•

Adm

inis

trare

a Aci

dulu

i fol

ic p

e ca

le o

rală

în d

oză

de 5

mg/

zi la

per

soan

ele

din

grup

ul d

e ris

c, c

ît pe

rsis

tă c

auza

defi

citu

lui v

itam

inei

(cas

etel

e 4,

6).

1.2.

Pro

filax

ia se

cund

ară

Adm

inis

trare

a C

iano

coba

lam

inei

per

soan

elor

tra

tate

de

anem

ie B

12-d

efici

tară

, la c

are p

ersi

stă c

auza

de de

zvol

tare

a de

ficitu

lui d

e vita

min

a B12

, per

mite

pre

veni

rea r

ecid

ivel

or

anem

iei B

12-d

efici

tare

[3, 7

, 11,

15]

.

Adm

inis

trare

a Aci

dulu

i fol

ic d

upă

finis

area

trat

amen

tulu

i de

baz

ă nu

est

e pr

evăz

ută

[4, 8

, 13,

16]

.

Obl

igat

oriu

:

•A

dmin

istra

rea

Cia

noco

bala

min

ei în

doz

ă de

500

μg

o d

ată

în să

ptăm

înă,

pe

tot p

arcu

rsul

vie

ţii

(cas

eta

7).

•Tr

atam

entu

l de

men

ţiner

e nu

este

nec

esar

(cas

eta

8).

1.3.

Scr

eeni

ng-u

lD

epis

tare

a pr

ecoc

e a

paci

enţil

or, d

in g

rupu

l de

risc

de

dezv

olta

re a

defi

citu

lui d

e vi

tam

ina

B12

şi a

defi

citu

lui d

e ac

id fo

lic, p

erm

ite p

reve

nire

a de

zvol

tării

AM

[7, 8

, 11,

13

, 15]

.

Rec

oman

dabi

l:

•R

ealiz

area

la p

opul

aţia

din

gru

pul d

e ris

c de

:

anal

iză

gene

rală

a sî

ngel

ui c

u tro

mbo

cite

şi c

u re

ticul

ocite

.2.

Dia

gnos

ticul

2.1.

Con

firm

area

di

agno

stic

ului

de A

MAn

amne

za p

erm

ite su

spec

tare

a AM

la p

erso

anel

e cu

si

mpt

ome

ale

sind

roam

elor

ane

mic

, gas

troen

tero

logi

c şi

ne

urol

ogic

.

Obl

igat

oriu

:

•A

nam

neza

(cas

etel

e 13

, 14)

.•

Exam

enul

fizi

c (c

aset

a 15

).


10

III

III

Sind

rom

ul n

euro

logi

c es

te sp

ecifi

c nu

mai

pen

tru a

nem

ia

B12

-defi

cita

ră.

Anal

iza

gene

rală

a sî

ngel

ui p

erm

ite id

entifi

care

a an

emie

i hi

perc

rom

e şi

mac

roci

tare

.

•In

vest

igaţ

iile

para

clin

ice

oblig

ator

ii pe

ntru

co

nfirm

area

AM

(cas

eta

16):

anal

iza

gene

rală

a sî

ngel

ui, c

u tro

mbo

cite

şi c

u re

ticul

ocite

;

punc

tatu

l med

ular

(hem

atol

og);

inve

stig

aţiil

e ob

ligat

orii

pent

ru d

epis

tare

a ca

uzei

A

M.

•D

iagn

ostic

ul d

ifere

nţia

l (ca

sete

le 1

7, 1

8).

Rec

oman

dabi

l:

•In

vest

igaţ

iile

supl

imen

tare

spec

iale

(ind

icat

e de

he

mat

olog

i) (c

aset

a 16

).2.

2. L

uare

a de

cizi

ei v

ersu

s co

nsul

taţia

spec

ialis

tulu

i şi/

sau

spita

lizar

e

•R

ecom

anda

rea

cons

ulta

ţiei l

a he

mat

olog

. •

Con

sulta

ţia a

ltor s

peci

aliş

ti în

func

ţie d

e ne

cesi

tate

.•

Eval

uare

a ne

cesi

tăţii

în sp

italiz

are

(cas

eta

19).

3. T

rata

men

tul

3.1.

Tra

tam

entu

l m

edic

amen

tos

Trat

amen

tul s

e ef

ectu

ează

dup

ă co

nsul

taţia

şi c

onfo

rm

reco

man

dăril

or h

emat

olog

ului

şi c

onst

ă în

nor

mal

izar

ea

conţ

inut

ului

de

hem

oglo

bină

, a n

umăr

ului

de

eritr

ocite

. Pe

ntru

ane

mia

B12

-defi

cita

ră –

trat

amen

t de

men

ţiner

e pe

ntru

tot p

arcu

rsul

vie

ţii (

1, 3

, 7, 8

, 15,

16)

.

Obl

igat

oriu

:•

Paci

enţil

or c

u an

emia

B12

-defi

cita

ră,

în p

reze

nţa

sind

rom

ului

neu

rolo

gic,

se in

dică

Cia

noco

bala

min

ă –

cîte

100

0 μg

int

ram

uscu

lar

ziln

ic, î

n de

curs

de

10 z

ile,

cîte

500

μg

ziln

ic p

înă

la n

orm

aliz

area

co

nţin

utul

ui d

e he

mog

lobi

nă ş

i a

num

ărul

ui d

e er

itroc

ite (

în c

azur

ile î

n ca

re l

ipse

şte

sind

rom

ul

neur

olog

ic,

trata

men

tul

se

înce

pe

cu

doza

de

50

0 μg

). U

lterio

r, tra

tam

entu

l de

men

ţiner

e cu

C

iano

coba

lam

ină

– cî

te 5

00 μ

g o

dată

în să

ptăm

înă

pent

ru to

t par

curs

ul v

ieţii

(cas

eta

20).

•În

ane

mia

prin

defi

cit d

e Aci

d fo

lic –

cîte

15

mg/

zi

pe c

ale

oral

ă pî

nă la

nor

mal

izar

ea c

onţin

utul

ui d

e he

mog

lobi

nă şi

a n

umăr

ului

de

eritr

ocite

(c

aset

a 21

).


11

B.3

. Niv

el d

e as

iste

nţă

med

ical

ă sp

italic

easc

ăD

escr

iere

(m

ăsur

i)M

otiv

e(r

eper

e)Pa

şi(m

odal

ităţi

şi c

ondi

ţii d

e re

aliz

are)

III

III

1. S

pita

lizar

eaC

rite

riile

de

spita

lizar

e: se

cţiil

e p

rofil

tera

peut

ic

gene

ral (

nive

luri

rai

onal

, mun

icip

al):

•Pa

cien

ţii în

star

e gr

avă

care

nec

esită

inve

stig

ări

pent

ru d

iagn

ostic

are A

M c

are

nu p

ot fi

efe

ctua

te în

co

ndiţi

i de

ambu

lato

riu.

•Pa

cien

ţii în

vîrs

tă cu

conţ

inut

ul d

e hem

oglo

bină

mai

m

ic d

e 70

g/l,

cu

pato

logi

i con

com

itent

e se

vere

.

Secţ

iile

hem

atol

ogic

e (n

ivel

rep

ublic

an):

•Pa

cien

ţii în

star

e gr

avă

care

nec

esită

inve

stig

ări

pent

ru d

iagn

ostic

area

AM

car

e nu

pot

fi e

fect

uate

în

con

diţii

de

ambu

lato

riu (c

aset

a 19

). 2.

Dia

gnos

ticul

2.1.

Con

firm

area

di

agno

stic

ului

de A

MA

nam

neza

per

mite

susp

ecta

rea A

M la

per

soan

ele

cu

sind

roam

e an

emic

, gas

troen

tero

logi

c şi

neu

rolo

gic

(sin

drom

ul n

euro

logi

c es

te c

arac

teris

tic n

umai

pen

tru

anem

ia B

12-d

efici

tară

).

Obl

igat

oriu

:

•A

nam

neza

(cas

etel

e 13

, 14)

.•

Exam

enul

fizi

c (c

aset

a 15

).•

Inve

stig

aţiil

e pa

racl

inic

e ob

ligat

orii

(cas

eta

16).

Pent

ru c

onfir

mar

ea A

M.

Pent

ru d

epis

tare

a ca

uzei

AM

.•

Dia

gnos

ticul

dife

renţ

ial (

case

tele

17,

18)

.

Rec

oman

dabi

l:

•In

vest

igaţ

iile

reco

man

date

.•

Inve

stig

aţiil

e su

plim

enta

re s

peci

ale

(indi

cate

de

hem

atol

ogi)

(cas

eta

16).

•C

onsu

ltaţia

alto

r spe

cial

işti,

la n

eces

itate

.


12

III

III

3. T

rata

men

tul

3.1.

Tra

tam

entu

l m

edic

amen

tos

Trat

amen

tul a

nem

iei B

12-d

efici

tare

con

stă

în

norm

aliz

area

con

ţinut

ului

de

hem

oglo

bină

, a n

umăr

ului

de

erit

roci

te p

rin e

tapa

de

satu

rare

a o

rgan

ism

ului

cu

vita

min

a B

12 şi

prin

eta

pa d

e m

enţin

ere

[3, 7

, 15]

.Tr

atam

entu

l ane

mie

i prin

defi

cit d

e Aci

d fo

lic c

onst

ă în

no

rmal

izar

ea c

onţin

utul

ui d

e he

mog

lobi

nă şi

a n

umăr

ului

de

erit

roci

te. T

rata

men

tul d

e m

enţin

ere

nu e

ste

nece

sar

[3, 8

, 16]

.

Obl

igat

oriu

•În

caz

urile

de

prez

enţă

a si

ndro

mul

ui n

euro

logi

c, se

ad

min

istre

ază C

iano

coba

lam

ină î

n do

ză d

e 100

0 μg

tim

p de

10

zile

, du

pă a

ceas

ta s

e fo

lose

sc d

oze

obiş

nuite

– 5

00 μ

g în

zi.

Dac

ă si

ndro

mul

neu

rolo

gic

lipse

şte

de la

înce

put,

se in

dică

Cia

noco

bala

min

a în

do

ze o

bişn

uite

(500

μg)

în d

ecur

s de

2-3

săp

tăm

îni,

după

car

e tra

tam

entu

l va

fi pr

elun

git î

n co

ndiţi

i de

ambu

lato

riu.

•Pe

ntru

tra

tam

entu

l an

emie

i pr

in d

efici

t de

Aci

d fo

lic, s

e fo

lose

şte

Aci

dul f

olic

pe

cale

ora

lă c

îte 5

m

g în

3 p

rize,

tim

p de

4-6

săp

tăm

îni,

din

care

2-3

să

ptăm

îni î

n co

ndiţi

i de

staţ

iona

r.•

La

ambe

le

form

e de

an

emii

se

adm

inis

treaz

ă tra

nsfu

zii d

e C

once

ntra

t de

eritr

ocite

spă

late

dup

ă in

dica

ţii v

itale

(pr

ecom

ă, c

omă

anem

ică,

con

ţinut

de

hem

oglo

bină

mai

mic

de

70 g

/l la

pac

ienţ

ii în

vî

rstă

cu p

atol

ogii

conc

omite

nte g

rave

(cas

etel

e 20-

21).

4. E

xter

nare

, niv

elul

pr

imar

de

cont

inua

re

a tr

atam

entu

lui ş

i de

su

prav

eghe

re

La e

xter

nare

est

e ne

cesa

r de

elab

orat

şi d

e re

com

anda

t m

edic

ului

de

fam

ilie

tact

ica

ulte

rioar

ă de

man

agem

ent a

l pa

cien

tulu

i.

Extra

sul o

blig

ator

iu v

a co

nţin

e:

diag

nost

icul

pre

ciza

t des

făşu

rat;

rezu

ltate

le in

vest

igaţ

iilor

;

trata

men

tul e

fect

uat;

reco

man

dăril

e ex

plic

ite p

entru

pac

ient

;

reco

man

dăril

e pe

ntru

med

icul

de

fam

ilie.


13

C.1. ALGORITMII DE CONDUITĂ

C.1.1. Algoritmul diagnostic de AM

I. Suspectarea AMSindromul anemic (slăbiciuni generale, vertij, dispnee la efort fizic, palpitaţii, tahicardie, paloare a tegumentelor cu nuanţă icterică etc.)Sindromul gastroenterologic (anorexie, senzaţii de greutate şi de durere în regiunea epigastrică, dureri în limbă, constipaţii, diaree etc.)Sindromul neurologic (senzaţii de amorţeală, de răceală în mîini şi în picioare, senzaţie de picioare „de vată”, diminuarea simţului olfatic, a auzului, a vederii etc.) care este specific numai pentru deficitul de vitamină B12.

II. Confirmarea AM1. Analiza generală a sîngelui cu trombocite şi cu reticulocite (tendinţa spre pancitopenie,

hipercromie şi macrocitoză a eritrocitelor, anizocitoză, poichilocitoză, inele Kebot, corpusculi Jolly, hipersegmentare a nucleului granulocitelor)

2. În măduva osoasă – hematopoieză megaloblastică cu densitate celulară mare, cu creşterea raportului eritrocite: granulocite – 1:1

III. Diagnosticul diferenţial al AM

1. Prezenţa „crizei reticulocitare” peste 4-5 zile de tratament cu Cianocobalamină confirmă anemia B12- deficitară. La persoanele cu anemia prin deficit de acid folic, lipseşte „criza reticulocitară” peste 4-5 zile de tratament cu Cianocobalamină şi, ulterior, la tratamentul cu Acid folic apariţia „crizei reticulocitare” la a 4-5 zi confirmă diagnosticul de anemie prin deficit de acid folic

2. Determinarea conţinutului de vitamină B12 şi a homocisteinei în ser, a conţinutului de acid metilmalonic în ser, a conţinutului de acid folic în ser şi eritrocite (în funcţie de posibilităţi – în Moldova nu se efectuează)

III. Determinarea cauzei AM

1. Anamneza (aportul insuficient de vitamina B12 sau acid folic, dereglarea absorbţiei, consum sporit)

2. Radioscopia stomacului cu pasaj pe intestinul subţire3. Examinarea fecalelor la helminţi4. Fibrogastroscopia


14

C.1.2. Algoritmul de tratament al anemiei megaloblastice

ScopulNormalizarea conţinutului

de hemoglobină, a numărului de eritrocite

ScopulTerapia de menţinere

Metoda de tratamentÎn anemia B12-deficitară cu

sindrom neurologic, se administrează Cianocobalamină în doză 1000 μg timp de 10 zile intramuscular, după aceasta – în doze de 500 μg în zi. În lipsa sindromului neurologic – din start, se indică Cianocobalamină în doza de 500 μg în zi. Durata tratamentului 4-6 săptămîni.

În anemia prin deficit de acid folic, se administrează Acid folic pe cale orală cîte 5 mg în 3 prize, timp de 4-6 săptămîni.

Metoda de tratamentÎn anemia B12-deficitară, administra-

rea Cianocobalaminei – o dată în săptă-mînă în doza de 500 μg pentru tot par-cursul vieţii.

În caz de anemie prin deficit de acid folic, tratamentul de menţinere nu este necesar.

Etapa I

Etapa II


15

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR ŞI A PROCEDURILOR

C.2.1. Clasificarea Caseta 1. Clasificarea AM după formele etiopatogenice

• Anemia B12-deficitară• Anemia prin deficit de acid folic• Anemii megaloblastice de alte cauze (aciduria orotică, sindromul Lesch-Nyhan, anemia

megaloblastică cu răspuns la Tiamină).Notă: anemii megaloblastice de alte cauze se înregistrează la copii.

Caseta 2. Clasificarea AM după gradul de anemizare

• Gradul I – conţinutul de hemoglobină 91-110 g/l• Gradul II – conţinutul de hemoglobină 71-90 g/l• Gradul III – conţinutul de hemoglobină < 71 g/l

C.2.2. Factorii de riscCaseta 3. Factori de risc în anemia B12-deficitară

• Aport insuficient al vitaminei B12 (malnutriţie severă prelungită, regimuri vegetariene absolute, nou-născuţii de la mamele cu anemia B12-deficitară)

• Disociaţie inadecvată a vitaminei B12 din proteinele alimentare (gastrită atrofică, gastrectomie parţială cu hipoclorhidrie)

• Deficit ereditar de factorul intrinsec (factorul intrinsec absent sau funcţional anormal)• Atrofia sau pierderea sectorului mucoasei care produce factorul intrinsec (gastrectomia

parţială şi totală, distrucţia autoimună – maladia pernicioasă la adulţi şi juvenilă, cancer gastric, distrucţia de substanţe chimice – arsuri, etanol nediluat etc.)

• Situaţii patologice în intestinul subţire (insuficienţă pancreatică, sindromul Zollinger-Ellison, diverticuloză, stricturi, fistule, anastomoze, anse excluse, sclerodermie, pseudoobstrucţie, infestare cu botriocefal)

• Diminuarea sau absenţa receptorilor factorului intrinsec – intervenţii chirurgicale (rezecţia vastă a ileonului, anastomoze jejunocolice sau gastrocolice)

• Patologii morfofuncţionale ale mucoasei intestinale (sprue, boala Crohn, enteropatia glutenică, ileită tuberculoasă, afectare în limfoame)

• Defect genetic al receptorilor factorului intrinsec şi al receptorilor post-factorului intrinsec (sindromului Immerslund-Gräsbeck, deficit de transcobalamina II)

• Dereglări de transport plasmatic (deficit genetic al transcobalaminei II, transcobalamina anormală)

• Dereglări metabolice prin defecte enzimatice congenitale (deficit de metilmalonil – CoA mutază, deficit de CH3-FH4 homocistein transferază etc.) şi prin analogi structurali ai vitaminei B12 (experimental): cobaloxime, derivaţi cu substituiri amidice şi anilice).


16

Caseta 4. Factori de risc ai anemiei prin deficit de acid folic

• Deficit nutriţional în cazul consumului numai al produselor vegetale prelucrate termic şi în cazurile de alimentare insuficientă, la copii nou-născuţi alimentaţi preponderent cu lapte de capră

• Cerinţele sporite ale organismului în acid folic (sarcina, multiparitatea cu interval mic între sarcini, gemelaritatea)

• Consum sporit de acid folic pentru eritropoieza hiperactivă compensatorie la persoanele cu anemii hemolitice, la pacienţii cu maladii mieloproliferative, dermatite exfoliative (psoriazis)

• Destrucţia acidului folic în organism la persoanele care timp îndelungat folosesc remedii anticonvulsive (Difenin, Fenobarbital etc.), tuberculostatice (Cicloserină, Izoniazidă), anticoncepţionale orale etc.

• Folosirea medicamentelor antifolice (Metotrexat, Pentamidină*, Trimetoprim, Triamteren*, Pirimetamină*)

• Dereglarea de absorbţie a acidului folic (enterită cronică, sprue tropicală, sindromul de malabsorbţie, enteropatie glutenică, rezecţii vaste de jejun proximal, malabsorbţie ereditară de foliaţi, consum de alcool, hepatite, ciroză hepatică

C.2.3. Profilaxia

C.2.3.1. Profilaxia primarăCaseta 5. Profilaxia primară a anemiei B12-deficitare

• Administrarea Cianocobalaminei în doză de 1000 μg intramuscular o dată în lună pe tot parcursul vieţii, la persoanele după gastrectomie totală, rezecţie vastă a ileonului

Caseta 6. Profilaxia primară a anemiei prin deficit de acid folic

• Alimentarea corectă care include legume, fructe neprelucrate termic, poate preveni anemia prin deficit de acid folic

• Administrarea Acidului folic pe cale orală în doză de 5 mg/zi, la persoanele din grupul de risc, cît persistă cauza.

• Profilaxia acestei anemii la gravide trebuie efectuată cu Acid folic per os, în doza de 5 mg/zi pentru toată perioada de sarcină şi de lactaţie

• Combaterea alcoolismului va contribui la profilaxia primară a deficitului de acid folic.

C.2.3.2. Profilaxia secundară Caseta 7. Profilaxia secundară a anemiei B12-deficitare

• După finisarea tratamentului cînd sursa anemiei B12-deficitară nu este lichidată se administrează Cianocobalamină în doză de 500 μg o dată în săptămînă pe tot parcursul vieţii

Caseta 8. Profilaxia secundară a anemiei prin deficit de acid folic

• Nu este necesară profilaxia secundară

Notă: *la moment nu este înregistrat în RM.


17

C.2.4. Screening-ulCaseta 9. Grupul de risc în dezvoltarea deficitului de vitamina B12

• Persoanele cu malnutriţie severă prelungită, regimuri vegetariene absolute• Persoanele cu gastrita atrofică, gastrectomie parţială cu hipoclorhidrie• Persoanele cu gastrectomie parţială şi totală• Persoanele cu distrucţia sectorului mucoasei gastrice de substanţe chimice (arsuri), etanol

nediluat• Persoanele care suferă de insuficienţa pancreatică, sindromul Zollinger-Ellison, fistule,

anastomoze, anse excluse ale intestinului subţire, sclerodermie, pseudoobstrucţie, infectate cu botriocefal

• Persoanele cu rezecţia vastă a ileonului, anastomoze jejunocolice sau gastrocolice• Persoanele care suferă de sprue, boala Crohn, enteropatia glutenică, ileita tuberculoasă,

afectare în limfoameNotă: Se va efectua analiza generală a sîngelui, cu trombocite şi cu reticulocite o dată la 6 luni.

Caseta 10. Grupul de risc în dezvoltarea deficitului de acid folic

• Persoanele cu aport alimentar insuficient (consumarea numai a produselor vegetale prelucrate termic şi alimentarea insuficientă)

• Gravidele• Persoanele care suferă de ciroză hepatică• Persoanele care suferă de anemii hemolitice, maladii mieloproliferative, dermatite

exfoliative (psoriazis)• Persoanele care timp îndelungat folosesc remedii anticonvulsive, tuberculostatice,

anticoncepţionale orale etc.• Persoanele care timp îndelungat folosesc medicamente antifolice (Metotrexat,

Pentamidină*, Trimetoprim, Triamteren*, Pirimetamină*)• Persoanele care suferă de enterită cronică• Persoanele care suferă de sprue tropicală• Persoanele care suferă de alcoolism• Persoanele care suferă de enteropatie glutenică• Persoanele cu rezecţii vaste de jejun proximal• Persoanele care suferă de hepatită

Notă: Se va efectua analiza generală a sîngelui, cu trombocite o dată la 6 luni, cu excepţia gravidelor cărora li se vor efectua analiza generală a sîngelui, trombocite o dată la 3 luni.

C.2.5. Conduita pacientului cu AMCaseta 11. Obiectivele procedurilor de diagnosticare în AM• Constatarea anemiei• Precizarea elementelor megaloblastozei în analiza generală a sîngelui• Confirmarea hematopoiezei megaloblastice în punctatul medular• Determinarea cauzei dezvoltării AM

Notă: *la moment nu este înregistrat în RM.


18

Caseta 12. Procedurile de diagnosticare în AM• Anamnestic• Examenul clinic• Analiza generală a sîngelui + trombocite + reticulocite, cu aprecierea morfologiei

eritrocitelor şi a celulelor granulocitare• Investigarea măduvei osoase• Investigarea obligatorie privind factorii de risc (anexa 1)

C.2.5.1. AnamnezaCaseta 13. Aspecte care trebuie examinate la suspecţia AM• Depistarea semnelor clinice ale sindromului anemic (slăbiciune, fatigabilitate, dispnee la

efort fizic, vertij, palpitaţii)• Depistarea semnelor clinice ale sindromului gastroenterologic (anorexie, senzaţii de greutate

şi de durere în regiunea epigastrică, dureri în limbă (limba Hunter), constipaţii, diaree)• Depistarea semnelor clinice ale sindromului neurologic (senzaţie de amorţeală, de răceală în

mîini şi în picioare, senzaţie de picioare „de vată”, la o parte de bolnavi diminuează simţul mirosului, al auzului, vederea) specific numai pentru deficitul vitaminei B12. La pacienţii cu un deficit de acid folic, sindromul neurologic lipseşte

Caseta 14. Recomandări pentru determinarea cauzei AM• Determinarea caracterului alimentaţiei (malnutriţie severă prelungită de cauze economice, în

diverse stări patologice, regimuri vegetariene absolute, prepararea inadecvată a alimentelor – fierbere prelungită, consum de alcool, la copiii nou-născuţi – alimentarea preponderent cu lapte de capră)

• Prezenţa sarcinilor multiple şi multiparitatea cu interval mic între sarcini, gemelaritatea (pentru deficitul de acid folic)

• Precizarea caracterului intervenţiilor chirurgicale (gastrectomie parţială sau totală, rezecţie vastă a ileonului, anastomoze jejunocolice sau gastrocolice, rezecţie vastă de jejun proximal)

• Excluderea diverselor stări patologice (gastrită atrofică sau autoimună, insuficienţă pancreatică, cancer gastric, sindromul Zollinger-Ellison, sindromul de stază, dereglări de peristaltică a intestinului subţire), specifice pentru deficitul vitaminei B12.

• Excluderea patologiei morfofuncţionale ale mucoasei ileonului (sprue, boala Crohn, ileită tuberculoasă, afectare în limfoame, enterite cronice, sindromul de malabsorbţie)

• Excluderea folosirii îndelungate a remediilor anticonvulsive, tuberculostaticelor, a medicamentelor antifolice (pentru deficitul de acid folic)

• Depistarea anemiilor hemolitice, maladiilor mieloproliferative, dermatitei exfoliative (pentru deficitul de acid folic)

• Depistarea infestării de botriocefal (pentru deficitul vitaminei B12)


19

C.2.5.2. Examenul fizic (datele obiective)Caseta 15. Datele obiective în AM• Semne clinice ale sindromului anemic (paliditate a tegumentelor cu nuanţă icterică, tahicardie,

suflu sistolic la apex), caracteristice pentru deficitul de vitamină B12 şi de acid folic• Semne clinice ale sindromului gastroenterologic (anorexie, senzaţii de greutate şi de durere

în regiunea epigastrică, dureri în limbă, constipaţii, diaree), caracteristice pentru deficitul de vitamină B12 şi de acid folic

• Semne clinice ale sindromului neurologic (senzaţii de amorţeală, de răceală în mîini şi în picioare, senzaţie de picioare „de vată”, diminuarea mirosului, auzului, vederii etc.) specific numai pentru deficitul de vitamină B12

C.2.5.3. Investigaţiile paracliniceCaseta 16. Investigaţiile în AM

Investigaţiile pentru confirmarea AM (investigaţii obligatorii)• Analiza generală a sîngelui periferic, cu reticulocite şi cu trombocite • Puncţia măduvei osoase (depistarea hematopoiezei megaloblastice)(se va efectua de

hematologi)• Investigarea reticulocitelor la a 4-5-a zi de tratament cu Cianocobalamină pentru determinarea

„crizei reticulocitare” care confirmă definitiv diagnosticul de anemie B12-deficitară. În cazurile de lipsă a „crizei reticulocitare” care exclude anemia B12-deficitară, se indică Acid folic, şi la a 4-5-a zi de tratament, se cercetează reticulocitele şi prezenţa „crizei reticulocitare” care confirmă diagnosticul de anemie prin deficit de acid folic

• Determinarea conţinutului de vitamină B12 şi de concentraţie de homocisteină în serul sangvin (vitaminei B12 în normă – 160-700 μg/l, homocisteina totală în normă 5-15 μmol/l) (în funcţie de posibilităţi – în prezent în Moldova nu se efectuează)

• Determinarea conţinutului de acid folic în ser (în normă 3-16 μg/l) şi de eritrocite (în normă 95-570 μg/l) (în funcţie de posibilităţi – în prezent în Moldova nu se efectuează şi nu este obligatoriu)

Investigaţiile pentru determinarea cauzei AM (investigaţii obligatorii)• Examinarea fecalelor la botriocefal• Radioscopia stomacului cu pasaj pe intestinul subţire• Fibrogastroduodenoscopia

Investigaţiile recomandabile:• Analiza generală a urinei• Ureea, creatinina, bilirubina totală şi fracţiile ei, transaminazele, amilaza, glucoza în sînge• Grupul sangvin şi Rh-factorul, în cazurile cu indicaţii pentru hemotransfuzie• Examinarea la HIV/SIDA pînă la hemotransfuzie, cînd ultima va fi indicată• Determinarea antigenelor hepatitelor B şi C pînă la hemotransfuzie, cînd ultima va fi

indicată

Investigaţiile suplimentare speciale (pentru medicii hematologi)• Trepanobiopsia măduvei oaselor (la necesitate)• Testul Ham (la necesitate)• Analiza urinei la hemosiderină (la necesitate)


20

Analiza generală a sîngelui permite depistarea anemiei. Se observă micşorarea conţinutului de hemoglobină şi a numărului de eritrocite. O importanţă deosebită o are studierea morfologică a eritrocitelor pe frotiul sangvin. Se depistează macrocite, megalocite (pînă la 15 μm şi mai mult), hipercromia, anizocitoza, poichilocitoza, corpusculii Jolly, inelele Kebot. Numărul de reticulocite este redus. Tabloul leucocitar se caracterizează prin leucopenie, granulocite mai mari, cu tendinţa de hipersegmentare a nucleului. Trombocitele sunt moderat scăzute.În măduva osoasă se depistează hematopoieza megaloblastică, cu o densitate celulară mare, şi creşterea raportului eritrocite: granulocite – 1:1.În analizele biochimice se determină o hiperbilirubinemie moderată din contul fracţiei neconjugate, din cauza hiperdestrucţiei moderate a eritrocitelor în măduva osoasă. Conţinutul de vitamină B12 în ser este scăzut, conţinutul de acid metilmalonic în ser – scăzut, conţinutul de acid folic în ser şi de eritrocite – scăzut.

C.2.5.4. Diagnosticul diferenţialCaseta 17. Diagnosticul diferenţial al AM de alte anemii care se caracterizează prin hipecromia eritrocitelor sau prin pancitopenia în analiza generală a sîngelui

• Anemia prin deficit de acid folic• Anemiile hemolitice• Anemia aplastică• Eritroleucemia

Caseta 18. Momente-cheie în diagnosticul diferenţial

Anemia prin deficit de acid folicSpre deosebire de anemia B12-deficitară, lipseşte sindromul neurologicConţinutul de acid metilmalonic în ser este în normăConţinutul de acid folic în ser şi eritrocite este redusLipsa „crizei reticulocitare” pe fundal de tratament cu vitamina B12 exclude anemia B12-

deficitară

Anemiile hemoliticeLa pacienţii cu anemii hemolitice pot fi semne de hematopoieză megaloblastică ca

rezultat al consumării excesive a Acidului folic în timpul crizelor hemoliticeSemne pronunţate de hemoliză manifestate prin hiperbilirubinemie, asociată de

reticulocitoză pînă la tratament

Anemia aplasticăLa pacienţii cu anemie aplastică este prezent sindromul hemoragic, iar cel neurologic şi

gastroenterologic – lipsescPancitopenia în analiza generală a sîngelui este mai semnificativă, cu limfocitoză

pronunţată în formula leucocitarăHematopoieza în aplazie nu este megaloblasticăRolul decisiv îi aparţine trepanobiopsiei osului iliacal

EritroleucemiaLa pacienţii cu eritroleucemie, hematopoieza deseori este megaloblastică, însă în

punctatul medular se depistează şi celulele blastice, mai frecvent de tip mieloblasticLipseşte „criza reticulocitară” la administrarea vitaminei B12 şi a Acidului folic


21

C.2.5.5. Criteriile de spitalizareCaseta 19. Criteriile de spitalizare a pacienţilor cu AM

• Conţinutul de hemoglobină mai mic de 70 g/l (anemie de gradul III) la persoanele cu vîrsta de peste 60 de ani, cu maladii concomitente severe ale sistemelor cardiovascular, respirator etc.

• Dificultăţi în stabilirea diagnosticului.

C.2.5.6. Tratamentul AMCaseta 20. Principiile de tratament medicamentos în anemia B12-deficitară

• Principiile de tratament al anemiei B12-deficitară în condiţii de ambulatoriu şi în staţionar sunt identice

• Metoda principală de tratament a anemiei B12-deficitare constă în administrarea parenterală a Cianocobalaminei în două etape: etapa de saturare a organismului cu vitamina B12 şi etapa tratamentului de menţinere

• Dacă este prezent sindromul neurologic zilnic, se administrează Cianocobalamină în doză de 1000 μg timp de 10 zile, după aceasta se folosesc dozele obişnuite de 500 μg pe zi. Dacă sindromul neurologic lipseşte, mai întîi se indică Cianocobalamina în doze obişnuite

• Normalizarea hemoglobinei în majoritatea cazurilor are loc peste 4-6 săptămîni. După normalizarea indicilor sangvini, se efectuează tratamentul de menţinere, care constă în administrarea parenterală a Cianocobalaminei – o dată în săptămînă în doză de 500 μg, pentru tot parcursul vieţii.

• Există două forme injectabile de vitamina B12: Cianocobalamină şi Hidroxocobalamină*. Hidroxocobalamina mai repede şi mai bine se include în metabolismul celulei şi mai uşor se reţine în circulaţie datorită fixării mai puternice de proteinele tisulare şi transportatorii plasmatici. Aceste priorităţi permit a administra Hidroxocobalamina în tratamentul de menţinere (cîte 500 μg la 6-8 săptămîni).

• La persoanele care nu suportă Cianocobalamina în injecţii ori care refuză tratamentul parenteral cu Cianocobalamină aceasta se administrează sublingval în doză de 1000 μg/zi în etapele de saturare şi de menţinere

Notă: * în momentul elaborării protocolului preparatul nu este înregistrat în Republica Moldova.

Caseta 21. Principiile de tratament medicamentos în anemia prin deficit de acid folic

• Principiile de tratament al anemiei prin deficit de acid folic în condiţii de ambulatoriu şi în staţionar sunt identice

• Pentru tratament se foloseşte Acidul folic pe cale orală – cîte 15 mg/zi timp de 4-6 săptămîni. Doza de 15 mg/zi este suficientă pentru situaţiile de diminuare a absorbţiei

• Tratamentul de menţinere nu este necesar• Tratamentul anemiei prin deficit de acid folic la gravide se efectuează cu Acid folic pe cale orală

– cîte 15 mg/zi pînă la normalizarea hemoglobinei, ulterior – Acidul folic se administrează cîte 5 mg/zi pentru toată perioada de sarcină şi de lactaţie


22

C.2.5.7. Evoluţia şi prognosticul Evoluţia şi prognosticul sunt favorabile – vindecare (reabilitare completă).

C.2.5.8. Supravegherea pacienţilor cu AMCaseta 22. Supravegherea pacienţilor cu anemia B12-deficitară

• Pacienţii se află sub supravegherea medicului de familie, fiind examinaţi la fiecare 6 luni• O dată în an se efectuează fibrogastroscopia, deoarece anemia B12-deficitară se consideră o

stare precanceroasă• Analiza generală a sîngelui se va efectua fiecare 6 luni

Caseta 23. Supravegherea pacienţilor cu anemia prin deficit de acid folic

• Pacienţii se află sub supravegherea medicului de familie, fiind examinaţi în primii 2-3 ani peste fiecare 6 luni

• Analiza generală a sîngelui se va efectua în primii 2-3 ani peste fiecare 6 luni

C.2.6. Stările de urgenţă Caseta 24. Stările de urgenţă în AM

• Coma anemică. În calitate de tratament se va efectua transfuzia de Concentrat de eritrocite deplasmatizate (în funcţie de posibilităţi).

• Precoma anemică. În calitate de tratament se va efectua transfuzie de Concentrat de eritrocite deplasmatizate (în funcţie de posibilităţi).

• Conţinutul de hemoglobină mai mic de 70 g/l la bolnavii într-o vîrstă avansată, cu maladii concomitente severe ale sistemului cardiovascular, respirator etc. În plan de tratament se va efectua transfuzie de Concentrat de eritrocite deplasmatizate.

C.2.7. Complicaţiile

Caseta 25. Complicaţiile AM

Anemia B12-deficitară frecvent este asociată cu:

• Cancer gastric

• Polipoză gastrică

• Tiroidita Hashimoto

• Diabet zaharat

Anemia prin deficit de acid folic frecvent este asociată cu:

• Psihoză

• Demenţie secundară

• Boală tromboembolică

La gravide

• Defectul tubul spinării la făt şi alte anomalii ereditare


23

D. RESURSELE UMANE ŞI MATERIALELE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR DIN PROTOCOL

D.1. Instituţiile de asistenţă medicală primară

Personal:

• medic de familie;• asistenta medicului de familie;• medic de laborator şi laborant cu studii medii.Aparate, utilaj:

• fonendoscop;• tonometru;• laborator de diagnostic clinic standard pentru efectuare de

hemogramă şi pentru determinarea indicilor biochimici.Medicamente:

Cianocobalamină 500 μg în fiole, pentru administrarea parenterală.Acid folic în comprimate, cîte 5 mg

D.2. Instituţiile/ secţiile de asistenţă medicală specializată de ambulatoriu

Personal:

• internist;• medic de laborator clinic şi biochimic;• medic endoscopist;• medic imagist;• asistente medicale;• laborant cu studii medii în laboratorul clinic şi biochimic.Aparate, utilaj:

• fonendoscop;• tonometru;• cabinet radiologic;• cabinet endoscopic (fibrogastroscop, fibrocolonoscop);• laborator de diagnostic clinic standard pentru efectuare de

hemogramă şi pentru determinarea indicilor biochimici.Medicamente:

Cianocobalamină 500 μg în fiole, pentru administrarea parenterală.Acid folic în comprimate cîte 5 mg.


24

D.3. Instituţiile de asistenţă medicală spitalicească: secţii de profil general ale spitalelor raionale, municipale

Personal:

• internist;• medic de laborator clinic şi biochimic;• medic endoscopist;• medic imagist;• asistente medicale;• laborant cu studii medii în laboratorul clinic şi biochimic.Aparate, utilaj (aparate sau acces pentru efectuarea examinărilor şi a procedurilor):• fonendoscop;• tonometru;• cabinet radiologic;• laborator de diagnostic clinic standard pentru efectuare de

hemogramă şi pentru determinarea indicilor biochimici;• cabinet endoscopic (fibrogastroscop).Medicamente:

Cianocobalamină 500 μg în fiole, pentru administrarea parenterală.Acid folic în comprimate, cîte 5 mg. Concentrat de eritrocite (în stările de urgenţă).

D.4. Instituţiile de asistenţă medicală spitalicească: Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie

Personal:

• hematologi;• medici de laborator specialişti în hematologie;• medici de laborator în biochimie;• medici imagişti;• medici endoscopişti;• asistente medicale;• laboranţi cu studii medii în laboratorul hematologic, clinic şi

biochimic.Aparate, utilaj

(aparate sau acces pentru efectuarea examinărilor şi procedurilor):

• ac pentru puncţia sternală;• ac pentru trepanobiopsie;• tonometru;• fonendoscop;• electrocardiograf;• ultrasonograf;• cabinet radiologic;• cabinet endoscopic;• laborator hematologic.Medicamente:

Cianocobalamină 500 μg în fiole, pentru administrarea parenterală.Acid folic în comprimate, cîte 5 mg. Concentrat de eritrocite (în stările de urgenţă).


25

E. I

ND

ICAT

OR

II D

E M

ON

ITO

RIZ

AR

E A

IMPL

EM

EN

TĂ

RII

PR

OTO

CO

LU

LU

I

Nr.

Scop

ul

Indi

cato

rul

Met

oda

de c

alcu

l a in

dica

toru

lui

Num

ărăt

orN

umito

r1.

A

spo

ri pr

opor

ţia p

erso

ane-

lor d

in g

rupu

l de

risc

în d

ez-

volta

rea

AM

car

e be

nefic

ia-

ză d

e tra

tam

entu

l pro

filac

tic

cu C

iano

coba

lam

ină

şi c

u A

cid

folic

1.1.

Pro

porţi

a pe

rsoa

nelo

r/pac

ien-

ţilor

din

gru

pul

de ri

sc în

dez

vol-

tare

a A

M, c

ăror

a li

s-a

adm

inis

trat

trata

men

tul p

rofil

actic

cu C

iano

co-

bala

min

ă şi

cu

Aci

d fo

lic, p

e pa

r-cu

rsul

unu

i an

Num

ărul

de

pers

oane

/pac

ienţ

i din

gru

-pu

l de

ris

c în

dez

volta

rea

AM

, căr

ora

li s-

a adm

inis

trat t

rata

men

tul p

rofil

actic

cu

Cia

noco

bala

min

ă şi

cu

Aci

d fo

lic,

pe p

arcu

rsul

ulti

mul

ui a

n x

100

Num

ărul

tota

l de

pers

oane

/pac

i-en

ţi di

n gr

upul

de

risc

în d

ezvo

l-ta

rea A

M, c

are

se a

flă su

b su

pra-

vegh

erea

med

icul

ui d

e fa

mili

e,

pe p

arcu

rsul

ulti

mul

ui a

n

2.A

fac

ilita

dia

gnos

ticar

ea p

a-ci

enţil

or c

u A

M

2.1.

Pro

porţi

a pe

rsoa

nelo

r/pac

ien-

ţilor

din

gru

pul d

e ris

c în

dez

volta

-re

a AM

, căr

ora

li s-

a ef

ectu

at sc

re-

enin

g-ul

AM

, con

form

reco

man

dă-

rilor

din

pro

toco

lul c

linic

naţ

iona

l An

emiil

e m

egal

obla

stic

e la

adu

lt,

pe p

arcu

rsul

unu

i an

1.1.

Num

ărul

de

pers

oane

/pac

ienţ

i din

gr

upul

de

risc

în d

ezvo

ltare

a AM

, căr

o-ra

li s

-a e

fect

uat s

cree

ning

-ul A

M c

on-

form

reco

man

dăril

or d

in p

roto

colu

l cli-

nic n

aţio

nal A

nem

iile m

egal

obla

stic

e la

adul

t, pe

par

curs

ul u

ltim

ului

an

x 10

0

Num

ărul

tota

l de

pers

oane

/pac

i-en

ţi di

n gr

upul

de

risc

în d

ezvo

l-ta

rea A

M, c

are

se a

flă su

b su

pra-

vegh

erea

med

icul

ui d

e fa

mili

e,

pe p

arcu

rsul

ulti

mul

ui a

n

3.

A o

ptim

iza

trata

men

tul a

cor-

dat p

acie

nţilo

r cu

AM

3.1.

Pro

porţi

a pa

cien

ţilor

cu

AM

, la

car

e s-

a ef

ectu

at tr

atam

entu

l de

men

ţiner

e cu

Cia

noco

bala

min

ă, în

de

curs

de

12 lu

ni, d

upă

norm

aliz

a-re

a H

b (te

rapi

a de

men

ţiner

e), p

e pa

rcur

sul u

nui a

n

Num

ărul

de

paci

enţi

cu A

M, l

a ca

re s-

a ef

ectu

at tr

atam

entu

l cu

Cia

noco

bala

mi-

nă şi

cu

Aci

d fo

lic, î

n de

curs

de

12 lu

ni

după

nor

mal

izar

ea H

b (te

rapi

a de

men

-ţin

ere)

, pe

parc

ursu

l ulti

mul

ui a

n x

100

Num

ărul

to

tal

de

paci

enţi

cu

AM

, sup

uşi t

rata

men

tulu

i de

că-

tre m

edic

ul d

e fa

mili

e, p

e pa

r-cu

rsul

ulti

mul

ui a

n

4.

A r

educ

e re

cidi

vele

de

AM

pr

in

efec

tuar

ea

profi

laxi

ei

secu

ndar

e cu

Cia

noco

bala

-m

ină

şi c

u A

cid

folic

4.1

. Pro

porţi

a pa

cien

ţilor

cu

AM

, la

car

e pe

rsis

tă c

auza

defi

citu

lui d

e vi

tam

ină

B12

şi d

e A

cid

folic

şi c

ă-ro

ra li

s-a

adm

inis

trat t

rata

men

tul

profi

lact

ic c

u C

iano

coba

lam

ină

şi

cu A

cid

folic

Num

ărul

de

paci

enţi

cu A

M,

la c

are

pers

istă

cau

za d

efici

tulu

i de

vita

min

a B

12 şi

de

acid

folic

şi c

ăror

a li

s-a

adm

i-ni

stra

t tra

tam

entu

l pro

filac

tic c

u C

iano

-co

bala

min

ă şi

cu

Aci

d fo

lic, p

e pa

rcur

-su

l ulti

mul

ui a

n x

100

Num

ărul

to

tal

de

paci

enţi

cu

AM

, la

care

per

sist

ă ca

uza

defi-

citu

lui d

e vi

tam

ina

B12

şi d

e ac

id

folic

, sup

rave

ghea

ţi de

căt

re m

e-di

cul d

e fa

mili

e, p

e pa

rcur

sul u

l-tim

ului

an


26

ANEXEAnexa 1 Ghidul pacientului cu anemia megaloblastică

Introducere

Acest ghid include informaţii despre asistenţa medicală şi tratamentul persoanelor cu anemii megaloblastice în cadrul Serviciului de Sănătate din Republica Moldova şi este destinat persoanelor cu anemie megaloblastică, dar poate fi util şi pentru familiile acestora, şi pentru cei care doresc să afle mai multe informaţii despre această afecţiune.

Ghidul vă va ajuta să înţelegeţi mai bine opţiunile de conduită şi de tratament, disponibile în Serviciul de Sănătate.

Indicaţiile din ghidul pentru pacient acoperă:modul în care medicii trebuie să stabilească dacă o persoană are anemie megaloblastică;modul în care cauzele deficitului vitaminei B12 şi de acid folic în organism pot să

influenţeze evoluţia anemiei megaloblastice;prescrierea medicamentelor pentru tratarea anemiei megaloblastice;modul în care trebuie să fie supravegheat un pacient cu anemie megaloblastică.

Asistenţa medicală de care trebuie să beneficiaţi Tratamentul şi asistenţa medicală de care beneficiaţi trebuie să fie în deplin volum. Aveţi dreptul să fiţi informat pe deplin şi să luaţi decizii împreună cu cadrele medicale care vă tratează. În acest scop, cadrele medicale trebuie să vă ofere informaţii accesibile şi relevante, pentru starea dvs. Toate cadrele medicale trebuie să vă trateze cu respect, sensibilitate, înţelegere şi să vă explice pe înţeles ce este anemia megaloblastică şi care este tratamentul care vi se recomandă.

Anemiile megaloblasticeAnemiile megaloblastice sunt maladii avînd la bază o tulburare a diviziunii prin sinteza cauzată a acizilor nucleici. Sinteza redusă a acizilor nucleici este cauzată de deficitul vitaminei B12 sau de deficitul acidului folic. Reieşind din cele expuse, deosebim două forme de maladii din grupul anemiilor megaloblastice: anemia B12-deficitară şi anemia prin deficit de acid folic. Anemia B12-deficitară este rar atestată şi afectează preponderent persoanele cu vîrsta de peste 40 de ani. Fiind depistată tardiv poate avea consecinţe grave din partea sistemului nervos, cu invalidizarea pacienţilor. Anemia prin deficit de acid folic se înregistrează la persoanele de toate vîrstele. Tratamentul contemporan şi oportun al anemiilor megaloblastice are eficacitatea înaltă, cu reabilitarea completă a pacienţilor.

Cauzele dezvoltării deficitului de vitamina B12 şi de acid folic în organism pot fi următoarele:

I. Conţinutul insuficient de vitamina B12 şi de acid folic în produsele alimentare consumate:dieta vegetariană, dieta preponderentă cu lactate, consumul numai al produselor vegetale

prelucrate termic;alimentarea neraţională a populaţiei în ţările cu un nivel redus de viaţă.

II. Cerinţele sporite ale organismului în acid folic: sarcina, multiparitatea cu interval mic între sarcini, gemelaritatea.


27

III. Dereglarea absorbţiei vitaminei B12 şi a acidului folic:rezecţii vaste ale intestinului subţire;enterită cronică;sindromul de malabsorbţie;consum de alcool;hepatite şi ciroză hepatică.

IV. Distrucţia acidului folic în organism la persoanele care timp îndelungat folosesc unele preparate medicamentoase:remedii anticonvulsive (Difenin, Fenobarbital etc.);tuberculostatice (Cicloserină, Izoniazidă);anticoncepţionale orale etc.

V. Consumul sporit de acid folic pentru celulele seriei eritroidă a măduvei osoase: persoanele cu anemii hemolitice;pacienţii cu maladii mieloproliferative;pacienţii cu psoriazis.

IV. Diferite procese patologice ale tractului gastrointestinal:gastrită atrofică;gastrectomie parţială şi totală;arsuri gastrice;cancer gastric;infestarea cu botriocefal;insuficienţă pancreatică.

Cunoaşterea cauzelor în dezvoltarea deficitului de vitamina B12 şi de acid folic are o mare importanţă deoarece acestea se află la baza schemei de investigare a pacientului în scopul depistării cauzei pentru fiecare caz aparte. Lichidarea cauzei în dezvoltarea de anemie megaloblastică, de rînd cu tratamentul specific contribuie la vindecarea completă.

Manifestările anemiei megaloblastice

Anemiile megaloblastice se manifestă prin trei sindroame clinice: anemic, gastroenterologic şi neurologic (în caz de anemia B12-deficitară).

1. Sindromul anemic se caracterizează prin slăbiciuni generale, oboseală, ameţeli, dispnee la efort fizic, palpitaţii, paliditatea tegumentelor cu nuanţă icterică, tahicardie.

2. Sindromul gastroenterologic se evidenţiază prin anorexie, senzaţii de greutate şi de durere în regiunea epigastrică, dureri în limbă, constipaţii, diaree.

3. Sindromul neurologic se caracterizează prin senzaţii de amorţeală, de răceală în mîini şi în picioare, senzaţie de picioare „de vată”, diminuarea mirosului, auzului, vederii etc.

Diagnosticul anemiilor megaloblastice cu precizarea formei date se stabileşte în baza anamnezei, a manifestărilor clinice şi se confirmă prin examenul de laborator: analiza generală a sîngelui cu trombocite şi cu reticulocite, investigarea tabloului medular, proba terapeutică cu Cianocobalamină şi, ulterior, la necesitate, cu Acid folic. După obţinerea rezultatelor investigaţiilor efectuate, medicul trebuie să discute rezultatele cu dvs. şi să vă comunice modalitatea tratamentului.


28

Tratamentul

Tratamentul anemiei B12-deficitare constă în administrarea Cianocobalaminei, doza căreia în primele 10 zile constituie 1000 μg/zi. Ulterior, se utilizează cîte 500 μg/zi (timp de 4-6 săptămîni) pînă la normalizarea conţinutului de hemoglobină. Cianocobalamina se utilizează cîte 500 μg o dată în săptămînă, pentru tot parcursul vieţii (profilaxia recidivelor). Pacienţii cu anemia B12-deficitară se află sub supravegherea medicului de familie, fiind examinaţi la fiecare 6 luni. O dată în an se efectuează fibrogastroscopia.

În cazurile cu anemia prin deficit de acid folic, se administrează Acid folic pe cale orală – cîte 5 mg/zi în 3 prize, pînă la normalizarea conţinutului de hemoglobină (timp de 4-6 săptămîni). Tratamentul de menţinere nu este necesar.

Efectele adverse la tratament nu sunt înregistrate.Pacienţii cu anemii megaloblastice se vindecă, cu o reabilitare completă.

Anexa 2. Recomandări de implementare în conduita pacienţilor cu AMConsiderăm necesară asigurarea pacienţilor cu anemie B12-deficitară şi cu anemie prin deficit de acid folic cu Cianocobalamină şi cu Acid folic.


29

BIBLIOGRAFIE

1. Amos R. J., Dawson D. W., Fish D. I., Leeming R. J., Linnell J. C. Guidelines on the investigation and diagnosis of cobalamin and folate deficiencies / A publication of the British committee for standards in haematologu. Clin. lab. Haemat., 1994, 16:101-115.

2. Aslinia F., Mazza J., Yale S. H. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis. Clinical Medicine and Research, 2006; 4(3) : 236-241.

3. Corcimaru I. T. Anemia B12-deficitară. Anemiile (Ghid pentru medicii de familie), Chişinău, 2003, 70-85.

4. Corcimaru I. T. Anemia prin deficit de acid folic. Anemiile (Ghid pentru medicii de familie), Chişinău, 2003, 85-91.

5. Guidelines and Protocols B12 Deficiency. Investigation. Management of Vitamin B12 and Folate Deficiency, 2006: 1-7.

6. Gallowoy M., Hamilton M. Macrocytosis: pitfalls in testing and summary of Guidance. British Medicine Journal, 2007; 335 : 884-886.

7. Hossu T. Anemiile megaloblastice prin deficit de vitamina B12. Tratat de Medicină Internă. Hematologie, partea I (sub redacţia Radu Păun). Editura medicală. Bucureşti, 1997, p. 631-637.

8. Hossu T. Anemiile megaloblastice prin deficit de acid folic. Tratat de Medicină Internă. Hematologie, partea I (sub redacţia Radu Păun). Editura medicală. Bucureşti, 1997, p. 647-660.

9. Kahn M. J., Leissinger C. Cobalamin (vitamin B12) Deficiency. American Society of Hematology. Self-Assessment Program. Secondary Edition, 2005: 77-80.

10. Kahn M. J., Leissinger C. Folic acid Deficiency. American Society of Hematology. Self-Assessment Program. Secondary Edition, 2005: 80-81.

11. Lee G. R., Foerster J., Lukens J. et al. Pernicious Anemia and Other Causes of Vitamin B12 (Cobalamin) Deficiency. Wintrobe’s Clinical Hematology, 1999, 10 th Edition, vol.1 : 941-964.

12. Lee G. R., Foerster J., Lukens J. et al. Folate Deficiency: causes and management. Wintrobe’s Clinical Hematology, 1999, 10 th Edition, vol.1 : 965-972.

13. Tefferi A. Anemia in Adults: A Contemporary Approach to Diagnosis. Mayo Clin. Proc., 2003, 78 : 1274-1280.

14. Бабьер Б. М., Банн Х. Ф. Мегалобластные анемии. Внутренние болезни. Редактор первого издания Харрисон Т.Р. под ред. Браунвальда Е. и соавт., 1996, том 7 : 590-603.

15. Идельсон Л. И. Анемии, обусловленные дефицитом витамина B12. Руководство по гематологии, том 3 (под редакцией А.И.Воробьёва). Издательство «Ньюдиамед» Москва, 2005, c. 198-210.

16. Идельсон Л. И. Анемии, связанные дефицитом фолиевой кислоты. Руководство по гематологии, том 3 (под редакцией А.И.Воробьёва). Издательство «Ньюдиамед» Москва, 2005, c. 210-213.

17. Идельсон Л. И. Ошибки в диагностике анемий, связанных с дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты. Терапевт. архив, 1986, №. 5: 144-150.


30


31


32

anemiile megaloblastice la adult - old.ms.gov.mdold.ms.gov.md/_files/6107-pcn-39%20am.pdf · anemia...

Documents