anorchidie bilatérale et mutations de sf1
DESCRIPTION
Anorchidie bilatérale et mutations de SF1. Pascal Philibert 1 , Lin Lin 2 , Delphine Zenaty 3 , Sylvie Soskin 4 , Félicien Mbou 5 Juliane Léger 3 , Françoise Paris 1,6 , John Achermann 2 and Charles Sultan 1,6. 1: Service d'Hormonologie, Hôpital Lapeyronie, CHU Montpellier, France. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Anorchidie bilatérale et mutations de SF1Anorchidie bilatérale et mutations de SF1
Pascal PhilibertPascal Philibert11, Lin Lin, Lin Lin22, Delphine Zenaty, Delphine Zenaty33, Sylvie Soskin, Sylvie Soskin44, Félicien Mbou, Félicien Mbou55
Juliane LégerJuliane Léger33, Françoise Paris, Françoise Paris1,61,6, John Achermann, John Achermann22 and Charles Sultan and Charles Sultan1,61,6
1: Service d'Hormonologie, Hôpital Lapeyronie, CHU Montpellier, France.1: Service d'Hormonologie, Hôpital Lapeyronie, CHU Montpellier, France.2: Institute of Child Health, University College of London, United Kingdom2: Institute of Child Health, University College of London, United Kingdom3: Service d'Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, AP-HP, Paris, France.3: Service d'Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, AP-HP, Paris, France.4: Service de Pédiatrie I, Unité d'Endocrinologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France.4: Service de Pédiatrie I, Unité d'Endocrinologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France.5: Service de Pédiatrie et Néonatalogie, CHG Lamentin, Martinique, France5: Service de Pédiatrie et Néonatalogie, CHG Lamentin, Martinique, France6: Unité d'Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier, France.6: Unité d'Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier, France.
Séminaire d'Endocrinologie Pédiatrique – Institut Pasteur – 7 et 8 janvier 2007Séminaire d'Endocrinologie Pédiatrique – Institut Pasteur – 7 et 8 janvier 2007PHILIBERT
1 / 20 000 naissances1 / 20 000 naissances
Définition :Définition :
1. Absence bilatérale de tissu testiculaire chez un enfant XY, à 1. Absence bilatérale de tissu testiculaire chez un enfant XY, à phénotype masculin (+/- micropénis) phénotype masculin (+/- micropénis)
2. Testostérone plasmatique 2. Testostérone plasmatique (Base / HCG) (Base / HCG) AMH AMH FSH FSH
3. Absence de visualisation de tissu testiculaire / Coelio, Chirurgie3. Absence de visualisation de tissu testiculaire / Coelio, Chirurgie
Anorchidie bilatéraleAnorchidie bilatérale
PHILIBERT
Etiologies : Etiologies :
1. Causes mécaniques : 1. Causes mécaniques : Torsions,Torsions,Occlusions vaculaires,Occlusions vaculaires,TraumatismesTraumatismes
2. Causes exogènes : perturbateurs endocriniens (?)2. Causes exogènes : perturbateurs endocriniens (?)
3. Causes génétiques 3. Causes génétiques
Anorchidie bilatéraleAnorchidie bilatérale
PHILIBERT
Facteurs génétiques étudiés :Facteurs génétiques étudiés :
SRY (Lobaccaro et al. 1993) : Pas de mutationSRY (Lobaccaro et al. 1993) : Pas de mutation
LHX9 (Ottolenghi et al. 2001) : Pas de mutationLHX9 (Ottolenghi et al. 2001) : Pas de mutation
INSL3 / LGR8 (Vinci et al. 2004) : Pas de mutationINSL3 / LGR8 (Vinci et al. 2004) : Pas de mutation
Anorchidie bilatéraleAnorchidie bilatérale
PHILIBERT
SF1 dans la formation de la gonadeSF1 dans la formation de la gonade
SF1 : Facteur transcriptionnelSF1 : Facteur transcriptionnel
Régule des gènes-clef de la différenciation sexuelle:Régule des gènes-clef de la différenciation sexuelle:
- AMH- AMH
- Enzymes de la stéroidogenèse- Enzymes de la stéroidogenèse
- INSL3 et LGR8- INSL3 et LGR8
SF1 et anorchidie SF1 et anorchidie
PHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CHU Montpellier) (CHU Montpellier)
3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
PHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
1-1. Identification de mutation1-1. Identification de mutation1-2. Etude fonctionnelle1-2. Etude fonctionnelle1-3. Trafficking de SF1 muté1-3. Trafficking de SF1 muté1-4. Modelisation de la mutation1-4. Modelisation de la mutation1-5. Discussion1-5. Discussion
2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CHU Montpellier) (CHU Montpellier)
3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
PHILIBERT
Mutation de SF1 et AnorchidieMutation de SF1 et Anorchidie
Etude multicentrique Française : Etude multicentrique Française :
- 24 enfants anorchidies bilatérales - 24 enfants anorchidies bilatérales
- Analyse de SF1- Analyse de SF1
1 mutation hétérozygote du gene SF1.1 mutation hétérozygote du gene SF1.
L VM L 354__ 355__ 356__
C T G G T G C T GA
1 2 3 4 75 6// //// // // //
Ligand-Binding DomainHinge regionA
BoxZinc
fingers
1 461
V355MPhosphorylation
SUMOylation
ATG Stop
Chr 9 q33G A
A
B
PHILIBERT
Mutation de SF1 et AnorchidieMutation de SF1 et Anorchidie
340 350 360 | | |SF1_Human QAGSLLHSLVLRAQELVLQLLALQLDSF1_MacaqueRhesus QAGSLLHSLVLRAQELVLQLLALQLDSF1_Mus QAGSLLHSLVLRAQELVLQLHALQLDSF1_Rattus QAGSLLHSLVLRAQELVLQLHALQLDSF1_Canis QAGSLLHSLVLRAQELVLQLHALQLDSF1_Chicken QAGSILHSLVLRAQELVLHLHSLQVDSF1_Xenope QAGSTLNNLILRAQELVIFLHSLQVDSF1_Danio QAGVTLSGMIQRGQELVQRLQELQLD
Variant non retrouvé sur 60 ADN ContrôlesVariant non retrouvé sur 60 ADN Contrôles
+
MutationMutation
PHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
1-1. Identification de mutation1-1. Identification de mutation1-2. Etude fonctionnelle1-2. Etude fonctionnelle1-3. Trafficking de SF1 muté1-3. Trafficking de SF1 muté1-4. Modelisation de la mutation1-4. Modelisation de la mutation1-5. Discussion1-5. Discussion
2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CHU Montpellier) (CHU Montpellier)
3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
PHILIBERT
Etude Etude In VitroIn Vitro
SF1 - V355M montre une SF1 - V355M montre une diminution de 20 à 40% de diminution de 20 à 40% de sa capacité de sa capacité de transactivation transactivation
Mutation de SF1 et AnorchidieMutation de SF1 et Anorchidie
* * *
*
PHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
1-1. Identification de mutation1-1. Identification de mutation1-2. Etude fonctionnelle1-2. Etude fonctionnelle1-3. Trafficking de SF1 muté1-3. Trafficking de SF1 muté1-4. Modelisation de la mutation1-4. Modelisation de la mutation1-5. Discussion1-5. Discussion
2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CHU Montpellier) (CHU Montpellier)
3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
PHILIBERT
(-)
SF1-wt
SF1-V355M
DAPI SF1-GFP
Absence d’anomalie Absence d’anomalie de localisationde localisation
Mutation de SF1 et AnorchidieMutation de SF1 et Anorchidie
PHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
1-1. Identification de mutation1-1. Identification de mutation1-2. Etude fonctionnelle1-2. Etude fonctionnelle1-3. Trafficking de SF1 muté1-3. Trafficking de SF1 muté1-4. Modelisation de la mutation1-4. Modelisation de la mutation1-5. Discussion1-5. Discussion
2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CHU Montpellier) (CHU Montpellier)
3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
PHILIBERT
Représentation 3D de la mutation V355MReprésentation 3D de la mutation V355M
La substitution de la Valine La substitution de la Valine 355 par la Methionine montre 355 par la Methionine montre une gène stérique de ce une gène stérique de ce résidu qui aurait tendance à résidu qui aurait tendance à repousser les deux hélices.repousser les deux hélices.
Deux conséquences possibles :Deux conséquences possibles :- Modification du domaine de liaison au ligand- Modification du domaine de liaison au ligand- Modification des sites de fixation des cofacteurs transcriptionnels- Modification des sites de fixation des cofacteurs transcriptionnels
Mutation de SF1 et AnorchidieMutation de SF1 et Anorchidie
PHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
1-1. Identification de mutation1-1. Identification de mutation1-2. Etude fonctionnelle1-2. Etude fonctionnelle1-3. Trafficking de SF1 muté1-3. Trafficking de SF1 muté1-4. Modelisation de la mutation1-4. Modelisation de la mutation1-5. Discussion1-5. Discussion
1. Présence de la mutation chez le frère jumeau dizygote (Sain)1. Présence de la mutation chez le frère jumeau dizygote (Sain)
2. Présence de la mutation chez la mère à l’état hétérozygote2. Présence de la mutation chez la mère à l’état hétérozygote
Rôle de SF1 sur la fonction ovarienne?Rôle de SF1 sur la fonction ovarienne?
PHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CHU Montpellier) (CHU Montpellier)
3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CH Lamentin) (CH Lamentin)
4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle (CH Lamentin) (CH Lamentin)
PHILIBERT
1-2.Observation spécifique1-2.Observation spécifiqueCHU MontpellierCHU Montpellier
Anorchidie bilatérale + micropénisAnorchidie bilatérale + micropénis
ADN: Substitution G146A homozygote : Polymorphisme ou mutation ?ADN: Substitution G146A homozygote : Polymorphisme ou mutation ?
1 2 3 4 75 6// //// // // //
Ligand-Binding DomainHinge regionA
BoxZinc
fingers
1 461
PhosphorylationSUMOylation
ATG Stop
Chr 9 q33g c
A
B
G146A
PHILIBERT
1-2.Observation spécifique1-2.Observation spécifiqueCHU MontpellierCHU Montpellier
G146A : Mutation ou polymorphisme ?G146A : Mutation ou polymorphisme ?
1. Polymorphisme ? : 1. Polymorphisme ? :
Rapporté par Wada et al. (2 études différentes) Rapporté par Wada et al. (2 études différentes) - Cryptorchidie (1 / 2)- Cryptorchidie (1 / 2)- Micropénis- Micropénis
MAIS : + 60 ADN Contrôle : NégatifMAIS : + 60 ADN Contrôle : Négatif
2. Mutation ?2. Mutation ? : :
Etude fonctionnelle :Etude fonctionnelle : 20 % transactivation P450scc / Aromatase (WuQiang 2003)20 % transactivation P450scc / Aromatase (WuQiang 2003)
Etude fonctionnelle (+ Dr Achermann) : En coursEtude fonctionnelle (+ Dr Achermann) : En coursPHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CHU Montpellier) (CHU Montpellier)
3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
PHILIBERT
1-3.Observation spécifique1-3.Observation spécifiqueCH Lamentin – Dr MbouCH Lamentin – Dr Mbou
Anorchidie bilatérale + micropénisAnorchidie bilatérale + micropénis
ADN: Mutant G146A homozygote ADN: Mutant G146A homozygote
Mutation
PHILIBERT
MatérielsMatériels
1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales1. Etude multicentrique : cohorte de 24 anorchidies bilatérales(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)(coordonnée par le Pr Juliane Léger, Hôpital R. Debré)
2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis2. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CHU Montpellier) (CHU Montpellier)
3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis3. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + micropénis (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou)
4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle4. Analyse spécifique : 1 patient anorchidie bilatérale + ambiguité sexuelle (CH Lamentin, Dr Mbou) (CH Lamentin, Dr Mbou) + Testostérone + Testostérone
PHILIBERT
1-4.Observation spécifique1-4.Observation spécifiqueCH Lamentin – Dr MbouCH Lamentin – Dr Mbou
Anorchidie bilatérale + Ambiguité sexuelle sévèreAnorchidie bilatérale + Ambiguité sexuelle sévère- Micropénis- Micropénis- Scrotum bifide- Scrotum bifide-Testo -Testo / HCG / HCG
ADNADN
SF1: G146A HmzSF1: G146A Hmz WT1: IVS9 + 4c>t htz (Frasier)WT1: IVS9 + 4c>t htz (Frasier)Mutation rapportée Mutation rapportée
(Melo et al. JCEM 2002)(Melo et al. JCEM 2002)
Ambiguité sexuelle:Ambiguité sexuelle:- Cryptorchidie- Cryptorchidie- Scrotum bifide- Scrotum bifide- Hypospadias- Hypospadias
Testostérone NormaleTestostérone NormalePHILIBERT
ConclusionsConclusions
1- Mutation SF1 : Cause probable d'anorchidie bilatérale1- Mutation SF1 : Cause probable d'anorchidie bilatérale
2- G146A : 2- G146A : Polymorphisme ?Polymorphisme ?
Mutation à pénétrance ou expressivité variable Mutation à pénétrance ou expressivité variable / Background génétique/ Background génétique/ Environnement/ Environnement
Anorchidie bilatéraleAnorchidie bilatéraleDysgénésie testiculaireDysgénésie testiculaire
Réversion sexuelleRéversion sexuelleAmbiguité sexuelleAmbiguité sexuelle+/- sévère+/- sévère
SF1SF1Détermination / MaintenanceDétermination / Maintenance
PHILIBERT