antagonistas de canais de cálcio

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Os antagonistas de canais de cálcio representam um gru-po heterogêneo de drogas, divididos em quatro principaisfamílias: os diidropiridínicos, as fenilalquilaminas, osbenzotiazepínicos e o tetralol.

Essas drogas desempenham ações distintas sobre o siste-ma cardiovascular, podendo ser mais específicas e potentesna musculatura vascular arterial sistêmica, coronariana emiocárdica, ou no sistema de condução cardíaca. São dro-gas neutras quanto ao metabolismo glicídico, lipídico, oueletrolítico. Promovem regressão da hipertrofia ventricularesquerda e melhoram o desempenho diastólico do ventrículoesquerdo, porém algumas podem deteriorar a função sistólicana presença de falência miocárdica.

A relação vale-pico é elevada na maioria das apresenta-

ções, excetuando-se a nifedipina na apresentação cápsulas,sendo consideradas drogas de prescrição uma vez ao dia.

Recentemente, foi demonstrado, pela primeira vez, queum dos antagonistas de canais de cálcio, a nitrendipina, re-duziu a longo prazo a mortalidade por acidente vascularcerebral.

A interação com outras medicações não é incomum, de-vendo-se dar atenção a esse esse fato, que, quando presente,pode trazer conseqüências clínicas indesejáveis.

Palavras-chave: antagonistas de canais de cálcio, hiper-tensão arterial, interação medicamentosa.

HiperAtivo 1998;2:104-9

WILLE OIGMAN, MARIO TOROS FRITSCH

Antagonistas de canais de cálcio

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Endereço para correspondência:Rua Barão Torre, 295/402 — CEP 22411-001 — Rio de Janeiro — RJ

INTRODUÇÃO

Os antagonistas de canais de cálcio vêm sendo emprega-dos no tratamento da hipertensão arterial desde meados dadécada de 1970. Constituem grupo heterogêneo de drogas,existindo, no presente, quatro famílias distintas: os derivadosdas diidropiridinas (como, por exemplo, nifedipina, felodipina,lacidipina e amlodipina), dos benzotiazepínicos (como, porexemplo, diltiazem), das fenilalquilaminas (como, por exem-plo, verapamil) e tetralol (mebefradil).(1)

MECANISMOS DE AÇÃO

O íon cálcio é um importante mensageiro intracelular, sen-do fundamental nos mecanismos de excitação e contração damusculatura lisa do miocárdio e dos vasos. Além disso, ascorrentes de cálcio são necessárias para a atividade marcapassodo nó sinoatrial e do sistema de condução atrioventricular.

O íon cálcio penetra no citoplasma celular através de dife-rentes canais; no sistema cardiovascular, os canais mais im-

portantes são os voltagem-dependente (dependente de umestímulo elétrico) e receptor-dependente (estimulado poragonistas, como, por exemplo, isuprel).(2)

Há pelo menos seis tipos de canais voltagem-dependenteencontrados em vários tecidos: L, N, P, Q, R e T. No sistemacardiovascular são encontrados dois tipos de canais: o reco-nhecido canal L (L de longa ação da corrente elétrica produ-zida pela entrada de cálcio para dentro da célula) e o maisrecentemente descoberto e denominado canal T (caracteriza-do pela corrente elétrica transitória e de menor voltagem).(3)

A estrutura protéica do canal L está bem reconhecida. Écomposto de várias subunidades, incluindo alfa1, alfa2, betae delta (a gama existe apenas no músculo esquelético). Todosos antagonistas de canais de cálcio ligam-se à subunidade alfa1.Os diferentes antagonistas de canais de cálcio exibem dife-rentes comportamentos farmacológicos, dependentes do sítioonde estiverem atuando.(4) Assim, a nisoldipina inibe 80% doscanais L na musculatura lisa vascular sem apresentar qual-quer efeito nos canais L do miocárdio.

O mebefradil liga-se mais seletivamente ao canal T, cuja

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OIGMAN W e col.Antagonistas de canais de cálcio

estrutura molecular foi recentemente reconhecida e clonadaem cérebros de ratos.(5)

A Figura 1 apresenta os principais locais onde estão pre-ferencialmente localizados os canais L e T. Deve-se chamaratenção para dois aspectos importantes. Em primeiro lugar,que o canal L, no coração normal, está presente tanto nomiocárdio como no sistema de condução, enquanto o canal Testá exclusivamente presente no sistema de condução, no nósinusal e no A-V. E, em segundo lugar, que nos vasos sanguí-neos arteriais há um equilíbrio no número de canais T e L;contudo, há, provavelmente, no lado venoso, maior presençado canal T em relação ao L. Essa diferença poderia explicar amaior ou menor incidência de edema com os diferentes anta-gonistas de canais de cálcio. Há algumas evidências experi-mentais de que os canais T estão expressados no miocárdiohipertrofiado e na insuficiência cardíaca.(6)

dia. A manipulação galênica na apresentação “oros” determinamaior relação vale-pico, conferindo também sua recomendaçãode uma vez por dia. O mesmo fato acontece com o verapamil.Na apresentação habitual, deve ser recomendado duas a três vezespor dia; na apresentação retard, ou de liberação lenta, uma aduas vezes por dia; já a manipulação galênica mais recente per-mite sua administração exclusivamente à noite.(3, 7)

Alguns aspectos práticos devem ser observados a partir dosdados de farmacocinética dos antagonistas de canais de cálcio.O mibefradil, a nifedipina e a amlodipina apresentam maior bi-odisponibilidade, o que significa que pouco é perdido a partir daprimeira passagem hepática, ou durante a absorção da drogapelo organismo.

A excreção de todos os antagonistas de canais de cálcio érenal, exceto para o mibefradil, que é hepática, não necessitan-do ajuste de dose na presença de insuficiência renal.

A Tabela I apresenta as principais diferenças farmacocinéti-cas entre os antagonistas de canais de cálcio. A meia-vida é maiorcom amlodipina e mebefradil, conferindo a essas duas drogas amaior relação vale-pico e, portanto, sua recomendação de umavez por dia. A nifedipina apresenta meia-vida curta, relação vale-pico baixa e deve ser administrada pelo menos três vezes por

Figura 1. Principais localizações dos canais de cálcio tipos L e T. Deve-se observar que no coração há predominância docanal L no miocárdio, enquanto o canal T está presente quase que exclusivamente no sistema de condução. Quanto aosvasos sanguíneos, há a presença dos canais L e T no lado arterial e preponderância do canal T no lado venoso.

ASPECTOS HEMODINÂMICOS

Os antagonistas de canais de cálcio apresentam desejávelefeito sobre as principais variáveis hemodinâmicas (TabelaII). Reduzem significativamente a resistência vascular perifé-rica total, mantendo o débito cardíaco normal nos indivíduos



NifedipinaVerapamil Diltiazem Oros Amlodipina Mibefradil

Plasma t ½ (h) 4,5-12 5-7 2 35-50 17-25Biodisponibili-dade (%) 20-35 40 85 60-65 90Metabolismo Hepático Hepático Hepático Hepático HepáticoExcreção Renal Renal Renal Renal Hepática (75%)Efeito do ê Biodispo-alimento nibilidade ê Absorção Nenhum Nenhum NenhumEnvelheci-mento t ½ pode é t ½ pode é Pode é é Níveis Nenhum

plasmáticos efeito

t ½ = meia-vida; é= aumenta; ê= reduz.

sem comprometimento na função sistólica.Alguns antagonistas de canais de cálcio, principalmente

os diidropiridínicos de ação rápida, como a nifedipinasublingual, determinam quedas acentuadas e rápidas (20 a30 minutos após sua administração) da pressão arterial. Nes-se momento, observa-se ativação de mecanismos reflexos in-desejáveis, principalmente aumento da atividade reflexa sim-pática, elevando a freqüência cardíaca. Há algumas evidên-cias clínicas de que em algumas situações agudas, como,por exemplo, imediatamente após infarto agudo domiocárdio, tais reflexos poderiam levar à maior mortali-dade cardíaca. Há também um trabalho recente de que pa-cientes diabéticos do tipo II seriam mais vulneráveis aos

antagonistas de canais de cálcio, principalmente duranteo uso de diidropiridínicos, apresentando maior incidênciade infarto agudo do miocárdio.(8, 9)

Na circulação renal, ainda são controversos os benefícioshemodinâmicos dos antagonistas de canais de cálcio. Hávasodilatação mais acentuada na arteríola aferente em rela-ção à eferente, o que determina maior fluxo ao glómerulo e,conseqüentemente, aumento na pressão intraglomerular. Essasituação hemodinâmica é indesejável, podendo resultar emagressão às células glomerulares e mesangiais. Contudo, talsituação não acontece na prática. Apesar da maior dilataçãoarteriolar aferente, a acentuada queda pressórica sistêmicareduz o impacto hemodinâmico sobre o glomérulo.

Vasodi- Vasodi- Contrati- Fre- Cate-latação latação lidade qüência colaminacoronariana sistêmica miocárdica cardíaca plasmática

Verapamil é é é ê ê ê ê àDiltiazem é é é ê ê àNifedipina é é é é à ou ê à ou é éNifedipina GITS é é é é à ou ê à é(?)Amlodipina é é é é à à àFelodipina é é é à à ou é éNitrendipina é é é à à ou é é(?)Nisoldipina é é é é à à àMibefradil é é é é à ê à

ê = diminui; é = aumenta; à = sem alteração.

Tabela I. Diferenças farmacocinéticas dos antagonistas de canais de cálcio.

Tabela II. Efeitos cardiovasculares dos diferentes antagonistas de canais de cálcio.


EFEITOS SOBRE ALTERAÇÕES ESTRUTURAISCARDÍACAS E VASCULARES

Os estudos de meta-análise têm demonstrado que os anta-gonistas de canais de cálcio determinam regressão nahipertrofia ventricular esquerda, além de promover melhorana função diastólica do ventrículo esquerdo. Em pacientes comfalência ventricular esquerda, deve-se evitar o verapamil e odiltiazem. O efeito dos demais antagonistas de canais de cál-cio ainda está para ser definitivamente definido, mas aparen-temente parece ser neutro.

Quanto às lesões estruturais vasculares, os dados clínicossão ainda muito escassos. Em pacientes com aterosclerose decarótida, a isradipina não demonstrou resultados significati-vos sobre a regressão da placa ateromatosa após longo perío-do de uso. Mais recentemente, em estudos em animais de ex-perimentação, o mibefradil determinou a regressão dahipertrofia vascular em vasos arteriais.

EFEITOS NA ATEROGÊNESE

Há fortes evidências experimentais demonstrando efeitoprotetor sobre a parede vascular arterial dos antagonistas decanais de cálcio ao desenvolvimento de aterosclerose emmodelos animais alimentados com dietas ricas em gordura.Contudo, em humanos, não há provas definitivas de que essesfatos sejam reprodutíveis, nem de que os antagonistas de ca-nais de cálcio levem à redução da espessura da placa de atero-ma já existente.

EFEITOS NA FUNÇÃO ENDOTELIAL

O comprometimento na atividade e/ou produção do óxidonítrico implica a perda endógena de um potente vasodilatador.Outra conseqüência desse fato é a ausência de um sistema opo-sitor a fatores vasoconstritores, como angiotensina II, trombo-xane e endotelina-I. Uma vez que essses fatores utilizam o in-fluxo extracelular de cálcio como sinalizador nas suas vias detransdução, há uma possibilidade hipotética de que os antago-nistas de canais de cálcio pudessem reduzir alguns dos efeitoshemodinâmicos da redução da atividade do óxido nítrico.

Em trabalho de modelo experimental de hipertensão arte-rial induzida pela L-NMMA, observou-se significativa redu-ção da vasoconstrição com a administração concomitante denifedipina. Da mesma forma, a nifedipina tem mostrado me-lhorar a insuficiência renal pós-transplante, situação em que aisquemia associada ao uso de ciclosporina pode produzirmarcante disfunção endotelial.

ESTUDOS DE “ENDPOINTS” (DESFECHOS DUROS)

Uma das críticas ao emprego dos antagonistas de canaisde cálcio como droga de primeira escolha no tratamento da

hipertensão arterial devia-se à ausência de estudos de longaduração que avaliassem os desfechos duros tanto de morbidadecomo de mortalidade cardiovascular.(10) O estudo SYST-EUR,concluído em 1997, foi o primeiro que avaliou o antagonistade canais de cálcio nitrendipina em idosos com hipertensãosistólica isolada. O resultado comparado com placebo demons-trou que a nitrendipina, a longo prazo, reduziu significativa-mente a incidência de acidente vascular cerebral, comparati-vamente ao grupo que usou placebo.(11)

Um outro estudo de desfecho duro foi também concluídorecentemente, empregando-se o mesmo antagonista de canaisde cálcio nitrendipina em idosos chineses, evidenciando re-sultados semelhantes.

ANTAGONISTAS DE CANAIS DE CÁLCIO NAPRÁTICA DIÁRIA

A Tabela III apresenta os principais antagonistas naprática diária, enfatizando as doses mínimas e máximasrecomendadas.

Interação medicamentosaNos últimos anos, grande interesse tem surgido sobre a

interação medicamentosa entre as drogas anti-hipertensivasentre si e com outras drogas empregadas em doenças freqüen-temente presentes nos pacientes hipertensos, principalmentedislipidemias e doenças reumáticas e pépticas ulcerosas, en-tre outras. Dentre as drogas para cuja interação deve-se ob-servar maior vigilância, citam-se: agentes hipolipemiantes,anticoagulantes, antagonistas H

2, anti-histamínicos, antiáci-

dos e digitálicos. A Tabela IV apresenta as principais intera-ções medicamentosas.(12)

O antagonista de cálcio mibefradil, o primeiro antagonis-ta específico de canal T, foi retirado do mercado após a cons-tatação de aumento significativo de interações medicamento-sas. Estas ocorreram devido a sua ação e de seu metabólitosobre a citocromo p450. Como conseqüência dessa ação, cons-tatou-se que uma série de drogas poderia apresentar seu me-tabolismo hepático comprometido.

Em muitas casos, constatou-se elevação na biodisponibi-lidade da outra droga; no caso mais observado com as estati-nas, a interferência em sua via metabólica acabava determi-nando aumento importante de seus efeitos colaterais, princi-palmente rabdomiólise. Observou-se também interação combetabloqueadores e amiodarona.

Outra interação do mibefradil estava relacionada como impedimento da transformação de algumas pró-drogasem seu metabólito ativo, fato esse observado com otamoxifem.

Deve, portanto, ficar claro que a interação medicamentosado mibefradil não se deu pelo seu efeito de antagonismo nocanal T, e, sim, em decorrência de sua via metabólica.




Comprimido Dose mínina Dose máximaou cápsulas (mg/dia) (mg/dia)

DiidropiridínicoNifedipina Retard 10 e 20 mg 20 mg 60 mgNifedipina Oros 30 e 60 mg 30 mg 90 mgAmlodipina 2,5, 5 e 10 mg 2,5 mg 10 mgNitrendipina 10 e 20 mg 10 mg 40 mgIacidipina 4 mg 4 mg 8 mgFelodipina 5 mg 5 mg 20 mgIsradipina 2,5 e 5 mg 2,5 mg 20 mgNisoldipina 10, 20 e 30 mg 10 mg 40 mgFenilalquilaminaVerapamil 80 mg 160 mg 480 mgVerapamil Retard 240 mg 240 mg 480 mgVerapamil AP 120 mg 120 mg 240 mgVerapamil Coer 180 e 240 mg 180 mg 540 mgBenzotiazepínicoDiltiazem 30 e 60 mg 120 mg 240 mgDiltiazem SR 90 e 120 mg 90 mg 240 mgTetralolMibefradil 50 e 100 mg 50 mg 100 mg

Droga Diidropiridínico Fenilalquilamina Benzotiazepínico Mibefradil

Anticoagulante Ausente Ausente Ausente AusenteAstemizol Aumento da

toxicidade doastemizol

Amiodarona Bradicardia Bradicardia BradicardiaArtovastatina Até 20 mg,

ausência deinteração

Betabloqueador Hipotensão Hipotensão e Hipotensão e Hipotensão ee bradicardia efeito inotrópico efeito inotrópico efeito inotrópico

negativo negativo negativoCerovastatina AusenteCiclosporina Aumenta os

níveis séricosde ciclosporina

Cimetidina Aumenta os níveis Aumenta o nível sérico Aumenta o nível Ausenteséricos de felodipina, de verapamil sérico de diltiazemnitrendipina e nisoldipina

Cisapride Bradicardia earritmiascomplexas

Fluvastatina AusenteLovastatina Aumenta a

toxicidade dalovastatina

PravastatinaQuinidinaSinvastatina Aumenta a

toxicidade dasinvastatina

Terfenadina Aumenta atoxicidade daterfenadina

Tabela III. Antagonistas de canais de cálcio mais empregados na prática médica diária, com suas respectivas doses.

Tabela IV. Interações medicamentosas dos antagonistas de canais de cálcio com algumas drogas de uso habitual.


Calcium channel blockers

WILLE OIGMAN, MARIO TOROS FRITSCH

Calcium channel blockers represent an heterogenous group of drugs and there are four families in clinical practice: thedihidropiridinics, the phenilalkilamines, the benzotiazepinics and recently the tetralol derivate.

They have distinct pharmacokinetic and hemodynamic profiles that confer different clinical responses. They are potentsystemic and coronary vasodilators, promote left ventricular regression, improve the diastolic dysfunction, and may be usedcarefully in patients with systolic dysfunction.

The trough to peak ratio is high for most drugs, except for the nifedipine capsules, and most of them are considered oncedaily drug.

Recently major concern have been raised relating interaction among calcium channel blocker and other cardiovasculardrugs. Despite the fact this interaction is not common, physicians must be aware about the clinical consequences.

Key words: calcium channel blockers, blood hypertension, drug interaction.

HiperAtivo 1998;2:104-9

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antagonistas de canais de cálcio

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