Ansiolitici

• Farmaci impiegati per il controllo diurno degli stati ansiosi, moderati o gravi

• Le benzodiazepine sono i più usati

• Anche i barbiturici rientrano in questa classe ma presentano effettisecondari molto più gravi

Basso indice terapeutico

Induzione enzimatica

AnsioliticiBenzodiazepine

N

NO

R1

R2

X

RStruttura generale:

R R1 R2 X

CH3 Cl H HDiazepam

H Cl OH HOssazepamNitrazepam H NO2 H H

Nimetazepam NO2 H HCH3

H Cl OH ClLorazepam

Et2NCH2CH2- Cl H FFlurazepam

Nome

AnsioliticiBenzodiazepine

N

NNHCH3

Cl

O

Clordiazepossido Diazepam

N

NO

Cl

H3C

Ossazepam

N

NO

Cl

H

OH

Riducono l’ipereccitabilità psicomotoria

Indicati nel trattamento delle crisi di astinenza degli alcolizzati

Impiegato comeanticonvulsivante

Molte benzodiazepine sono anchemiorilassanti

Impiegate nelle affezionineuromuscolari

Sintesi del nitrazepam e nimetazepam

O2N

NH2

O2N

N

O

O

O2N

NH

O

O

O2N

NH2

OO2N

NH

O

OCl

O2N

NH

O

ONH2

N

NO

O2N

H

Cl

O

Cl+

ZnCl2

∆

PhCOCl

H+ / ∆

NH3

∆

Nitrazepam

N

NO

O2N

H3C

Me2SO4

MeOH

Nimetazepam

Benzodiazepine

• Farmacoterapia dell’ansia e di altri disturbi emotivi

• Nell’insonnia

• Nell’epilessia e in altre manifestazioni convulsive

• Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia ocome inducenti in anestesiologia

• Le benzodiazepine o i loro metaboliti possono accumularsi nell’organismo

Effetti tossici compaionodopo 5-10 giorni

Benzodiazepine

Agiscono specificatamente alle sinapsi incui il GABA opera da neuromediatore di

inibizione

I recettori benzodiazepinici sonolocalizzati a livello delle sinapsi GABAergiche

Esistono dei siti di legame specifici esaturabili

Benzodiazepine

Stimolazione del recettore GABA-A da parte del GABA

GABAPermeabilità della membrana

neuronale al cloro

Cl-

Le benzodiazepine agevolano latrasmissione a tutte le sinapsiGABAergiche del SNC.

Benzodiazepine

Benzodiazepine

Relazioni attività-struttura

N

NO

H1

2

3

45

1'

2'

3'4'

5'

6'

6

7

89

A B

C

Sistema ciclico “classico” delle benzodiazepine:5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-one

Attività Bzd

Facilita il legame del GABA(risposta anticonvulsivante)

Inibisce il legame del GABA(effetto proconvulsivante)

Non provoca modificazioniconformazionali

Benzodiazepine

Relazioni attività-struttura

Presenza di un gruppo fenilico in posizione 5 che può fornire interazionisteriche o idrofobiche con il recettore

• sostituzione in 4’ sfavorisce l’interazione di tipoagonista (effetti di tipo sterico)

• sostituzione in 2’ favorisce l’interazione di tipoagonista

Tutti i ligandi possiedono un anello A aromaticoo eteroaromatico coinvolto in interazioni di tipo π-πcon il recettore

E’ presente in posizione 4, un gruppo proton-accettore, probabilmente coplanare con l’anello A

N

NO

H1

2

3

45

1'

2'

3'4'

5'

6'

6

7

89

A B

C

Presenza di un gruppoelettron-attrattore inposizione 7

Attività

Benzodiazepine

Relazioni attività-struttura

N

NO

H H

HBN

NO

H

H

H

B

• L’anello B delle benzodiazepine può adottare dueconformazioni

• La conformazione dell’anello B è determinante per l’affinità al recettore

• L’aggiunta di un altro ciclo fusonelle posizioni 1,2 ha condotto alletriazolobenzodiazepine

N

N

Cl

NN

H3C

Cl

Triazolam

Metabolismo Clordiazepossido

N

NNHCH3

Cl

O

Clordiazepossido

N

NNH2

Cl

O

N-desmetilclordiazepossido

N

NO

Cl

O

H

Demossepam

N

NO

Cl

H

N-Desmetildiazepam

N

NO

Cl

H

OH

Ossazepam

Metabolitiattivi

Idrossilazionianelli

aromatici

Idrossilazionianelli

aromatici

“LattameAperto”

Azaspirodecandioni

NN

N

N N

O

O

Buspirone

• E’ un nuovo tipo di ansiolitico con modestacomponente sedativa

• Efficacia paragonabile al diazepam

Attività

• Mitiga l’ansietà senza causare sedazione oalterazioni funzionali

• Non favorisce l’abuso, né dà dipendenza fisica• Non possiede attività anticonvulsivante o miorilassante

• Non interferisce con i depressori de SNC

Meccanismo d’azione

• Altera i sistemi monoamminergico e GABAergico in modo diverso da quello dellebenzodiazepine

• Interagisce con molti neuromediatori (serotonina, dopamina, noradrenalina, acidoγ-amminobutirrico)