Mechanismus účinku anestezie

Michal Horáček

KARIM 2. LF UK a FN v Motole

Praha

7.10.2016

Konflikt zájmů

2

EEG EEG

Anestetika mozek nevypínají. Jak tedy působí? Co je anestezie?

9

Boston, MGH, 16.10.1846

Praha, 7.10.2016

170 let!

Jak anestetika působí? Co je anestezie?

10

Co je anestezie? Stále nevíme!

170 let!

Stálenevíme!

11

Anestezie je… ani definici nemáme!

• největší dar věnovaný lékařskému uměníS. B. Nuland: Lékařství v průběhu staletí, Knižní klub, Praha 2000

• stav umožňující snést chirurgický výkon bez trvalého nepříznivého působení na pacienta (= změna chování)R. Larsen: Anestezie, Grada, Praha 2004

• reverzibilní, léky navozený stav charakterizovaný bezvědomím, amnezií, analgezií a nehybností a současně stabilitou autonomního, oběhového, dýchacího a termoregulačního systému, tj. farmakologicky navozené kóma = „otrava“ E. N. Brown et al.: General Anesthesia, Sleep, and Coma. NEJM 2010; 363:2638-2650

12

Celková anestezie = změna chování

v důsledku otravy:

molekulární úroveň (GABA, NMDA, K+ kanály aj.)

buněčná úroveň: neurony a glie

neuronové sítě

bezvědomí nepřítomnost reakce na nocicepci

celkové anestetikum 13

Celková anestetika

• xenon• N2O• alkany • étery • barbituráty• steroidy • eugenoly• halucinogeny• analoga

neurotransmiterů• benzodiazepiny• ostatní

14

Jak anestetika fungují?

posílení inhibice útlum excitace(na 1/3 synapsí)

snížení „firingu“ neuronů a/nebo vznik oscilací15

GABA-A receptor• α1 sedace,

antikonvulzivní aktivitaanterográdní amnézie

• α2 anxiolýza

• α3 svalová relaxace

• α5 paměť a učenítolerance k benzodiazepinům

• β2 sedativní účinek

• β3 anestetický účinek

Weir CJ: The molecular mechanisms of general anaesthesia: dissecting the GABAAreceptor. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain 2006;6(2):49-53

16

• změna dráždivosti neuronů

• ovlivnění synaptického přenosu

– presynapticky: snížení uvolňování transmiterů

– postsynapticky: vliv na účinek transmiterů (dráždivost)

• extrasynapticky (např. GABA-A receptory)přelití („spillover“) GABA ze synapsí → tonická inhibice

Jak anestetika fungují?

Hashemi M: Anesthetic action on extra-synaptic receptors: effects in neural population models of EEG activity. Front Syst Neurosci. 2014 Dec 10;8:232. 17

Jak anestetika fungují?

18

Vědomí

„co nás opouští každou noc, když upadneme do bezesného spánku,

a vrací se příští ráno, když se probudíme“

Prof. G. Tononi

Tononi G.: An information integration theory of consciousness. BMC Neurosci 2004;5:42

19

Vědomí = „bdím a jsem si vědom“ (MUDr. Milan Morávek, 1923-1980)

• bdělost (vigilita, arousal)

ARAS (vzestupný retikulární aktivační systém)rostrální tegmentum mesencefala, thalamus, mozková kůra

• obsah (lucidita, awareness) – vědomí sebe sama (vnitřní)

(vnitřní řeč, představy, myšlenky, emoce)

– vědomí vnějšího prostředí

20

• default-mode network (DMN): myšlení zaměřené dovnitř, gyrus cinguli posterior jako „seed region“

• executive-control network (ECN): vědomí okolí, dorzální laterální prefrontální kůra vpravo jako „seed region“

Steven Laureys: Eyes open, brain shut. Scientific American 2007 Vědomí okolí

Věd

om

í seb

e

Dvě složky vědomí – dvě sítě

21

Mozek jako počítač• bdělost (arousal, vigilita):– ARAS (ascendentní retikulární aktivační systém)

+ nespecifická thalamokortikální projekce

• obsah (awareness, lucidita):– specifická thalamokortikální projekce

– zpracování vzruchů v kůře• feed-forward ze senzorických do asociačních oblastí

• feed-back z frontálních do P., T. a O. laloků = vědomí

22

Bezvědomí (unconsciousness)

= nepřítomnost vigility a lucidity= nepřítomnost pohybové reakce na slovní výzvu

a/nebo na bolestivý podnět = nereagování = unresponsiveness!

23

Nereagování = unresponsiveness= nepřítomnost pohybové reakce na slovní výzvu

a/nebo na bolestivý podnět

• nevnímá, proto nereaguje

• vnímá, ale neuvědomuje si („information received, not perceived“ Hudetz)

• vnímá, ale věnuje pozornost něčemu jinému

• vnímá, ale nechce reagovat (motivace)

• vnímá, ale nemůže, není schopen reagovat (locked-in sy, relaxace)

• vnímá, ale zapomene reagovat (amnezie)

• nereagování může být spojeno s vědomým zážitkem!24

Celková anestezie je léky navozený, reverzibilní stav snížené schopnosti reagovat.

Zalucki O, van Swinderen B. : What is unconsciousness in a fly or a worm? A review of general anesthesia in different animal models.Conscious Cogn. 2016 Aug;44:72-88

Celková anestezie= unresponsiveness

Laureys S et al.: Brain function in coma, vegetative state, and related disorders.Lancet Neurol. 2004 Sep;3(9):537-46

Vědomí není globální funkcí mozku,nýbrž důsledkem frontoparietální konektivity, centrem hl. precuneus, gyrus cinguli posterior

PET

Ce

reb

ralM

eta

bo

licR

ate

of

Glu

cose

26

Vědomí není globální funkcí mozku, nýbrž důsledkem frontoparietální konektivity, centrem hl. precuneus, gyrus cinguli posterior

Laureys S et al.: Brain function in coma, vegetative state, and related disorders.Lancet Neurol. 2004 Sep;3(9):537-46

27

Primární a asociační sluchová kůra v anestezii stále reaguje na sluchové podněty!

28

ticho x všechny zvuky (slova, vokální zvuky, nevokální zvuky)

Hes

chlo

vyzá

vity

Pla

nu

mte

mp

ora

le

Plourde G et al.: Cortical Processing of Complex Auditory Stimuli during Alterations of Consciousnesswith the General Anesthetic Propofol. Anesthesiology 2006;104(3):448-57

Tala

irac

ho

vyso

uřa

dn

ice

Hypnotický účinek anestetik

1. thalamus

2. mozková kůra

– porucha integrace vzruchů → snížení informace

Prof. G. Tononi

Top-down, nebo bottom-up?

Alkire MT, Hudetz AG, Tononi G: Consciousness and Anesthesia. Science. 2008 Nov 7; 322(5903): 876–880.

Úbytek zpětné komunikace.

„Každé anestetikum má specifické spektrum účinků.“

Alkire MT: Science 322, 876 (2008)Naturwissenschaften 2001; 88: 201-13

B. Antkowiak

30

„Lze skutečně jedno anestetikum nahradit jiným?!“

Alkire MT: Science 322, 876 (2008)Naturwissenschaften 2001; 88: 201-13

B. Antkowiak

31

Anestezie a EEG

• obecně: amplituda vln se zvětšuje, frekvence klesá• každé anestetikum má charakteristický EEG vzorHagihira S.: Changes in the electroencephalogram during anaesthesiaand their physiological basis. Br J Anaesth. 2015 Jul;115 Suppl 1:i27-i31

26-80

13-25

9-12

5-8

< 4

Hertz

32

http://purdonlab.mgh.harvard.edu/cme/

http://purdonlab.mgh.harvard.edu/cme/

Fre

kve

nce

Fre

kve

nce

Fre

kve

nce

Fre

kve

nce

Čas

Po

we

r

Po

we

rP

ow

erKomprimované spektrální pole CSA

Denzitogramy

EEG monitorování anestezie

BIS

Narcotrend GE-Entropy

EEG monitorování anestezie

BIS

Narcotrend GE-Entropy

Anestezie - propofol

Sed

ace

An

est

ezie

Bu

rst

sup

ress

ion

Pro

bo

uze

ní

Pro

bo

uze

ní

Purdon PL et al.: Clinical Electroencephalography for Anesthesiologists Part I: Background and Basic Signatures. Anesthesiology2015; 123:937-60 37

Anestezie a EEG

• stejné snížení krevního průtoku mozkem při BS• sevo: vyšší aktivita neuronů v obdobích suprese• propofol: vyšší frekvence „burstů“, tj. kůra citlivější na podněty• pravděpodobnost burst supression stoupá s věkem• anestetika mají různý vliv na jednotlivé okruhy vědomí

Kenny JD et al.: Propofol and sevoflurane induce distinct burst suppression patternsin rats. Front Syst Neurosci. 2014 Dec 18;8:237.

38

397.10.2010 kurs Aktuální otázky perioperační medicíny 39