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Protocolo de Amenaza de Parto PrematuroServicio de Ginecología

Actualización 21 Dic 2011

ACTUALIZACIÓN DEL PROTOCOLO DE AMENAZA DE PARTO PREMATURO

(APP)

Servicio de Ginecología (Dra. L. González) y Servicio de Farmacia (Dr. F. Puigventós).Hospital Universitari Son Espases. Palma de Mallorca.

Protocolo 2012

Actualización aprobada por la Comisión de Farmacia y Terapéutica del H. Universitario Son Espases. Palma de Mallorca 21-12-2011

Internet: http://www.elcomprimido.com/FARHSD/PROT_PARTOPREMATURO_HUSE_ACTUALIZACION_2012.doc

Presentamos la actualización 2012 del Protocolo de Amenaza de Parto Prematuro aprobada por la Comisión de Farmacia y Terapéutica del hospital el 21-12-2011. Esta actualización sustituye la versión anterior que fue presentada y aprobada en 2008 (30-04-2008).

INDICE:

- Introducción pág 2

- Agentes tocolíticos pág 2

- Corticoides prenatales pág 5

- Referencias bibliográficas pág 7

- Protocolo Asistencial de tocolisis en APP. Actitud práctica pág 10

-ANEXO 1: Corticoides antenatales ampliación. pág 15

-ANEXO 2: Tocolíticos en Mujeres con Rotura Prematura de Membranas pág 18

-ANEXO 3: Sulfato de magnesio para neuroprotección del feto en mujeres en riesgo de parto prematuro inminente. pág 20

Algoritmo para la utilización del sulfato de magnesio pág 22

-ANEXO 4: Resumen (Dic 2011) pág 25

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http://www.elcomprimido.com/FARHSD/PROT_PARTOPREMATURO_HUSE_ACTUALIZACION_2012.doc



Principales Novedades respecto a la versión anterior 2008:

- Nifedipino, cambio en la dosis recomendada en APP:o Protocolo 2008: Dosis inicial 30 mg y seguir con 20 mg cada 4h a 6h.o Protocolo 2012: Dosis inicial de 20 mg y seguir con 10 mg tres o cuatro

veces al día. (Dosis total recomendada 60 mg)

- Sulfato de magnesio , indicación en caso de Parto Inminenteo Protocolo 2012: Recomendación de administrar Sulfato de Magnesio como

agente neuroprotector en caso de Parto Inminente (dilatación ≥ 4 cm) en mujeres de edad gestacional de 24 semanas a 31 semanas + 6 días.

- Si hay Rotura Prematura de Membranas y APP después de las 32 semanas, no dar tocolisis ni corticodes (por el riesgo de una posible infección oculta)

INTRODUCCIÓN

La amenaza de parto prematuro es el motivo más frecuente de ingreso hospitalario de las embarazadas, aunque se ha publicado que un 50% de esas mujeres llegaban a tener un parto a término. En más del 50% de los casos se presentan en embarazos sin factores de riesgo. En nuestro Hospital, el porcentaje de partos prematuros fue de 13,6% en el 2008; 14% en el 2009 y 12,7% en 2010. Los partos prematuros no han disminuido, pero la supervivencia ha aumentado debido al mejor cuidado neonatal.

Las intervenciones obstétricas que más han contribuido a disminuir la mortalidad perinatal son: el screening de bacteriuria asintomática, la administración de corticoides antenatales y la profilaxis frente al estreptococo B (protocolo recientemente actualizado en nuestro hospital) (1)

Ningún estudio ha demostrado que algún tocolítico pueda reducir la tasa de parto pretérmino. El objetivo es prolongar el embarazo para que de tiempo suficiente a administrar corticoides o trasladar a la gestante a un centro con Cuidados Intensivos Neonatales.

Agentes tocolíticos.

En nuestro hospital, el tocolítico de primera elección es el Nifedipino. Su incorporación en el protocolo de tratamiento de APP aprobado por la Comisión de Farmacia y Terapéutica del centro, se realizó en el año 2003(2) y se actualizó en 2006(3) y 2008(51) después de evaluar los diferentes fármacos disponibles y aplicar los criterios básicos para posicionar un fármaco en una guía o protocolo terapéutico: eficacia, seguridad, conveniencia y coste. En los cuatro criterios mencionados, la valoración del Nifedipino es positiva con respecto a otros tocolíticos(52). Desde el punto de vista de la eficacia, el Nifedipino es el único tocolítico que ha demostrado efectos beneficiosos neonatales, presenta un buen perfil de seguridad, tiene la facilidad de su administración por vía oral y su coste es inferior a otras alternativas (4-12).

Se han publicado tres metanálisis de gran interés, dos de ellos de la Biblioteca Cochrane:

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En el primero (13) se valoran casi 1.700 gestaciones obtenidas de seis ensayos clínicos: dos que comparan el Atosibán con placebo y cuatro que comparan el Atosibán con otros tocolíticos. En esta revisión se concluye que Atosibán causó menos efectos adversos que los betamiméticos, pero no logró demostrar la superioridad sobre los mismos o sobre el placebo en cuanto a la eficacia tocolítica y tampoco en los resultados neonatales.

El segundo metanálisis (4) (12 estudios controlados y randomizados, incluyendo 1029 mujeres) concluye que se prefieren los bloqueantes de los canales de calcio a otros agentes, debido a que se asocian a menos efectos secundarios maternos que los betamiméticos y presentan un mejor resultado neonatal (disminuye la frecuencia del síndrome de distres respiratorio; enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular, ictericia neonatal y muerte neonatal). Aunque las evidencias aportadas por estos estudios se han discutido (14-15), otros expertos han puesto de manifiesto su alta calidad metodológica (16).

En 2011 se ha publicado un nuevo metanálisis (Conde-Agudelo A, et al AJOG) (54) que incluye 26 ensayos clínicos y 2179 mujeres, donde se confirma que Nifedipino es superior a los beta agonistas y a sulfato de magnesio. Nifedipino presenta mejores resultados neonatales y es mejor tolerado que los beta agonistas y que el sulfato de magnesio. Solo incluye un ensayo comparativo de Nifedipino con Atosibán sin diferencias en resultados de eficacia.(55)

Diversas revisiones publicadas en 2006 y 2008 (11, 17, 18) recomiendan el Nifedipino como primera línea de tratamiento en cualquier edad gestacional y Atosibán sólo en segunda línea en embarazos de 32 a 34 semanas. Otras revisiones recomiendan el uso de Nifedipino o Atosibán sin decantarse por ninguno de los dos (19-21), dada la ausencia de ensayos clínicos comparativos directos de calidad adecuada.

Las revisión de UpToDate de 2008 (11) también recomendaba Nifedipino en cualquier edad gestacional, sin embargo en la revisión del año 2011(53) matiza esta propuesta, indicando el Nifedipino como primera línea de tratamiento en mujeres de 32 a 34 semanas de edad gestacional, mientras que para las de 24 a 32 semanas candidatas a tocolisis y sulfato de magnesio para la neuroprotección, sugiere Indometacina en primera línea (Grado 2C) y Nifedipino en segunda (Grado 2C).

En la Guía de Práctica Clínica de la RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynecologists) 2011 (64) establece unas recomendaciones en las que se pone de manifiesto algunas de las incertidumbres que afectan a los tocolíticos:

Con GRADO DE RECOMENDACIÓN A:1-No hay clara evidencia de que el uso de fármacos tocolíticos mejoren el resultado

neonatal. No están asociados con una clara reducción de morbi-mortalidad perinatal y por ello es razonable no usarlos.

2-Nifedipino y atosiban tienen eficacia comparable para retrasar el parto 7 días.3-Comparado con Beta-agonistas, el nifedipino está asociado con mejoría de

resultado neonatal, aunque no hay datos a largo plazo.

Con GRADO DE RECOMENDACIÓN B:1-La tocolisis debería ser considerada si se puede hacer un buen uso de los pocos

días ganados, para completar un curso de corticoides o para trasladar a la paciente a otro

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centro que disponga de cuidados intensivos neonatales. Sin embargo, este beneficio no ha sido formalmente evaluado en estudios randomizados.

2-El usar múltiples fármacos tocolíticos está asociado con riesgo más alto de efectos adversos y por ello debería ser evitado.

3-Los efectos secundarios en el niño de los fármacos alternativos a los Beta-agonistas, son poco conocidos. La mayoría de los tocolíticos han sido comparados con Beta-agonistas. Hay insuficientes datos, sobre el seguimiento a largo plazo, para sacar conclusiones acerca de los efectos secundarios en el niño, de cualquiera de los fármacos tocolíticos.

En el presente protocolo se mantiene Nifedipino como tratamiento de elección para la APP.

La evidencia de eficacia de Nifedipino como agente tocolítico consideramos que es más sólida y documentada que la de otros tocolíticos, entre ellos indometacina, Por otro lado la seguridad de su empleo en gestantes candidatas a la administración de Sulfato de Magnesio como Neuroprotector, está también documentada, siguiendo las precauciones y el algoritmo desarrollado en el ANEXO 3. La administración de Sulfato de Magnesio en caso de parto inminente (64, 65, 66), puede realizarse después de la suspensión de Nifedipino, según indican diversas guías clínicas como la de la SOGC 2011(68), la de Reeves SA 2011 (69) y estudios (70).

Hemos revisado las publicaciones sobre reacciones adversas al nifedipino empleado en APP, y se han descrito casos de edema agudo de pulmón(22-25,56), infarto agudo de miocardio(26-27), hipoxia(28), hipotensión(29), fibrilación atrial(30) y disnea(17, 25). Estudiadas las características de las pacientes y el tratamiento recibido, en todos los casos se habían obviado alguna de las precauciones de uso de nifedipino que se describen en las publicaciones y que recoge nuestro protocolo de APP (2, 3) : Criterios estrictos de indicación de la tocolisis, administración vía oral no sublingual, respetar la dosis y la posología recomendadas, vigilancia de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca, registro cardiotocográfico una hora después de la primera dosis de nifedipino y mantener o repetir según evolución de la dinámica uterina y siempre a las 24 horas. No asociar otros fármacos vasoactivos, especialmente ritodrine o sulfato de magnesio, ni tampoco atosibán. No debe prescribirse en caso de: cardiopatía (incluso estable), situaciones de alto gasto (hipertiroidismo), hipertensión arterial, tensión arterial sistólica menor de 100 mm Hg y en infección intrauterina. Debe usarse con precaución en Embarazos Múltiples (la mayoría de complicaciones severas asociadas al uso de nifedipino se han producido en gestaciones múltiples), valorando la relación entre el beneficio fetal y el riesgo materno. Un estudio prospectivo (57) realizado en Holanda y Bélgica indica que de 549 mujeres tratadas con nifedipino, 5 (0,9%) presentaron una reacción adversa severa y 6 (1,1%) presentaron reacciones adversas moderadas. Un reciente estudio sobre los efectos farmacodinámicos de nifedipino en embarazadas normotensas muestra que no influencia la circulacion fetal y uteroplacental (58).

En la presente revisión se propone ajustar la dosis de Nifedipino en base a las recomendaciones de la recién publicada Guía Clínica de Tocolisis 2011 del RCOG (59)

(Royal Collage of Obstetricians and Gynecologysts). En la GPC se especifica por un lado que “No existe evidencia clara de que el uso de fármacos tocolíticos mejoren el resultado neonatal” (grado A de recomendación) y por otro recomienda dosis inicial de Nifedipino de 20 mg seguido de 10 mg tres o cuatro veces al día, indicando que DOSIS

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SUPERIORES a 60 mg se asocian a un aumento de las reacciones adversas de cefalea e hipotensión, basada en la revisión de Khan K y col (60).

En caso de falta de respuesta a un agente tocolítico no se administrará un segundo tocolítico ni se asociarán entre ellos.

Siguiendo las precauciones mencionadas, el uso de nifedipino puede considerase seguro. En este sentido, nuestra experiencia(31) nos muestra que en una serie de 56 gestantes tratadas con nifedipino por APP, se observaron tres casos de efectos adversos maternos (hipotensión leve) que no necesitaron ningún tratamiento. No se observó ninguna muerte materna ni fetal. Fallecieron nueve nacidos vivos, pero en ninguno de los casos se consideró al nifedipino relacionado con el desenlace. En una nueva revisión de 25 pacientes se observaron 4 casos de hipotensión leve y un caso de cefalea, que no necesitaron tratamiento y un caso de desaceleración fetal. (61)

El laboratorio fabricante del nifedipino no tiene intención de gestionar su autorización en APP debido a la falta de interés comercial (50). En nuestro país la regulación de los usos de medicamentos en indicaciones no incluidas en ficha técnica viene contemplada en la LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (32), siguiendo los criterios de la Agencia Europea de Medicamentos (33). De acuerdo con estas orientaciones, algunos servicios de salud autonómicos han publicado normativas (34) y protocolos (35) para el uso de medicamentos en indicaciones no formalmente aprobadas, cuando hay evidencias científicas suficientes para avalar su uso. La Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) elaboró unas recomendaciones para su regulación (36) y se publicó en 2009 el Real Decreto (62) que regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, que sin duda, ayudará a un uso más apropiado de una realidad reconocida en diferentes países (37). Esta regulación pasa por la redacción de Guías y Protocolos Clínicos (38, 63) elaborados según los criterios de evidencia científica y de eficiencia, y con el soporte de las Comisiones de Farmacia y Terapéutica de los hospitales.

El uso de Agentes Progestacionales en mujeres de alto riesgo es prometedor para prevenir el parto prematuro, pero quedan sin contestar preguntas acerca del agente de elección, ruta de administración, dosis, régimen e indicación clínica (17-19).

Corticoides antenatales

Estudios randomizados, controlados con placebo y metaanálisis (19, 39) han confirmado los efectos beneficiosos de los corticoides antenatales ya que reducen la morbimortalidad neonatal por SDR; hemorragia intraventricular; enterocolitis necrotizante; ductus arterioso patente; displasia broncopulmonar y muerte neonatal.

Un único curso de 2 dosis de 12 mg im. de Betametasona separados 24 h ó 4 dosis de 6 mg de Dexametasona im. /12 h, no parece estar asociado con efectos adversos maternos o fetales(40). La evidencia de una revisión sistemática de Cochrane 2006 (39) (21 estudios, 3885 gestantes) apoya continuar administrando un único curso de corticoides para acelerar la maduración pulmonar fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro, pero se requiere más información respecto a: Dosis óptima hasta intervalo parto; óptimo corticosteroide; efecto en E. múltiples y confirmar efectos a largo plazo en edad adulta.

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La duración del beneficio fetal es incierta (19). El intervalo óptimo entre el tratamiento y el parto es más de 24 h y menos de 7 días desde el comienzo (40) . El beneficio inicial de la terapia corticoidea ocurre a las 18 h de la 1ª dosis y el máximo beneficio 48 h después de la 1ª dosis (17).

Las publicaciones más recientes sobre el tratamiento con corticoides antenatales recomiendan betametasona (1, 19, 39, 40, 41, 42).

Solo se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo y randomizado(43)

comparando betametasona y dexametasona (300 mujeres de alto riesgo de parto prematuro) y no encuentran diferencias significativas entre los 2 en cuanto a la tasa de SDR, enterocolitis necrotizante, retinopatía de premadurez, ductus arteriosos patente y sepsis neonatal. Sin embargo los recién nacidos expuestos a betametasona tuvieron una tasa más alta de hemorragia intraventricular. Apoyan continuar usando ambos (beta o dexametasona) en el tratamiento de mujeres con riesgo de parto prematuro (43) y ACOG 2007.

UpToDate (2008) (41) no se decanta por ninguno de los 2 como mejor, actualmente hay evidencia insuficiente de alta calidad de posibles efectos adversos sobre los cuales hacer una fuerte recomendación para el uso de uno sobre otro, pero recomienda Betametasona Soluspan ®, que tiene la misma composición que Celestone Cronodose ® (Vial de 2 ml que contiene 6 mg de Betametasona acetato + 6 mg de Betametasona fosfato disódico, es decir un total 12 mg de Betametasona por vial).

La dexametasona tiene bajo coste y amplia disponibilidad pero quedan dudas sobre neurotoxicidad.

En otros estudios (42, 44) la Betametasona fue asociada con disminución del riesgo de síndrome de distress respiratorio neonatal y de otros resultados adversos por lo que se concluye que lo mejor para los neonatos es recibir betametasona más que dexametasona.

Finalmente De La Fuente P (1) dice que en la actualidad hay argumentos a favor de la utilización de betametasona basados en los trabajos de Cochrane porque solo la betametasona previene las complicaciones neonatales y la exposición intrauterina a betametasona se asocia a una disminución de leucomalacia. Además, aunque los beneficios sean similares, la betametasona tiene la ventaja de su administración (solo 2 inyecciones)

En el ANEXO 1 del presente protocolo se ha revisado la bibliografía más reciente sobre la administración de corticoides antenatales, y consideramos que deben mantenerse las recomendaciones del protocolo asistencial.

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http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application%2Fpdf&blobkey=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1181264580324&ssbinary=true

http://www.ub.es/legmh/disposici/reg726.htm

http://www.elcomprimido.com/FARHSD/EVALNIFEDIPINODossierCompletoMayo2005.doc



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http://oblink.com/content/pdf/GTG1bToco19052011-1.pdf


http://www.elcomprimido.com/FARHSD/PROTPARTOPREMATURO_ACTUALIZACION_Mayo2008.doc

http://www.elcomprimido.com/FARHSD/PROTPARTOPREMATURO_ACTUALIZACION_Mayo2008.doc



ACTUALIZACIÓN DELPROTOCOLO DE AMENAZA DE PARTO PREMATURO

Hospital Universitari Son Espases. Palma de Mallorca (Diciembre 2011)Protocolo 2012

ACTITUD PRÁCTICA

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ACTUALIZACIÓN DELPROTOCOLO DE AMENAZA DE PARTO PREMATURO

Hospital Universitari Son Espases. Palma de Mallorca (Diciembre 2011)Protocolo 2012

ACTITUD PRÁCTICA

1- Diagnóstico correcto de APP: está basado en Criterios Clínicos.

Contracciones uterinas regulares (4/20 min.) acompañadas de:Modificación apreciable del cérvix uterino o Borramiento > 80% o Dilatación cervical 1-2 cm. o Longitud cérvix < 25 mm

El diagnóstico de parto prematuro puede ser mejorado por el uso de ecografía transvaginal para medición de longitud del cérvix uterino.

Iniciar tratamiento con corticoides (entre 24 y 33 semanas cumplidas):

Administrar 1 vial de Celestone Cronodose ® por vía intramuscular. Repetir a las 24 horas a no ser que el parto haya tenido lugar.

Nota: el vial de Celestone Cronodose ® tiene 2 ml y debe administrarse completo vía im, y repetir una sola vez a las 24 horas (no adelantar dosis, para evitar efectos secundarios maternos).

Si hay Rotura Prematura de Membranas y Amenaza de Parto Prematuro después de las 32 semanas, no dar tocolisis ni corticodes (por el riesgo de una posible infección oculta)

2- Valorar tocolísis:

Si hay indicación estricta de tocolisis:

a. Primera elección Nifedipino. Vía oral (no sublingual). Dosis inicial 20 mg y seguir con 10 mg cada 6h a 8h durante 24 horas. Suspender inmediatamente después de la administración de la segunda dosis de corticoides. (Usar las cápsulas de 10 mg de Adalat). No usar los comprimidos de liberación lenta (Adalat retard o Adalat oros). Una dosis total por encima de 60 mg parece estar asociada con un incremento de 3-4 veces en los efectos secundarios tales como cefalea e hipotensión.No indicar hidratación abundante.Registro cardiotocográfico 1 h después de 1ª dosis. Mantener y repetir según evolución dinámica uterina.

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b. Sólo en caso de existir contraindicaciones para el uso de Nifedipino

deberá emplearse Atosibán** Dosis inicial: Bolo 6.75 mg (1 min.) seguido de infusión de 18 mg/hora durante 3 horas, después 6 mg/ hora durante 45 horas hasta un máximo de 330 mg.

** Preparación de la infusión iv: Diluyendo Tractocile 7.5 mg/ml, concentrado para solución para perfusión, en una solución salina al 0.9%, en una solución Ringer lactato o en una solución de glucosa al 5%. Esto se hace retirando 10 ml de una bolsa de infusión de 100 ml y reemplazandolos con 10 ml de Tractocile 7.5 mg/ml, utilizando 2 viales, para conseguir una concentración de Atosiban de 75 mg en 100 ml

c. Nunca asociar tocolíticos. Por ello:

-Si fracasa la tocolisis con Nifedipino, no se debe administrar un segundo agente tocolítico

-Cuando la paciente llega al Hospital con venoclisis de Prepar o Atosiban:

- Si no ha finalizado el tratamiento con Corticoides y tiene signos objetivables de amenaza de parto prematuro, se debe continuar con el mismo tocolítico y no cambiar a Nifedipino para evitar aumentar los efectos secundarios.

- Si ya ha finalizado el tratamiento con Corticoides o si no reúne los criterios diagnósticos de amenaza de parto prematuro, suspender el tocolítico.

3- Durante el tratamiento con Nifedipino:

La tensión arterial y la frecuencia cardiaca deberán vigilarse durante el periodo de tratamiento. No administrar Nifedipino oral si la TA es menor de 100/60.

Nunca se debe adelantar una dosis antes de las 6 h

Si cede la dinámica uterina, se deben espaciar los intervalos entre dosis (Usar 10 mg cada 6, 8 ó 12 h)

Máximo periodo de tratamiento: hasta administrar la segunda dosis de corticoides.

Después de tratar el episodio agudo se debe suspender, porque la terapia de mantenimiento con Nifedipino no disminuye la recurrencia de episodios de parto prematuro, ni mejora el resultado perinatal Hay evidencia insuficiente para apoyar la Terapia de Mantenimiento con Betamiméticos, Atosiban y Nifedipino después de tratar un episodio agudo (Groom KM, Clinicas Obstétricas y Ginecológicas 2007; Gaunekar NN, Cochrane, 2007; Simham HN, UpToDate, 2008). Actualmente no se recomienda terapia de mantenimiento, RCOG 2011).

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Contraindicaciones para el uso de Nifedipino:

La tocolisis no debería ser realizada cuando hay una contraindicación para prolongar el embarazo.

- Cardiopatía (incluso estable)- Situaciones de alto gasto (Hipertiroidismo)- Hipertensión arterial, Preeclampsia- TA menor de 100/60 mm Hg- Sospecha de Corioamnionitis - Hemorragia materna severa- Retraso del crecimiento fetal- Registro cardiotocográfico no reactivo

Precauciones en el uso de Nifedipino:

El uso de nifedipino en embarazadas debe atenerse a las siguientes precauciones: La tensión arterial y la frecuencia cardíaca deberán determinarse basalmente

y vigilarse durante la fase de tratamiento. Registro cardiotocográfico externo una hora después de la primera dosis de

nifedipino. Mantener o repetir según evolución de la dinámica uterina y en todo caso a las 24 horas.

No asociar con otros fármacos vasoactivos, especialmente ritodrine o sulfato de magnesio, ni con atosiban.

Precaución en EMBARAZOS MÚLTIPLES:No hay suficiente evidencia para obtener conclusiones firmes sobre si el uso de tocolisis conduce a algún beneficio en el embarazo múltiple con amenaza de parto prematuro (RCOG 2011)La mayoría de las complicaciones maternas severas asociadas al uso tocolítico del nifedipino se han producido en embarazos múltiples. Estos son, a su vez, una de las situaciones donde puede ser de mayor interés retrasar el parto hasta que pueda haberse administrado corticoterapia durante 48 horas. Deberá extremarse la precaución, evaluando con especial atención la relación entre beneficio fetal y riesgo materno.

Todos los tocolíticos tienen riesgo en los embarazos múltiples, por ello hay que Solicitar el Consentimiento de la Paciente e Intensificar la Vigilancia en caso de administrarlos.

Si la paciente ingresa procedente de otro centro con Ritodrine o Atosiban como tocolítico, se recomienda seguir con el mismo tratamiento y no asociar o cambiar a nifedipino, para no aumentar el riesgo de efectos secundarios.

No olvidar: Cumplimentar el Documento de Uso en Condiciones no contempladas en ficha técnica junto con Hoja de Consentimiento Informado de la paciente y enviarlo a Farmacia, dejando en la historia clínica solamente copia del consentimiento de la paciente. No entregar a la paciente ninguna copia del consentimiento.

Informar a la Dra González de cualquier efecto adverso de tratamiento con Nifedipino.

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ANEXOS

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ANEXO 1: CORTICOIDES ANTENATALES. Revisión. Actualización Dic 2011

Riesgo/beneficio de corticoides:

El objetivo del tratamiento con Corticoides Antenatales, es tanto minimizar la exposición a Corticoides como maximizar el número de embarazos que reciben Corticoides en la semana antes del parto prematuro (UpToDate 2011).

En caso de Ruptura prematura de membranas:Los corticoides pueden administrarse entre las 24-32 semanas en ausencia de corioamnionitis.

No existe beneficio de recibir corticoides antenatales entre la 32-34 semanas en caso de RPM, y la exposición es esta edad gestacional incrementa la posibilidad de corioamnionitis. Este riesgo sobrepasa el riesgo de complicaciones asociadas con la prematuridad después de las 32 semanas.

Basados en esto y en las recomendaciones del NIH, NO se deberían de usar corticoides después de las 32 semanas de gestación en caso de rotura de membranas. (Lee MJ. UpTodate. 2011) (ACOG 2011)

Dosis de CorticoidesRecomendaciones del Committeé Opinion de Práctica obstétrica ACOG febrero 2011:

Se recomienda la siguientes pauta de corticosteroides:- Betamethasona 12 mg IM dos dosis separadas por 24 horas. (Pauta aprobada en

nuestro hospital) , o bien:- Dexamethasona 6 mg IM cada 12 horas 4 dosis.

1 único curso de corticosteroides es el recomendado para mujeres embarazadas con riesgo de parto pretérmino entre 24-34 semanas de gestación para reducir el riesgo de mortalidad perinatal, SDR y otras morbilidades.

Edad de gestación:UpToDats 2011 (Simhan HN, Caritis SN et al : Inhibition of acute Preterm Labour. In UpToDate. Barss VA (ed) Last literature review version: marzo 2011 http://www.uptodateonline.com/ [consultada:15/11/2011])

Es improbable que los corticoides administrados ANTES DE LAS 24 SEMANAS PUEDAN MEJORAR SIGNIFICATIVAMENTE LA FUNCIÓN PULMONAR, ya que hay sólo unos pocos alveolos primitivos a esta edad gestacional, sobre los cuales, los corticoides puedan ejercer efecto. (ACOG 2011).

El estudio más grande donde se incluyeron 181 recién nacidos de 23 a 24 semanas aquellos expuestos a un curso completo de corticoides murieron menos probablemente que los neonatos no expuestos, pero las tasas de enterocolitis necrotizantes y hemorragia intraventricular severa no fueron significativamente más bajas. (Hayes EJ, et al. 2008).

Algunos padres pueden elegir hacer un intervención agresiva neonatal si el parto se produce antes de las 24 semanas, incluso aunque los supervivientes tengan las tasas de

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discapacidad a largo plazo. Si los padres bien aconsejados eligen la resucitación activa del neonato que nace antes de las 24 semanas, entonces es razonable administrar un curso de corticoides antenatales antes del parto. Los padres deberían de ser informados que esta intervención puede proporcionar un beneficio en la supervivencia, mientras que también incrementa el riesgo de supervivencia con severa discapacidad. Si el parto no se produce y continua el embarazo, entonces puede ser administrado un nuevo curso de corticoides más adelante. (ACOG 2011).

Un metanálisis demostró que la incidencia de SDR, hemorragia intraventricular, y mortalidad neonatal son significativamente reducidos cuando los corticoides son administrados entre las 26-34 semanas PERO NO EN MENOS DE 26 SEMANAS. (Roberts D, Dalziel SR. Reprint of a Cochrane Review 2010, Issue 9). Sin embargo datos de alta calidad sobre embarazos de menos de 26 semanas son limitados.Existen escasos datos sobre la eficacia de corticoides antes de la edad fetal de viabilidad Y TAL USO NO ES RECOMENDADO. (ACOG 2011)

El rango de edad gestacional en el cual los corticoides antenatales proporcionan beneficio ha estado sujeto a debate (Roberts D, Cochrane 2010). Algunas revisiones sugirieron no beneficios por debajo de 28 semanas. Con anterioridad, se ha examinado el efecto de los corticoides en subgrupos de edad gestacional/parto. Esta revision demuestra que los corticoides disminuyen la incidencia de hemorragia intraventricular incluido en niños por debajo de 28 semanas.

También se ha revisado en función de la edad gestacional en el momento de la primera dosis de corticoides se observa:

- Disminución de SDR cuando se administró a las 26-29 semanas, de 30-32, y de 33-34 semanas.

- Hemorragia intraventricular y muerte neonatal se reducen entre las 26-29 semanas. No se han demostrado diferencias, cuando la edad gestacional era inferior a 26 semanas. Solo un estudio de (49 niños) contribuyó con datos a esta revisión de edad gestacional extrema.

- Los corticoides antenatales reducen la mortalidad neonatal incluso cuando nacen antes de 24 horas después de la primera dosis.

- Aunque repetidos cursos de corticoides reducen la severidad de enfermedad pulmonar neonatal, hay insuficientes datos para excluir otros efectos beneficiosos o dañinos sobre la madre o el niño. Por ello, recomiendan esperar los resultados de estudios sobre efectos a largo plazo, de repetidos cursos de corticoides antenatales.

- Han demostrado ser beneficiosos en el subgrupo de niños suyas madres tenían RPM. Se redujo significativamente la mortalidad neonatal, SDR, HIV, enterocolitis necrotizante y duración de soporte respiratorio neonatal en el grupo que recibió corticoides, sin aumentar la infección materna ni neonatal.

Dosis de recuerdo de corticoides (“salvage”, Rescate):

Pueden recibir esta dosis de rescate si el primer ciclo de corticoides fue administrado por debajo de las 26-28 semanas (ACOG 2011).

Solamente se administraría la dosis de recuerdo de corticoides si han transcurrido múltiples semanas (mínimo > de 2 semanas) desde el curso inicial de corticoides y la edad gestacional actual continúa siendo menor de 33 semanas. (Lee MJ. UpTodate. 2011).

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Las pacientes deben de ser informadas de los riesgos derivados de la repetición de cursos de corticoides.

Por ello, el juicio clínico en casos individuales sería requerido, para determinar el riesgo potencial frente a la tasa de beneficio de la terapia de rescate con corticoides en embarazos con alto riego de parto prematuro en unos días (UpToDate 2011). Si los clínicos piensan que el parto prematuro es probable y que puede retrasarse el parto 24 horas, entonces podría ser razonable considerar la terapia de rescate en casos seleccionados, en edades gestacionales muy prematuras (menos de 33 semanas).Basados en los datos de un gran estudio Crowther CA, Lancet, 2006, pensamos que una dosis de betametasona es adecuada como terapia de rescate. El ACOG (2011) ha señalado, que un único curso de corticoides de rescate puede ser considerado si el tratamiento con corticoides anteriormente recibido fue administrado con los siguientes requisitos: - curso inicial administrado antes de las 26 semanas

- han pasado como mínimo, mas de 2 semanas del curso inicial- la edad de gestación actual continúa siendo menor de 33 semanas- el parto es probable que se produzca en los próximos 7 días.

Bibliografía Anexo 1:

Simhan HN, Caritis SN et al : Inhibition of acute Preterm Labour. In UpToDate. Barss VA (ed) Last literature review version: marzo 2011 http://www.uptodateonline.com/ [consultada:15/11/2011]

Lee MJ, Guinn D. Antenatal use of corticoesteoids in women at risk for preterm delivery. UpToDAte. Septembre. 2011.

Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Systematic Rev. 2006; 3

Gyamfi C, et al. The effect of plurality and obesity on betametasona concentrations in women at risk for preterm delivery. Am J Obstet Gynecol. 2010;203:219. e1.

ACOG Comittee Opinion nº: 475: Antenatal corticosteroide therapy for fetal maturation. Obstet gynecol 2011; 117: 422.

Hayes EJ, et al. Effect of antenatal corticosteroird on survival for neonates born at 23 weeks of gestation. Obstet Gynecol 2008; 111: 921.

Roberts D, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth Reprint of a Cochrane Review 2010, Issue 9.

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ANEXO 2. TOCOLÍTICOS PARA MUJERES CON ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS

Referencia bibliográfica:

Mackeen AD, Seibel-Seamon J, Grimes-Dennis J, Baxter JK, Berghella V.Tocolytics for preterm premature rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD007062. Review. PubMed PMID: 21975760

Si hay Rotura Prematura de Membranas y Amenaza de Parto Prematuro después de las 32 semanas, no dar tocolisis ni corticodes (por el riesgo de una posible infección oculta).

La rotura prematura de membranas ocurre en un tercio de los partos prematuros. El objetivo del tratamiento antibiótico en la rotura prematura de membranas es doble: prevenir o tratar infección ascendente y prolongar el embarazo.

Hay datos insuficientes sobre el tratamiento tocolítico de mujeres con rotura prematura de membranas, independiente del fármaco utilizado y la duración del mismo.

Se requiere evidencia de alta calidad, proporcionada por estudios randomizados para confirmar si los beneficios de prolongar la gestación sobrepasan los riesgos potencialmente asociados con infección materna y el impacto que esa infección tiene sobre la salud neonatal.

En esta revisión de la colaboración Cochrane (2011) se han incluido 8 estudios con un total de 408 mujeres. Siete de los estudios compararon tocolisis con no tocolisis. La tocolisis No se asoció con un efecto significativo sobre mortalidad perinatal en mujeres con rotura prematura de membranas (RR-1,67; CI: 085 a 3,29). La tocolisis fue asociada con un periodo de latencia más largo, comparado con no tocolisis (RR 0,55; CI: 0,32 a 0,95) y con un incremento del Test de Apgar menor de 7 a los 5 minutos y mayor necesidad de Ventilación del Neonato.

La tocolisis profiláctica en mujeres con rotura de membranas, se asoció con un incremento del periodo de latencia, sin beneficio adicional sobre el resultado materno y neonatal.

Las pacientes con rotura de membrana antes de las 34 semanas, que recibieron tocolisis, tuvieron un incremento significativo del riesgo de Corioamnionitis.

Discusión:.Esos resultados deberían ser interpretados con cautela, porque los estudios incluídos fueron en general pequeños y no de alta calidad. El amplio intervalo de confianza revela que la muestra no tiene suficiente potencia para detectar pequeñas diferencias en los resultados. Además, la mayoría de esos estudios no usaron antibióticos para aumentar el periodo de latencia ni corticoesteroides para maduración pulmonar fetal, los cuales son el tratamiento actual en el manejo conservador de la RPM (Kenyon 3003, Roberts 2006). Hubo demasiados pocos pacientes (menos de 100) randomizados que recibieron antibióticos y corticoesteroides para una correcta interpretación de los datos. La tocolisis actualmente considerada en mujeres con parto prematuro por debajo de 34 semanas y el subanálisis de

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RPM por debajo de 34 semanas, fue asociado con daño (riesgo incrementado de corioamnionitis), sin ningún beneficio. El efecto de tocolíticos en mujeres con RPM de menos de 34 semanas que reciben corticoides para maduración fetal y antibióticos para aumentar el periodo de latencia aun permanece incontestado. Es desafortunado que muchos estudios randomizados fueran excluidos porque los resultados de mujeres con embarazos únicos y RPM no fueron publicados separadamente.Mientras la tocolisis está asociada con un incremento en el periodo de latencia despuén de RPM, este tratamiento no parece justificado teniendo en cuenta los peores resultados neonatales, tales como bajo test de Apgar y más altos requerimientos para ventilación. La mortalidad perinatal fue también no significativamente diferente en ninguno de nuestros análisis. Una buena explicación para el incremento de morbilidad neonatal a pesar del incremento del periodo de latencia es que el embarazo prolongado permite más tiempo para que la infección ocurra. La falta de antibióticos puede haber influenciado la incidencia media de corioamnionitis.Además, hay insuficientes datos sobre la tocolisis en mujeres con RPM, independientemente del agente, duración y si debería ser usado como agente profiláctico o como tratamiento. Por ello, se requiere una ulterior evidencia de alta calidad basada en estudios adecuadamente randomizados para confirmar si los beneficios de prolongar la gestación sobrepasan los riesgos potenciales asociados con infección materna y el impacto que esto tiene sobre la salud neonatal. Una vez dispongamos de estos datos, planeamos realizar futuros análisis de subgrupos para confirmar los efectos de la tocolisis (especialmente con los bloqueantes de canales de calcio o inhibidores de la COX) en mujeres con RPM por debajo de 34 semanas que están tratadas con corticoesteroides y antibióticos para el periodo de latencia.

Conclusión de la revisión Cochrane:

No hay beneficio materno ni neonatal, administrando tocolísis en mujeres con rotura prematura de membranas. Ya que puede ser peligrosa debido a un incremento en la incidencia de corioamnionitis

Nota de los revisores:

La conclusión de la revisión Cochrane debe matizarse por el limitado valor de la evidencia dado el número de pacientes incluidos en el metanálisis y sobre todo en lo expuesto en el apartado de discusión, en que cita que si se emplean antibióticos es incontestable el tratamiento tocolítico en gestantes con RPM.

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ANEXO 3. SULFATO DE MAGNESIO PARA NEUROPROTECCION DEL FETO EN MUJERES EN RIESGO DE PARTO PREMATURO

En los últimos años se han publicado diferentes ensayos clínicos y metanálisis sobre la eficacia del Sulfato de Magnesio administrado a la madre antes del parto como agente neuroprotector para prevenir la parálisis cerebral de los niños con prematuridad. En base a ello diversas Guías Clínicas recomiendan la incorporación del Sulfato de Magnesio como agente neuroprotector en el parto inminente y es objeto de revisión detallada en este ANEXO del protocolo.

Se dispone de 5 ensayos clínicos controlados, publicados entre 2002 y 2008 (1-5), que incluyen un total de 6145 recién nacidos. Cuatro de los ensayos se planificaron para evaluar la eficacia de sulfato de magnesio como neuroprotector y el quinto para la prevención de la eclampsia.

Se dispone de tres revisiones sistemáticas de los ensayos (metanálisis) (6-8) que muestran el beneficio del sulfato de magnesio, administrado en el periodo anterior al parto, en la disminución de la parálisis cerebral del niño.

La revisión de la Cochrane (Doyle LW 2009) (6) incluye los 5 ensayos clínicos y establece el beneficio del sulfato de magnesio como neuroprotector. El NNT (numero de mujeres que es necesario tratar para beneficiar a un recién nacido y evitar una parálisis cerebral es de 63 (IC 95%: 43-87)). La disminución absoluta es de 1,7 %. En las conclusiones indican que se apoya el tratamiento con sulfato de magnesio en las mujeres con riesgo de parto prematuro como un agente neuroprotector contra la parálisis cerebral del recién nacido. Después de la revisión de Cochrane fueron publicados los otros dos metaanálisis, incluyendo los mismos estudios y se llegó a conclusiones similares. (7,8)

En base a dichos estudios el Comité on Obstetric Practice and the Society for Maternal-Fetal Medicine del ACOG 2010 (9), propone el desarrollo de guías que contemplen la incorporación del Sulfato de Magnesio como neuroprotector:

-Up to Date (2011) (10), recomienda administrar sulfato de magnesio a mujeres con rotura prematura de membranas o el parto prematuro, que tienen una alta probabilidad de parto inminente, o antes de un parto prematuro programado por indicación médica. (Pero si es necesario un parto de emergencia debido al estado materno o fetal, NO se debe retrasar el parto para dar tiempo a administrar sulfato de magnesio). Indica limitar a los embarazos de por lo menos 24 semanas y menos de 32 semanas de gestación. Se utiliza una dosis de 4 gramos de carga por vía intravenosa seguido de una infusión de 1 gramo/hora. Esta terapia se suspende 24 horas después del inicio si el parto no se ha producido. Si se indica la tocolisis, señala que debe ser elegido el agente más eficaz con el perfil de efectos secundarios más favorable, en general indometacina.

-La Guideline de la SOGC (2011) (11) indica la administración de sulfato de magnesio antenatal con un nivel de evidencia y recomendación (I-A) y establece las condiciones de uso. En dicha guia se especifica de forma clara el concepto de parto inminente (dilatación cervical de ≥4 cm) y del momento de la administración del sulfato de magnesio. Así mismo indica que debe suspenderse la tocolisis antes de iniciar la administración del

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sulfato de magnesio. La tocolisis previa con nifedipino es compatible con la administración de sulfato de magnesio. En base a las recomendaciones de indicación, dosis y duración se ha elaborado un algoritmo (ver página siguiente).

-En la guía publicada por Reves SA et al (2011) (12) se presenta también un algoritmo de recomendaciones similar aunque la dosis de sulfato de magnesio y la duración es superior. Indica también los casos en que estaría indicado repetir su administración

Discusión

Los ensayos clínicos aportan evidencia de calidad sobre la eficacia del sulfato de magnesio, algunos aspectos requerirían estudios adicionales: conocer el mecanismo de funcionamiento del sulfato de magnesio, quién debe recibir la medicación y cual es el momento mejor para administrarlo. Se necesitan también más estudios para definir la dosis a administrar, el momento de la administración y si se necesita tratamiento de mantenimiento. El metanálisis de la Cochrane indica que en la variable combinada de “muerte o parálisis cerebral” la diferencia no fue significativa. Expone que la falta de significación estadística de los resultados combinados se podría deber a un mayor riesgo de muerte en un subgrupo de fetos o recién nacidos, según lo sugerido por dos de los ensayos. Pero por otro lado, el resultado combinado de "parálisis cerebral o la muerte" se redujo significativamente cuando los ensayos sólo estaban diseñados específicamente para evaluar el efecto neuroprotector del sulfato de magnesio. Esto proporciona cierta tranquilidad de que la disminución significativa en la incidencia y la gravedad de la parálisis cerebral no se asocia con la producción de un mayor riesgo de muerte (UpToDate 2011). Hay autores ponen de manifiesto que los resultados son muy prometedores pero que puede haber errores de tipo 1 (falso positivo) para considerar la evidencia sólida (Huusmon 2010 (13) , Sibai M 2011 (14), mientras que otros autores consideran que debe introducirse en la práctica clinica (15). Se dispone de las recomendaciones de sociedades y guías clínicas recientemente publicadas y ya mencionadas. (9, 10,11,12)

Respecto al momento de iniciar la administración del sulfato de magnesio, en los ensayos clínicos en que mostró eficacia, éste se inició aproximadamente 4 horas antes del parto. Por ello en nuestro protocolo se propone en caso de parto inminente, suspender el tocolítico e iniciar la dosis de carga de Sulfato de Magnesio. (Ver algoritmo)

Conclusión

Las evidencias para proponer la incorporación de sulfato de magnesio como agente neuroprotector en nuestro protocolo asistencial, se consideran suficientes y adecuadas en la línea de las guías clínicas recientemente publicadas.

La administración de sulfato de magnesio en caso de parto inminente, puede realizarse después de la suspensión de nifedipino, según indican diversas guías clínicas y estudios (para lo cual se ha adaptado el algoritmo de de la Guideline de la SOGC, ver página siguiente)

En la medida que se disponga de nuevos estudios y mayor experiencia de uso, se valorará de nuevo, si debe ampliarse o limitarse la indicación de uso de sulfato de magnesio.

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AlgoritmoProtocolo de administración de sulfato de magnesio para

neuroprotección fetal en gestantes de ≤ 31 semanas + 6 días conParto Prematuro Inminente

Mujeres con gestación ≤ 31 semanas + 6 días y

parto prematuro Inminente *:

Criterios para administrar Sulfato de Magnesio como Neuroprotector

● Parto activo con ≥ 4 cm de dilatación cervical y con Fallo en la Tocolisis o Contraindicación.● Dilatación ≥ 4 cm con cambios progresivos comprobados de la dilatación cervical.● Rotura prematura de membranas y parto en fase activa (≥ 4cm)● Parto prematuro Programado por indicación Fetal o Maternal

SI REUNE CRITERIOS NO REUNE CRITERIOS

● Administrar Sulfato de Magnesio dosis de carga de 4 g en infusión IV de 30 min.● Seguir con infusión de 1g/hora IV hasta el parto o un máximo de 12 h.● En caso de Cesárea Programada: comenzar la administración (idealmente) 4 horas antes de la intervención● Monitorizar signos vitales según el protocolo de preeclampsia existente: control horario de constantes, reflejos rotulianos, respiraciones por minuto y diuresis (100 cc / 4 h). No es necesario colocar sonda de foley● Monitorización contínua de la frecuencia cardiaca fetal ● Administrar los corticoides para la maduración fetal (si no se han administrado ya antes)

No está indicado administrar Sulfato de Magnesio para neuroprotección.

OBSERVACIONES CLINICAS Debe suspenderse la Tocolisis antes de la administración de Sulfato de magnesio para

neuroprotección. El Sulfato de Magnesio puede ser administrado antes de la desaparición en la

circulación materna del tocolítico administrado. Si se ha administrado Nifedipino como tocolítico, NO existe contraindicación para poder administrar Sulfato de Magnesio como neuroprotector fetal.

El parto NO debería ser retrasado para dar tiempo a administrar Sulfato de Magnesio, en caso de que exista emergencia para la extracción fetal por indicación materna y/o fetal.

NO es necesario monitorizar los niveles de Magnesio en suero * “Parto prematuro inminente” se define como una alta probabilidad de parto, debido a una o a ambas condiciones siguientes:

-Parto activo con dilatación cervical de ≥ 4 cm, con o sin rotura prematura de membranas; -Parto prematuro programado por indicación fetal o maternal.

Algoritmo adaptado de (11): Magee L et al . J Obstet Gynaecol Can. 2011 May;33(5):516-29.

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RECOMENDACIONES DE LA GUIA DE PRÁCTICA CLÍNICA SOBRE SULFATO MAGNESIO PARA NEUROPROTECCIÓN FETAL (Magee L SOGC,2011) (11):

1- Las gestantes de menos de 32 semanas (31+6 ó menos), con parto prematuro Inminente ( ≥ 4 cm de dilatación ), deberían recibir Sulfato de Magnesio para Neuroprotección fetal ( I-A ).

2- Aunque hay controversia acerca del límite superior de edad gestacional, el sulfato de magnesio para neuroprotección, debería ser administrado desde la viabilidad hasta las 31 semanas + 6 días (II-1B).

3- Si se inicia la administración de sulfato de magnesio para neuroprotección fetal, debería suspenderse la Tocolisis. (III-A).

4- El sulfato magnesio debería ser suspendido si el parto se ha prolongado y deja de ser Inminente y también si se han completado 24 horas de tratamiento (II-2B). Nota: 12h en nuestro protocolo.

5- A las mujeres con parto pretérmino Inminente, se debería administrar sulfato de magnesio antenatal para neuroprotección fetal: 4 gramos/ iv durante 30 minutos, como dosis de carga, seguido de 1 gramo/ hora como dosis de mantenimiento hasta el parto (II- 2B ).

6- En caso de Parto Pretérmino Planeado por Indicación Materna ó Fetal, el sulfato de magnesio debería ser iniciado idealmente en las 4 horas antes del parto: dosis de carga de 4 gramos / iv durante 30 minutos, seguido por infusión de 1gramo/ hora de mantenimiento hasta el parto (II- 2B).

7- Hay insuficiente evidencia para repetir la administración de un curso de sulfato de magnesio antenatal para neuroprotección (III-L ).

8- El parto NO debería ser retrasado con el fin de administrar sulfato de magnesio para neuroprotección fetal, en caso de que haya indicación materna ó fetal de extracción fetal urgente. (III- E ).

9- Cuando se administra sulfato de magnesio para neuroprotección fetal, el personal sanitario de la Maternidad encargado del cuidado de la mujer, debe seguir el mismo protocolo de preeclampsia / eclampsia para Controlar a la mujer. (III- A).

10- Se debe realizar Monitorización Externa Continua de Frecuencia cardíaca fetal en las mujeres que estén recibiendo sulfato de magnesio para neuroprotección fetal (III-A ).

11-Debido a que el sulfato de magnesio, tiene el potencial de alterar la evolución neurológica de los neonatos, causando hipotonía o apnea, el pediatra que atienda al RN debería tener en cuenta éste efecto (III- C).

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BIBLIOGRAFIA

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2 Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, et al. Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate (ACTOMgSO4) Collaborative Group. Effect of magnesium sulphate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2669–76.

3 Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo for pre-eclampsia. Outcome for children at 18 months. BJOG 2007;114:289–99.

4 Marret S, Marpeau L, Zupan-Simunek V, et al, PREMAG Trial Group. Magnesium sulphate given before very-preterm birth to protect infant brain: the randomised controlled PREMAG trial. BJOG 2007;114:310–8.

5 Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, et al, Eunice Kennedy Shriver NICHD Maternal- Fetal Medicine Units Network. A randomized trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. N Engl J Med 2008;359:895–905.

6 Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD004661.

7 Costantine MM, Weiner SJ. Effects of antenatal exposure to magnesium sulfate on neuroprotection and mortality in preterm infants: a metaanalysis. Obstet Gynecol 2009;114(2 Pt 1):354–64.

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9 American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice; Society for Maternal-Fetal Medicine. Committee Opinion No. 455: Magnesium sulfate before anticipated preterm birth for neuroprotection. Obstet Gynecol. 2010 Mar;115(3):669-71. PubMed PMID: 20177305.

10 UpToDate: Simhan HN ,Himes KP. UpToDate: Neuroprotective effects of in utero exposure to magnesium sulfate. Version 19.2. May 2011

11 Magee L, Sawchuck D, Synnes A, von Dadelszen P. SOGC Clinical Practice Guideline. Magnesium sulphate for fetal neuroprotection. J Obstet Gynaecol Can. 2011 May;33(5):516-29. PubMed PMID: 21639972.

12 Reeves SA, Gibbs RS, Clark SL. Magnesium for fetal neuroprotection. Am J Obstet Gynecol. 2011 Mar;204(3):202.e1-4. PubMed PMID: 21376159.

13 LD Huusom,a NJ Secher,a O Pryds,b K Whitfield,c C Gluud,c J Brok Antenatal magnesium sulphate may prevent cerebral palsy in preterm infants—but are we convinced? Evaluation of an apparently conclusive meta-analysis with trial sequential análisis RCOG BJOG. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2010.02782.x 2010

14 Baha M. Sibai, MD Magnesium sulfate for neuroprotection in patients at risk for early preterm delivery: not yet OCTOBER 2011 American Journal of Obstetrics & Gynecology 296-7

15 Dwight J. Rouse, MD Magnesium sulfate for fetal neuroprotection OCTOBER 2011 American Journal of Obstetrics & Gynecology 296-7

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ANEXO 4

RESUMEN (Dic 2011)

Nifedipino en APPEn el presente Protocolo se mantiene el Nifedipino como tratamiento de elección para la Amenaza de Parto Prematuro, ajustándo la dosis en base a las Recomendaciones de la recien publicada Guía Clínica sobre Tocolisis del RCOG,2011: Dosis inicial de 20 mg,seguida de 10 mg tres ó cuatro veces al dia, sin sobrepasar la Dosis Total de 60mg, para evitar reacciones adversas en la madre, como Cefalea e Hipotensión.

Usar las capsulas de 10mg de Adalat y no emplear comprimidos de liberación lenta. No administrar Nifedipino si la TA es menor de 100/60.

Siguiendo la precauciones mencionadas y las detalladas en este protocolo, el uso de Nifedipino puede considerárse seguro.

Corticodes antenatalesEstudios controlados con placebo y metaanálisis han confirmado los efectos beneficiosos de los Corticoides antenatales, ya que reducen la morbi-mortalidad neonatal por Síndrome de distress respiratorio, Hemorragia intraventricular, Enterocolitis necrotizante, Ductus patente, Displasia broncopulmonar y muerte neonatal.Un único curso de Corticoides es el recomendado para mujeres con riesgo de parto prematuro entre 24 y 34 semanas. Las pautas recomendadas son:

-Betametasona 12 mg vía IM, dos dosis separadas por 24 horas (La pauta recomendada en nuestro hospital es 1 amp de 12 mg de Celestone cronodose ®, , que se repite a las 24h)o bien:-Dexametasona 6 mg/IM cada 12 horas, cuatro dosis.

Es improbable que los Corticoides administrados antes de de las 24 semanas, puedan mejorar significativamente la función pulmonar, ya que hay sólo unos pocos alveolos primitivos a ésta edad gestacional, sobre los cuales, puedan ejercer su efecto (ACOG, 2011). Un metaanálisis demostró que la incidencia de SDR. Hemorragia intraventricular y Mortalidad Neonatal son reducidas cuando los Corticoides son administrados entre las 26 y 34 semanas, pero No en menos de 26 semanas. ( Roberts D, Reprint of Cochrane 2010). Existen escasos datos sobre la eficacia de Corticoides antes de la edad fetal de viabilidad y tal uso NO ES RECOMENDADO.

Rotura de membranasEn caso de Rotura de Membranas, los Corticoides pueden administrarse entre las 24 y 32 semanas, en ausencia de Corioamnionitis. Se ha comprobado que no existe beneficio entre las 32 y 34 semanas, ya que la exposición en ésta edad gestacional, incrementa la posibilidad de Corioamnionitis y éste riesgo sobrepasa el riesgo de complicaciones asociadas con la prematuridad, después de las 32 semanas. Basados en las Recomendaciones del ACOG ,2011 ; UpToDate, 2011: No se deberían administrar Corticoides después de las 32 semanas en caso de Rotura Prematura de Membranas.Nota: En una revisión de la Colaboración Cochrane (2011): las mujeres con Rotura de membranas antes de las 34 semanas que recibieron Tocolisis, tuvieron un aumento significativo de Corioamnionitis y concluyen diciendo que no hay beneficio materno ni neonatal cuando se administra Tocolisis en mujeres con RPM.

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Terapia de rescate con corticoides: El juicio clínico en casos individuales es requerido para determinar el riesgo potencial frente a la tasa de beneficio de la Terapia de Rescate con Corticoides (UpToDate, 2011). El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG, 2011) ha señalado que un único curso de Corticoides de Rescate, puede ser considerado, si el tratamiento con Corticoides anteriormente recibido: fue administrado antes de las 26 semanas; han pasado como mínimo mas de 2 semanas del curso inicial y la edad gestacional actual continua siendo menor de 33 semanas.

Sulfato de Magnesio. En los últimos años se han publicado diferentes ensayos clínicos y metaanálisis sobre la eficacia del sulfato de magnesio administrado a la madre antes del parto prematuro como agente Neuroprotector, para prevenir la Parálisis Cerebral de los RN prematuros.La Revisión de Cochrane ( 2009), incluyó 5 ensayos clínicos y establece el beneficio del sulfato de magnesio como Neuroprotector. El número de mujeres que es necesario tratar para beneficiar a un RN y evitar la parálisis cerebral es de 63. La disminución observada es de 1,7%.La Guía de práctica clínica (SOGC,2011) indica la administración de sulfato de magnesio antenatal en mujeres de menos de 32 semanas, con un nivel de evidencia y recomendación (I-A), especificando de manera clara el concepto de Parto Inminente (dilatación igual ó superior a 4 cm ). También indica que debe suspenderse la Tocolisis antes de iniciar la administración de sulfato de magnesio y que la Tocolisis previa con Nifedipino es compatible con la administración de sulfato de magnesio. Respecto al momento de iniciar la administración de sulfato de magnesio, en los ensayos clínicos en que mostró eficacia, se inició aproximadamente 4 horas antes del parto. En caso de Cesárea programada por Indicación materna ó fetal, comenzar la administración 4 horas antes de la intervención.Las evidencias para proponer la incorporación de sulfato de magnesio como agente neuroprotector, en nuestro Protocolo Asistencial, se consideran suficientes y adecuadas en la línea de las Guías Clínicas recientemente publicadas

Consideraciones generales

El uso de tocolisis, no está asociado con una clara reducción de la Morbi – Mortalidad Neonatal.

El objetivo del tratamiento tocolítico, es retrasar el parto 48 horas para dar tiempo a completar un curso de Corticoides antenatales, por sus efectos beneficiosos para reducir la morbilidad neonatal por SDR, Hemorragia Intraventricular, Enterocolitis Necrotizante, Displasia Broncopulmonar, Ductus arterioso patente y mortalidad neonatal. Son escasos los datos sobre Resultados a Largo Plazo en los RN.

Las mujeres que probablemente se beneficiarían del uso de un tocolítico, son aquellas que están en riesgo de verdadero parto pretérmino, y no han completado un curso de corticoides antenatales o tienen que ser trasladadas a otro centro que disponga de cuidados intensivos neonatales. Sin embargo, éste beneficio no ha sido formalmente evaluado en estudios randomizados.

Desafortunadamente, pocos tests tienen utilidad como valor predictivo. Continúa siendo poco claro si algún test predictivo de parto prematuro o combinación de test es

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suficientemente seguro para ser coste-eficaz (VIS JY et al 2009). El test de la fibronectina tiena limitada seguridad para predecir parto prematuro en 7 días en las mujeres con síntomas de parto prematuro (Sánchez Ramos L 2009).

Si se toma la decisión de usar un fármaco tocolítico, el Nifedipino y el Atosiban parecen tener una efectividad comparable para retrasar el parto, con pocos efectos adversos maternos y con menos efectos secundarios raros que con otros medicamentos alternativos como Ritodrine o Indometacina (RCOG 2011). El nifedipino es el único tocolítico que ha demostrado efectos beneficiosos neonatales Sin embargo hay poca información acerca del crecimiento y del desarrollo a largo plazo del niño, con cualquiera de esos fármacos.

No hay suficiente evidencia para obtener conclusiones firmes, de si el uso o no de tocolisis conduce ALGÚN BENEFICIO EN LOS EMBARAZOS MÚLTIPLES CON AMENAZA DE PARTO PREMATURO.

No está recomendada la terapia de mantenimiento de tocolisis.

La evidencia disponible debería discutirse con la mujer y su pareja y debe tomarse en consideración sus preferencias para decidir su cuidado.

Si hay ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS y Amenaza de Parto Prematuro después de las 32 semanas, NO DAR TOCOLISIS NI CORTICODES (por el riesgo de una posible infección oculta).

Recomendación de administrar sulfato de magnesio como agente neuroprotector en caso de parto inminente en mujeres de edad gestacional de 24 semanas a 31 semanas + 6 días.

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