Angioedema – Como abordar

Solange Oliveira Rodrigues ValleMD, PhDCoordenadora do Ambulatório de Programa de Urticária e Angioedema - HUCFF/UFRJChefe do Serviço de Imunologia – HUCFF/UFRJDiretora Científica da ASBAI RJMembro do Comitê de Alergia da SOPERJMembro do GEBRAEH

FISIOPATOLOGIA

Aumento rápido da permeabilidade local dos capilares evênulas pós-capilares subcutâneas ou submucosas, comextravasamento de plasma e consequente edema.

HISTAMINA BRADICININA

ANGIOEDEMA

ANGIOEDEMA

S. Valle

Histamina X Bradicinina

BRADICININA HISTAMINA

Gravidade do edema Maior MenorDuração do edema Prolongada CurtaRisco de obstrução fatal das vias respiratória

Considerável Muito pequeno

Crise abdominal Muito frequente RaroResposta aos anti-histamínicos, corticoides e adrenalina

Pobre Excelente

Angioedema

S. Valle

Excesso de bradicinina

DesgranulaçãoMastócitos/basófilos(Histaminérgico)

Idiopático

Crônico espontâneo

Angioedema Hereditário

(AEH)

Angioedema adquirido

CLASSIFICAÇÃO DO ANGIOEDEMA POR ENDÓTIPOS

Deficiência de C1-INH

C1-INHnormal

Deficiência de C1-INH (AEA)

Inibidor de ECA

AlérgicoAutoimune

Desconhecido

Autoalérgico

Bloqueador neuromuscular,Opióides, vancomicina

Induzido por AINES

Exacerbado por AINESAssociado com AINES

Medicação de ação direta

Giavina-Bianchi P et al.Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(1):23-48

S. Valle

0,1% a 0,7% dos pacientes em uso da medicação

20% com risco de morte por asfixia

Cinco vezes mais comum em indivíduos da raça negra

Risco aumentado no sexo feminino, idosos

Fumantes tem risco Diabetes mellitus tipo 2

NÃO está associado à urtica

ADQUIRIDO RELACIONADO AOS iECA

ANGIOEDEMA

Zuraw BL et al. JACI 2013Cosby Stone Jr and Nancy J. Brown. Immunol Allergy Clinics of North America, August 2017

S. Valle

Face , pescoço e língua Dor abdominal, vômitos e diarréia Surge na primeira semana ou até

anos após o início do uso da droga Pode persistir até meses após a

suspensão da medicação

ANGIOEDEMA ADQUIRIDO RELACIONADO AOS iECA

S. Valle

Angiotensina I Angiotensina II

ECA (Cininase II) Bradicinina

Inibidores da ECA

Vasoconstricção

e aumento da PA

Inativação

x

x

xAcúmulo

bradicinina

Efeito hipotensor

Vasodilatação + aumento permeabilidade vascular

Aminopeptidase P

FISIOPATOLOGIA

ANGIOEDEMA iECA

S. Valle

DIAGNÓSTICO: História clínica Não existe nenhum exame laboratorial para confirmar o diagnóstico. Excluir deficiência do C1 INH

TRATAMENTO: Retirada da medicação Manutenção de vias respiratórias pérvias nas emergências Terapia tradicional (antihistamínicos e corticóides) – Não responde Icatibanto – fora de bula (antagonista do receptor B2 da bradicinina)

RELACIONADO AOS iECA

ANGIOEDEMA

S. Valle

Menos de 10% dos pacientes que apresentam reação com os iECA Ocorre mais precocemente Menos grave

RELACIONADO AOS BLOQUEADORES DE ANGIOTENSINA II

Toh S et al. Arch Intern Med 2012

ANGIOEDEMA

S. Valle

Prevalência entre 100.000 a 150.000

Manifestações clínicas semelhantes às do AEH

Sem história familiar de angioedema

Início geralmente mais tardio que AEH (após a 4a década de vida)

Frequentemente associado com doenças linfoproliferativas e

autoimunes

Autoanticorpos contra C1 INH

ADQUIRIDO COM DEFICIÊNCIA DO INIBIDOR DE C1

ANGIOEDEMA

Iris M. Otani and Aleena Banerji. Immunol Allergy Clinics of North America, August 2017

S. Valle

ADQUIRIDO COM DEFICIÊNCIA DO INIBIDOR DE C1

ANGIOEDEMA

DIAGNÓSTICO: História clínica C4 C1 INH quantitativamente e funcionalmente C1q

S. Valle

Tratamento da doença de base, quando possível

Cuidados intensivos nas emergências

Terapia de demanda com : Icatibanto, Conc INH

C1, Ecalantide

TRATAMENTO:

ANGIOEDEMA ADQUIRIDO COM DEFICIÊNCIADO INIBIDOR DE C1

S. Valle

ANGIOEDEMA HEREDITÁRIOClassificação Mutação Fator XII

Defeito desconhecido

QuantitativaAEH Tipo I (85%)

Disfunção qualitativa

AEH Tipo II (15%)

Def C1 INH C1 INH NormalAEH

Mutação Angiopoietina 1

Mutação Plasminogênio

Bafunno V et al. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3):1009-17Bork K et al. Allergy. 2018;73(2):442-50

Giavina-Bianchi P et al.Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(1):23-48

S. Valle

Doença autossômicadominante causadapor mais de 300mutações no gene(SERPING1) nocromossoma 11

Cada criança de paciente acometido tem 50% de risco de ter o AEH; sem predileção por sexo ou raça.

A doença não pula gerações

25 % sem história familiar, nova mutação

Prevalência : 1:50000

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)

S. Valle

PATOGENIA

Longhurst H, Cicardi M. Lancet. 2012; 379:474-81Inibidores de C1 INH X

S. Valle

AEH COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Edema recorrente, NÃO associado a prurido ou URTICAS

Duração de 2 a 5 dias Pode ocorrer na infância - dor abdominal Gravidade aumenta na adolescência e fase

adulta

IMUNOLOGIA – HUCFF

S. Valle

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

PELE APARELHORESPIRATÓRIO

APARELHODIGESTÓRIO

APARELHOGENITOURINÁRIO

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)

S. Valle

FATORES DESENCADEANTES

Trauma Procedimentos cirúrgicos e dentários Estresse emocional Infecções Exercícios Anovulatórios orais (anticoncepcional oral) Drogas inibidoras da enzima conversora

de angiotensina (iECA ) Hipoglicemiante oral - Sitagliptina

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)

S. Valle

DIAGNÓSTICO:

Rev Brasileira de Alergia e Imunopatologia 2006

Ainda é tardio

HUCFF - em torno de 14,6 anos

- 17,2 anos (2016)

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)

Alonso MLO, Ribeiro MG, Dortas Jr SD, Levy SAP, Tortora RP, França AT, Valle SOR., 2016

S. Valle

C1 INH N ou

Idiopatico

C4

N

B

Tipo II

C1-INHQuantitativo

C1-INHFuncional

N

AAE

Tipo IBN

C1q

N B

TRIAGEM

C1qAAE

BB

DIAGNÓSTICO

Giavina-Bianchi P et al.Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(1):23-48

S. Valle

SINAIS DE ALERTAANGIOEDEMA DE

REPETIÇÃO (início precoce)

AUSÊNCIA DE RESPOSTA A

ANTIHISTAMÍNICO E CORTICÓIDE

AUSÊNCIA DE URTICÁRIA

DOR ABDOMINAL ASSOCIADA

HISTÓRIA FAMILIAR +ASSOCIAÇÃO COM

ESTROGÊNIO

C4 BAIXO

Giavina-Bianchi P et al.Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(1):23-48

HAAAAE: Hereditariedade, Angioedema recorrente, dor Abdominal recorrente, Ausência de urticaria, Ausência de resposta a anti-histamínicos, associação com os Estrogênios.

S. Valle

Profilaxia a longo prazo Profilaxia a curto prazo Crise

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)

S. Valle

o Curto prazo antes de procedimentos que induzamcrises como:

- Endoscopia- Broncosopia- Intubação- Tratamento dentárioo Concentrado do C1 INH – primeira escolhao Plasma fresco congeladoo Androgênios atenuados

Recomendação

TRATAMENTO PROFILÁTICO DO AEH

The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema 2017 revision and updateS. Valle

Com reposição de C1INH disponível

Sem reposição de C1INH disponível

Com reposição de C1INH disponível

Sem reposição de C1INH disponível

Profilaxia desnecessária

Profilaxia 5 dias antes e 2 dias após o evento:

Danazol 10mg/kg/dia, máximo de 600 mg/dia;

Ácido tranexâmico75mg/kg/dia em 2 ou 3

doses

Uma hora antes da cirurgia:1000 U

ou 20 U/Kg

Plasma fresco congelado tratado com solvente ou

detergente, 1 ou mais hs antes;

Se não disponível, plasma fresco

congelado 10ml/kg ou 2 U (400 ml) em

adulto

Craig et al . WAO Journal , 2012

Pequenas manipulações Manipulações maiores ou intubação

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)

S. Valle

o Longo prazo:

RecomendaçãoTRATAMENTO PROFILÁTICO DO AEH

The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema 2017 revision and update

o Gravidade da doença e a preferência do paciente devemser levadas em consideração

o Pacientes devem ser avaliados a cada visita em relaçãoa profilaxia de longo prazo

o Concentrado do C1 INH como medicação de primeiralinha.

o Sugere-se os androgênios atenuados como de segunda linha.

S. Valle

O QUE MUDOU ?

Dose máxima de danazol: 200 mg/dia

TRATAMENTO PROFILÁTICO DO AEH

S. Valle

S. Valle

S. Valle

CRISE AGUDA

Objetivos:¬ Evitar mortalidade e complicações¬ Reduzir a gravidade da doença¬ Melhorar a qualidade de vida do

paciente

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)

S. Valle

o Todas as crises devem ser consideradaspara tratamento de demanda.

o É obrigatório o tratamento das crises queafetam as vias respiratórias superiores.

RecomendaçãoMANEJO PARA O TRATAMENTO DAS CRISES

The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema, 2017 revision and update

S. Valle

CONSENSO INTERNACIONAL

Todos os pacientes com AEH devem ter em casa 2 doses da medicação para o tratamento da crise:

Ecalantide Icatibanto Inibidor de C1 esterase

Ecalantide Icatibanto Inibidor deC1 esterase

MANEJO PARA O TRATAMENTO DAS CRISES

The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – 2017 revision and updateS. Valle

Todas as crises devem ser tratadas o mais precocemente possível

S. Valle

Intubação ou traqueostomia devem ser consideradas em caso de progressão do edema de vias

respiratórias superiores1,2

RecomendaçãoMANEJO PARA O TRATAMENTO DAS CRISES

1. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema - 2017 revision and update; 2. Diretrizes brasileiras para o diagnóstico e tratamento do angioedema hereditário - 2017

S. Valle

NOME COMERCIAL SUBSTÂNCIA ATIVA APROVADO BRASIL

Berinert (CSL Behring)

pd C1-INH derivado do plasma humano, pasteurizado, nanofiltrado

Europa:tratamento da crise e profilaxia de curto prazo EUA: crise

Crise(2014)

Cinryze (Shire) pd C1-INH derivado do plasma humano, pasteurizado, nanofiltrado

Europa:tratamento da crise e profilaxia EUA: profilaxia

Ruconest(Pharming)

Recombinante humanorhC1-INH

Tratamento da crise

Firazyr (Shire) Icatibanto, antagonista do receptor B2 da bradicinina

Tratamento da crise

Crise(2009)

Kalbitor (Dyax) Ecalantide, inibidor da calicreína

Tratamento da crise (EUA)

Opções de Tratamento para Crise Aguda do AEH

Adaptado de Bork et al. The Journal of Emergency Medicine, 2016S. Valle

FXIIa

Calicreína plasmática

Plasmina

Cininogênio de alto peso molecular

(HMWK)

Fator XII

Receptor B2

Bradicinina

HMWK

Endotélio

Icatibanto

Ecalantide

C1 INH(Plasma Fresco)

Hepatócito

Pré-calicreína

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)

S. Valle

História familiar de angioedema

Acometimento predominantemente do sexo feminino

com o subtipo da mutação do fator XII

Aparecimento mais comum na 2ª e 3ª década de vida

Fatores desencadeantes ou agravantes: estrogênio exógeno

(anovulatórios ou reposição hormonal) ou durante o período

gestacional e iECA.

CLÍNICA:

HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL

S. Valle

C4 normal

C1 INH normal ( quantitativamente e funcionalmente)

C1q normal

Estudo genético

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:

HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL

S. Valle

História de angioedema recorrente sem urticária associada e sem uso

concomitante de fármacos conhecidos por causar angioedema

C4, C1 INH normal ( quantitativamente e funcionalmente)

Mais 1 dos seguintes:

- detecção de mutação no gene do fator XII associada com a doença

- história familiar positiva de angioedema e ausência de resposta terapêutica

ao uso crônico de altas doses de anti-histamínicos por pelo menos 1 mês

ou por um intervalo esperado para ocorrência de 3 ou mais crises de

angioedema

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

Riedl MA. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013

HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL

S. Valle

Medidas de suporte

Terapia de demanda (poucos casos relatados)

¬ C1 INH

¬ Ecalantide

¬ Icatibanto

¬ Plasma fresco

TRATAMENTO:

HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL

S. Valle

Ácido tranexamico Progestagenos Andrógenos

TRATAMENTO - PROFILATICO

HEREDITÁRIO COM C1 INH NORMAL

S. Valle

Fator XII Plasminogênio Angiopoietina 1 Desconhecido

Mutação Gene do FXII Gene do plasminogênio Gene da angiopoetina 1 Desconhecida

FisiopatologiaFXII mais

suscetível à plasmina

> ativação sist. Fibrinolítico

plasmina-calicreína

Endotélio não controlaextrav. plasma

Desconhecida

Mediador envolvido Bradicinina Bradicinina?

Bradicinina, outros?Desconhecido

Localização doedema Face Língua Abdomen Face, língua

Idade de início 20 – 26a > 40 a >20 a 25-30 a

NOVOS ENDÓTIPOS DO AEH nC1-NH

Bafunno V et al. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3):1009-17

Bork K et al. Allergy. 2018;73(2):442-50 S. Valle

HEREDITÁRIO COM DEFICIÊNCIA DO C1 INH (TIPO I E II)ANGIOEDEMA SEM URTICAS

NÍVEIS DE COMPLEMENTO NO DIAGNÓSTICO DE ANGIOEDEMA

Tipo deangioedema

Nível antigênicoC1 INH

Nível funcionalC1 INH C4 C1 q

AEH - I NORMAL

AEH- II NORMAL / NORMAL

AEH comC1 INH Normal NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL

AEA

AE por iECA NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL

AE nãoClassificado NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL

S. Valle

imunologia.hucff.ufrj@gmail.com/ gebraeh@gmail.com

mailto:imunologia.hucff.ufrj@gmail.commailto:gebraeh@gmail.com

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