anÁlise comparativa das principais alteraÇÕes
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ANÁLISE COMPARATIVA DAS PRINCIPAIS ALTERAÇÕES
HEMATOLÓGICAS E RENAIS EM PACIENTES ADULTOS COM
CÂNCER METASTÁTICO SUBMETIDOS À POLIQUIMIOTERAPIA
COMPARATIVE ANALYSIS OF THE MAIN HEMATOLOGICAL AND
KIDNEY CHANGES IN ADULT PATIENTS WITH METASTATIC
CANCER SUBMITTED TO POLYCHEMOTHERAPY
Karen Gomes de ARAÚJO MARCOLINO 1, Nágila Aparecida TOTTI da Silva2,
Rodrigo Itaboray FRADE3, Fabiana ALVES4
Resumo
Considerado um problema de saúde pública, o câncer é a segunda causa de mortes do Brasil.
Após células normais sofrerem mutações em seu DNA, estas mutações podem levar a um
processo de morte celular programada ou morte por necrose, caso contrário as mesmas podem
se desenvolver originando os tumores. Neoplasias benignas são células de crescimento lento
com baixa divisão celular; enquanto neoplasias malignas causam perda da função celular e
invasão de tecidos adjacentes desencadeando processos metastáticos. O presente estudo
consistiu em um levantamento bibliográfico exploratório e descritivo quali-quantitativo. Tem
como objetivo analisar as principais alterações hematológicas (hemograma – leucócitos e
hematócrito) e renais (ureia e creatinina) em pacientes adultos acometidos por câncer
metastático em região pélvica, tratados com poliquimioterapia. Com intuito de identificar as
melhores conjugações farmacológicas para efetivação do tratamento. Com auxílio do
software Chemo Toxicity Calculator, foi possível calcular o risco de toxicidade renal, em
pacientes oncológicos submetidos a poliquimioterapia baseados em idade e gênero. Após os
estudos in sílico evidenciou-se a potencialização da toxicidade ao tratamento em pacientes
homens e mulheres acima de 70 anos, quando comparado a toxicidade de pacientes de 20 a 60
anos, levando em consideração níveis de creatinina e hemoglobina normais e alterados.
Palavras-chaves: Câncer. Tratamento; Poliquimioterapia; Toxicidade Hematológica.
Nefrotoxicidade.
_
1 Graduada no Curso de Biomedicina do Centro Universitário Metodista Izabela Hendrix (CEUNIH). E- mail: [email protected]; 2 Graduada no Curso de Biomedicina do CEUNIH. E-mail: [email protected]; 3 Professor do CEUNIH. E-mail: [email protected]
3 Professora do CEUNIH. E-mail: [email protected].
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Abstract
Considered a public health problem, cancer is the second leading cause of death in Brazil.
After normal cells mutate in their DNA, these mutations can lead to a process of programmed
cell death or death by necrosis, otherwise they can develop into tumors. Tumors can be
classified as malignant or benign, where benign neoplasms are slow-growing cells with low
cell division; while malignant neoplasms cause loss of cellular function and invasion of
adjacent tissues triggering metastatic processes. The present study consisted of an exploratory
and descriptive qualitative and quantitative bibliographic survey. It aims to analyze the main
hematologic (blood count - leukocytes and hematocrit) and renal (urea and creatinine)
alterations in adult patients with metastatic pelvic cancer treated with multidrug therapy. In
order to identify the best pharmacological conjugations for effective treatment. With the aid
of Chemo Toxicity Calculator software, it was possible to calculate the risk of renal toxicity
in cancer patients undergoing multidrug therapy based on age and gender. After in vitro
studies, it was evidenced the potentiation of treatment toxicity in male and female patients
over 70 years old, when compared to the toxicity of patients from 20 to 60 years old,
considering normal and altered creatinine and hemoglobin levels.
Keywords: Cancer; Treatment; Polychemotherapy; Hematologic Toxicity; Nephrotoxicity.
INTRODUÇÃO
Câncer é considerado uma doença genética, em que células normais sofrem mutações em seu
DNA, onde tais mutações podem levar a morte celular programada, morte por necrose ou
desencadear um crescimento de massa celular anormal com características malignas, que
causam perda da função celular e invasão de tecidos adjacentes desencadeando metástase
(BATISTA et al., 2015).
Embora os tumores metastáticos sejam, em sua maioria, incuráveis, alguns podem ter
remissão clínica completa e longa sobrevida, desta forma torna-se de grande importância a
realização do diagnóstico precoce, para identificação de lesões na sua fase inicial, e faz-se
necessário também um recurso terapêutico bem delineado afim de aumentar as taxas de cura e
qualidade de vida do paciente (PRADO, 2014).
Para tratamento adequado e bem delineado de um paciente oncológico, deve-se avaliar a
dimensão de acometimento (estadiamento) do tecido/órgão afetado, para que então, seja feito
o planejamento terapêutico. Como recurso de tratamento existe a quimioterapia paliativa, na
qual pode ser utilizada individualmente ou associada a outros métodos como cirurgia e a
radioterapia (BRASIL, 2011).
A quimioterapia paliativa aplicada em casos de doença metastática é um tipo de tratamento
medicamentoso em dosagens específicas, que poderão ser utilizados em combinação com
outros medicamentos (poliquimioterapia), sendo administrados em períodos regulares de
acordo com o planejamento terapêutico indicado pelo oncologista (BRASIL, 2011).
Sabe-se, que pacientes que apresentam tumores metastáticos necessitam de recurso
terapêutico agressivo, para que estes tenham maior sobrevida. No entanto, estes tratamentos
podem exercer aos pacientes toxicidades hematológicas, como: mielotoxicidade que
incapacitará a medula óssea de exercer sua função repositória, como consequência, originando
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leucopenia, desenvolvimento de quadros anêmicos e trombocitopenia; podendo causar
também alterações de funções renais, elevando níveis séricos de ureia e creatinina no sangue,
podendo gerar problemas permanentes como insuficiência renal, consequentemente,
diminuindo a qualidade de vida do paciente acometido (INCA, 2018).
Diante disto, é de extrema importância que seja realizado um estudo bibliográfico descritivo,
no qual será avaliada função renal e avaliação das principais alterações hematológicas,
decorrentes do uso de poliquimioterápicos.
Os 10 tipos de câncer mais incidentes entre os gêneros estão localizados na região pélvica e
abdominal, desta forma, o presente estudo teve como objetivo analisar as principais alterações
hematológicas (hemograma – leucócitos e hematócrito) e renais (ureia e creatinina) em
pacientes adultos acometidos por câncer metastático em região pélvica, tratados com
poliquimioterapia; e avaliar o risco de toxicidade ao tratamento a partir de um software. Com
intuito identificar as melhores conjugações farmacológicas para efetivação do tratamento.
MATERIAL E METÓDOS
Tipo de estudo
O presente estudo consistiu em um levantamento bibliográfico exploratório e descritivo quali-
quantitativo.
Revisão de literatura
Foram consultados trabalhos utilizando os descritores: câncer, metástase, tratamento,
poliquimioterapia, toxicidade hematológica, nefrotoxicidade; publicados entre os anos de
2000 e 2019, no idioma português e inglês, somando um total de 34 literaturas.
Os critérios de inclusão utilizados para o presente estudo foram informações relativas à
pacientes adultos do sexo feminino e masculino com câncer metastático em região pélvica,
tratamento com utilização de poliquimioterápicos e alterações em níveis hematológicos e
renais de pacientes que fazem o uso de diferentes associações farmacológicas. Foram
utilizados como critério de exclusão o câncer associado a outras comorbidades como HIV,
pacientes que já possuíam insuficiência renal e anemia anteriormente ao tratamento, além de
ser excluído também pacientes com plano terapêutico baseado em poliquimioterapia,
associado à radioterapia.
Parâmetros avaliados no estudo
Após a revisão de literatura verificou-se os principais tipos de cânceres localizados em região
pélvica e abdominal entre os gêneros; as principais combinações poliquimioterápicas
utilizadas no tratamento; as alterações hematológicas e renais ocasionadas em cada
combinação; e a simulação in sílico da toxidade renal da poliquimioterapia em diferentes
situações.
Os benefícios do presente estudo serão indiretos aos pacientes portadores de câncer
metastático, uma vez que possibilitará aos profissionais de saúde uma percepção sobre a
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ocorrência de alterações em exames de sangue e urina devido ao uso de alguns
poliquimioterápicos; proporcionando também conhecimentos sobre as melhores e mais
eficazes conjugações quimioterápicas; reduzindo assim a ocorrência de complicações e
alterações hematológicas e renais, desta forma proporcionando um bom prognóstico.
Padronização dos dados para utilização do Chemo Toxicity Calculator
Neste software foi simulado o risco de toxicidade renal decorrente ao tratamento com
poliquimioterápicos. Inicialmente foram estabelecidos alguns paramêtros, tais como: faixa
etária (20 a 60 anos e maiores de 70 anos); níveis de hemoglobina (>10g/dL e <10g/dL para
mulheres e >11g/dL ou <11g/dL para homens); massa corporal (50 a 100kg); altura (1,50m a
1,90m); nivéis séricos de creatinina, considerando padrões normais (0,6 a 1,2mg/dL para
mulheres e 0,7 a 1,3 mg/dL par homens) e alterados (1,3 a 6,0mg/dL para mulheres e 1,4 a
6,0mg/dL para homens). Os valores de creatinina alterada foram estabelecidos de acordo com
o software onde a dosagem máxima simulada era de 6,0mg/dL. Foram também estabelecidos
parâmetros normais para situação auditiva; saúde mental; dosagem de medicação e limitação
física.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Após a análise dos dados foi possível observar que os 10 tipos de câncer mais incidentes entre
os gêneros estão localizados em região pélvica e abdominal (Figura 1), como: próstata, cólon
e reto, bexiga, ovário, colo do útero e corpo do útero, somando um total de 67% (144.540) dos
casos.
Verificou-se que o câncer de próstata é uma doença com alta prevalência e estimam-se 68.220
novos casos para cada ano. O câncer de cólon e reto apresentou uma incidência de
aproximadamente 18.180 casos para ambos os sexos no ano de 2018, com estimativa de
17.380 e 18.980 novos casos para homens e mulheres respectivamente. O câncer de bexiga
demonstrou 3,1% dos casos em 2018, com estimados 6.690 novos casos em homens e 2.790
novos casos em mulheres e os cânceres localizados no colo do útero, corpo do útero e ovário
apresentou uma incidência de 4,8% em 2018, com pressuposto de uma taxa de crescimento de
9.706 novos casos a cada ano (INCA, 2018).
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estima-se, para o Brasil, entre os anos de 2018-201
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Próstata Cólon e Reto Cólon e Reto Colo do Útero
Corpo do Útero
Bexiga Ovário
(F) (M)
Figura 1: Tipos de câncer da região pélvica mais incidentes entre os gêneros segundo INCA
(2018).
Diante do exposto
Fonte: Adaptado INCA, 2018.
9, a ocorrência de 600
mil novos casos de câncer, para cada ano, principalmente para aqueles tumores localizados na
próstata; cólon e reto e cânceres do colo do útero. Tendo em vista que essas taxas de
incidência crescem relativamente a cada ano, um dos grandes desafios é a prevenção e
controle da doença, visto que tal moléstia apresenta alto potencial letal e uma incidência
considerável em todo o Brasil, é de grande importância a realização do diagnóstico precoce, a
fim de identificar qual o método de tratamento mais eficaz, desta forma, torna-se possível
aumentar substancialmente as taxas de cura (INCA, 2018).
Como método de tratamento a inserção à poliquimioterapia mostra-se eficaz, consistindo na
associação e na combinação de mais de um medicamento, esta permite o uso de doses
menores, aumento da eficácia e menor chance de resistência das células cancerosas ao
tratamento, possibilitando também um decréscimo nas taxas de incidência (PONTES, 2017).
Ao avaliar as principais combinações poliquimioterápicas utilizadas no tratamento
identificou-se: epirrubicina e ciclofosfamida; cisplatina, etoposídeo e bleomicina; cisplatina e
ciclofosfamida; fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida; ciclofosfamida, metotrexato e
fluorouracil; paclitaxel e carboplatina; cisplatina, epirrubicina e ciclofosfamida; fluorouracil e
leucovorin; cisplatina e gemcitabina; metotrexato, vimblastina, doxorrubicina e cisplatina;
cisplatina, metotrexate e vimblastina; carboplatina e gemcitabina; cisplatina e fluorouracil;
cisplatina e paclitaxel; cisplatina e vinorelbina; cisplatina e topotecano; cisplatina, paclitaxel e
ifosfamida; cisplatina, docetaxel e fluoracil (Figura 2).
Estes medicamentos quimioterápicas se classificam conforme sua estrutura química e sua
funcionalidade celular, causando alterações como: nas cadeias de DNA (alquilantes),
interferindo na síntese de ácidos nucleicos (antibióticos antitumorais), atuam sobre as células
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em fase de síntese de DNA (agentes antimetabólicos), existem também, agentes múltiplos que
possuem vários mecanismos de ação (ÁVILA, 2013).
Figura 2- Principais combinações medicamentosas relacionadas na literatura entre 2000 e
2019.
Fonte: Dados da pesquisa, 2019.
Foi possível estabelecer o número de utilização dos poliquimioterápicos, com intuito de
identificar qual poliquimioterápico mais aplicado em casos de câncer em região pélvica. Entre
os medicamentos analisados grande parte apresentaram as mesmas taxas de utilizações, no
entanto as combinações entre Paclitaxel e Carboplatina; Cisplatina e Gemcitabina; Cisplatina,
Etoposídeo e Bleomicina; Cisplatina e Ciclofosfamida; Cisplatina, Epirrubicina e
Ciclofosfamida; tiveram o maior número de utilização quando comparado com o restante dos
quimioterápicos, uma vez que tais drogas mostraram ser mais eficazes no controle da doença.
Para inserção da poliquimioterapia ao tratamento cada um destes medicamentos deverá
possuir distintos mecanismos de ação e diferentes toxicidades sendo efetivas quando
utilizadas separadamente. Esta irá retardar o crescimento tumoral potencializando o efeito
terapêutico (ÁVILA, 2013).
Dentre as combinações medicamentosas descritas foi possível identificar alterações
hematológicas, como leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diminuição de hemoglobina e
6 Combinações farmacológicas
5 4
3
2
1
0
Nú
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hematócrito. E alterações renais, como aumento da creatinina e ureia no sangue, induzidas
pelos poliquimioterápicos (Quadro 1).
Verifica-se que grande parte das combinações podem ocasionar ao organismo de um paciente
em tratamento, sérias complicações, que podem ou não serem reversíveis. Nota-se que grande
parte das combinações exerce alta toxicidade sobre a hematopoiese, e alguns quimioterápicos
são conhecidos como mielossupressores ou mielotóxicos, onde irão agir diretamente na
medula óssea incapacitando-a de exercer sua função de reposição celular, consequentemente
fazendo com que o paciente desenvolva um quadro de leucopenia, trombocitopenia e anemia,
além da sobrecarga dos rins devido a altas doses de medicamentos terapêuticos, levando a um
aumento de ureia e creatinina no sangue, podendo desencadear ao paciente um quadro de
insuficiêncial renal (aguda ou crônica) (INCA, 2018).
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Sendo tais combinações: Epirrubicina e Ciclofosfamida; Cisplatina e Ciclofosfamida;
Fluorouracil, Epirrubicina e Ciclofosfamida; Ciclofosfamida Metotrexato e Fluoracil;
Paclitaxel e Carboplatina; Cisplatina, Epirrubicina e Ciclofosfamida; Cisplatina, Epirrubicina
e Ciclofosfamida; Cisplatina e Gemcitabina; Carboplatina e Gemcitabina; Cisplatina e
Vinorelbina; Cisplatina e Topotecano; Cisplatina, Docetaxel e Fluorouracil. É evidenciado
também que algumas poliquimioterapias causam algumas das toxicidades citadas, exceto,
neutropenia, sendo elas: Cisplatina, Etoposídeo e Bleomicina; Fluorouracil e Leucovorin;
Metotrexato, Vimblastina, Doxorrubicina, Cisplatina; Cisplatina, Metotrexate e Vimblastina;
Cisplatina e Fluorouracil; Cisplatina e Paclitaxel; Cisplatina, Paclitaxel e Ifosfamida. Além
das combinações já descritas, nota-se que a poliquimioterapia Fluorouracil e Leucovorin
podem não ocasionar toxicidade renal (aumento de ureia e creatinina sanguínea).
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Utilizando o software Chemo Toxicity Calculator foi possível simular o risco de toxicidade
renal através de diferentes critérios de avaliação (Tabelas: 1,2,3 e 4) Legenda: Hg –
Hemoglobina e MC – massa corporal.
Tabela 1 – Risco de toxicidade em Homens submetidos a poliquimioterapia.
Homens Hg >11g/dL
Idade / Altura / MC Creatinina
normal
Creatinina
alterada
Toxicidade para
creatinina normal
Toxicidade para
creatinina alterada
20 a 60 anos
1,50m a 1,90 m
50kg a 100 kg
Acima de 70 anos
1,50m a 1,90m
50kg a 100kg
0,7 a 1,3
mg/dL
0,7 a 1,3
mg/dL
2,5 a 6,0
mg/dL
1,7 a 6,0
mg/dL
59% 78%
72% 86%
Fonte: Dados da pesquisa, 2019.
Tabela 2 –Risco de toxicidade em Homens submetidos a poliquimioterapia.
Homens Hg <11g/dL
Idade / Altura / MC Creatinina
normal
Creatinina
alterada
Toxicidade para
creatinina normal
Toxicidade para
creatinina alterada
20 a 60 anos
1,50m a 1,90 m
50kg a 100 kg
Acima de 70 anos
1,50m a 1,90m
50kg a 100kg
0,7 a 1,3
mg/dL
0,7 a 1,3
mg/dL
2,5 a 6,0
mg/dL
1,7 a 6,0
mg/dL
78% 90%
86% 94%
Fonte: Dados da pesquisa, 2019.
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Tabela 3 –Risco de toxicidade em Mulheres submetidas a poliquimioterapia.
Mulheres Hg >10g/dL
Idade / Altura / MC Creatinina
normal
Creatinina
alterada
Toxicidade para
creatinina normal
Toxicidade para
creatinina alterada
20 a 60 anos
1,50m a 1,90 m
50kg a 100 kg
Acima de 70 anos
1,50m a 1,90m
50kg a 100kg
0,6 a 1,2
mg/dL
0,6 a 1,2
mg/dL
2,2 a 6,0
mg/dL
1,5 a 6,0
mg/dL
59% 78%
72% 86%
Fonte: Dados da pesquisa, 2019.
Tabela 4 –Risco de toxicidade em Mulheres submetidas a poliquimioterapia.
Mulheres Hg <10g/dL
Idade / Altura / MC Creatinina
normal
Creatinina
alterada
Toxicidade para
creatinina normal
Toxicidade para
creatinina alterada
20 a 60 anos
1,50m a 1,90 m
50kg a 100 kg
Acima de 70 anos
1,50m a 1,90m
50kg a 100kg
0,6 a 1,2
mg/dL
0,6 a 1,2
mg/dL
2,2 a 6,0
mg/dL
1,5 a 6,0
mg/dL
78% 90%
86% 94%
Fonte: Dados da pesquisa, 2019.
Como complicação frequente e um dos maiores empecilhos ao tratamento, a toxicidade renal
esta diretamente ligada à eficácia do tratamento, tendo grande impacto negativo na qualidade
de vida do paciente, principalmente em pacientes acima de 70 anos. Esta toxicidade classifica-
se como aguda ou crônica e causam danos aos rins de diversas maneiras, podendo lesar
glomérulo e interstício, segmentos tubulares e outros componentes do órgão podendo causar
danos irreversíveis (MATTIELLO, 2018).
A partir do Quadro 2 consegue-se notar que homens de 20 a 60 anos com hemoglobina
>11g/dL apresentam os seguintes dados: dosagem de creatinina normal (0,7 a 1,3mg/dL)
apresentam toxicidade de 59%, enquanto a mesma população com creatinina alterada (2,5 a
6,0mg/dL) apresenta toxicidade de 78%. Na população idosa o risco de toxicidade é maior,
em comparação com outra faixa etária. Em pacientes acima de 70 anos com creatinina normal
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(0,7 a 1,3mg/dL) a toxicidade é de 72% e para creatinina alterada (1,7 a 6,0mg/dL) 86%. Em
homens com hemoglobina <11g/dL (Quadro 3) de 20 a 60 anos apresentam risco de
toxicidade para creatinina normal (0,7 a 1,3mg/dL) de 78% e para creatinina alterada (2,5 a
6,0mg/dL) 90%. Em idosos a toxicidade de creatinina normal (0,7 a 1,3mg/dL) é de 86% e
para creatinina alterada (1,7 a 6,0mg/dL) 94%.
Na população feminina com hemoglobina >10g/dL (Quadro 4) de 20 a 60 anos, constam os
seguintes riscos de toxicidade: creatinina normal (0,6 a 1,2 mg/dL) 59%, creatinina alterada
(2,2 a 6,0mg/dL) 78%. Em pacientes idosas (acima de 70 anos) a toxicidade para creatinina
normal (0,6 a 1,2mg/dL) é de 72% e para creatinina alterada (2,2 a 6,0mg/dL) 86%. Já em
mulheres de 20 a 60 anos com hemoglobina <10g/dL (Quadro 5) o risco é de 78% para
creatinina normal (0,6 a 1,2 mg/dL) e 90% para creatinina alterada (2,2 a 6,0mg/dL) enquanto
em idosas é de 86% para creatinina normal (0,6 a 1,2mg/dL) e para creatinina alterada (1,5 a
6,0mg/dL) 94%.
De acordo com PONTES (2017), o tratamento em idosos é extremamente delicado, desde sua
adesão, como durante os ciclos quimioterápicos, uma vez que, o risco de toxicidade deste
recurso terapêutico é difícil de ser previsto e o maior número de óbitos é nesta população.
Resultando em maior risco de toxicidade ao paciente, a queda de hemoglobina durante o
tratamento ocasiona uma série de sintomas que causam efeito negativo a terapêutica, uma vez
que o paciente já se encontra debilitado devido aos efeitos da quimioterapia. Além dos efeitos
da quimioterapia, o paciente também acometido pela anemia sofrerá de dispneia, tontura,
palpitação, cefaleia, fraqueza e depressão. Ademais, a falta de oxigenação em tecidos poderá
ocasionar produção de fatores angiogênicos que podem levar a progressão tumoral
(CALABRICH, 2010). Devido a essa série de fatores, como quadros de fraqueza, o efeito da
quimioterapia é potencializado o que ocasiona aumento da toxicidade ao tratamento, podendo
acarretar em óbito do paciente.
CONCLUSÃO
Verificou-se que a maior incidência de cânceres em região pélvica entre os gêneros está
localizada na próstata, cólon e reto, bexiga, ovário, colo do útero e corpo do útero.
Devido a alto potencial de originar focos metastáticos e alta letalidade o paciente acometido
necessita de um esquema terapêutico reforçado, com utilização de poliquimioterapia, que
permite uso de doses menores de medicamentos e potencializa ação do tratamento.
De acordo com o estudo realizado as poliquimioterapias mais utilizadas para terapêutica são:
Paclitaxel e Carboplatina; Cisplatina e Gemcitabina; Cisplatina, Epirrubicina e
Ciclofosfamida; Cisplatina e Ciclofosfamida; Cisplatina, Etoposídeo e Bleomicina. No
entanto, nota-se que, estas combinações farmacológicas com exceção de Cisplatina,
Etoposídeo e Bleomicina, causam as mesmas toxicidades ao paciente, evidenciando baixas de
hemoglobia e hematócrito, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, e aumento de ureia e
creatinina no sangue. O esquema poliquimioterápico Cisplatina, Etoposídeo e Bleomicina não
causa ao paciente neutropenia. É notável que a conduta terapêutica a ser seguida pode
ocasionar ao paciente sérias complicações que podem não ter reversão.
Após os estudos in sílico evidenciou-se a potencialização da toxicidade ao tratamento em
pacientes homens e mulheres acima de 70 anos, onde o risco varia de 72% a 94%, quando
comparado com pacientes de 20 a 60 anos que oscila entre 59% a 90%, levando em
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consideração níveis de creatinina e hemoglobina normais e alterados. Níveis alterados de
hemoglobina resultam em uma série de danos ao paciente, deixando-o ainda mais debilitado
em resposta ao tratamento, desta forma ocasionando efeitos negativos a terapêutica e um risco
de toxicidade mais elevado quando se comparado com níveis normais de hemoglobina.
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