antesedentes de recursos naturales

7/23/2019 antesedentes de recursos naturales

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Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fs.Nat. (Esp)

Vol. 103, N. 2, pp 409-419, 2009

X Programa de Promocin de la Cultura Cientfica y Tecnolgica

RELEVANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN ELDESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FRMACOS EN EL S. XXINGEL GUTIRREZ RAVELO 1; ANA ESTVEZ BRAUN 2

1 Real Academia de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales. Valverde 22, 28004 Madrid.2 Departamento de qumica orgnica. Universidad de La Laguna. [email protected].

1. CONCEPTO DE PRODUCTONATURAL

Para poder vivir, crecer y reproducirse los organis-mos necesitan transformar una gran variedad de com-

puestos orgnicos. Estas transformaciones requierenenerga que la obtienen en forma de ATP y la presenciade sistemas enzimticos. El conjunto de reaccionesespecficas mediante el cual un organismo fabrica sus

propias sustancias y mantiene la vida se conoce comometabolismo.

Las molculas ms importantes para la vida son lasprotenas, los hidratos de carbono, las grasas y loscidos nucleicos. A pesar de las caractersticasextremadamente diferentes de los distintos seres vivos,las rutas generales para modificar y sintetizar estassustancias son esencialmente las mismas para todoscon muy pequeas modificaciones. Estos procesos seconocen como Metabolismo Primario y los com-

puestos implicados en las diferentes rutas se conocencomo metabolitos primarios.

Se denomina metabolismo secundario al conjuntode procesos en el que participan compuestos con unadistribucin mucho ms limitada y especfica segn elser vivo. Los compuestos que participan en estemetabolismo se denominan metabolitos secundarios,son especficos de las especies y son los que a partir deahora definiremos como productos naturales.

En sentido amplio un producto natural estformado por todos los compuestos de la Naturaleza.En sentido ms restrictivo un producto natural slo es

un metabolito secundario (Figura 1).

Los metabolitos secundarios pueden ser conside-rados como productos para la adaptacin de un

organismo a sobrevivir en un ecosistema particular.

La formacin de los metabolitos secundarios en laNaturaleza tiene lugar a partir de los metabolitos pri-marios. La sntesis de los productos naturalescomienza con la fotosntesis que tiene lugar en plantassuperiores, algas y algunas bacterias. Es un procesoendotrmico que requiere de la luz solar. Aquellosorganismos incapaces de absorber la luz obtienen suenerga de la degradacin de carbohidratos. Existentres intermedios qumicos principales como son el

acetil-CoA, el cido shikmico y el cido mevalnico,a partir de estos compuestos se biosintetizan los princi-

pales grupo de productos naturales como son loscidos grasos, antraquinonas, terpenos, esteroides,alcaloides, cumarinas, lignanos, etc. Algunos

Figura 1


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esqueletos de productos naturales se biosintetizan uti-lizando fragmentos que provienen de ms de una rutaespecfica tal es el caso de los flavonoides que seforman a partir de la ruta del acetato y del cido

shikmico. A estos compuestos se les denomina debiognesis mixta (Figura 2).

Para realizar la sntesis de metabolitos secundariosla Naturaleza utiliza una serie de unidades bsicascomo material de construccin (building blocks).stos pueden poseer un tomo de carbono, dos, cinco,agrupamientos de seis y tres, de seis y dos, de cuatrotomos de carbono y uno de nitrgeno, etc. El mssimple de los fragmentos (C1) se compone de un solo

tomo de carbono, normalmente en forma de metilo,frecuentemente unido a oxgeno, nitrgeno y ocasio-nalmente a carbono. Deriva a partir de S-metil-L-metionina. La unidad de C2 es aportada por acetil-CoA, y lo normal es que muchas de estas unidades seencuentren formando parte de una cadena alqulicacomo en los cidos grasos o formando parte defenoles. La cadena ramificada de cinco tomos decarbono C5 (unidad de isopreno) se encuentra presenteen todos los productos derivados del mevalonato comoson los terpenos y esteroides. Las unidades de fenil

propano C6-C3 derivan de L-fenilalanina o de Figura 3

Figura 2


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Figura 4

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L-tirosina, dos de los aminocidos derivados del cidoshikmico. Es una unidad esencial en la construccinde compuestos aromticos como por ejemplo los lig-nanos. A partir de sta por prdida de uno o dos tomosde carbonos se obtienen otras dos unidades esencialescomo son C6-C2 y C6-C1. Las unidades C6-C2N,tambin es formada a partir de L-fenilalanina oL-tirosina, encontrndose presente en muchosalcaloides. Otras unidades bsicas que tambin seencuentran presentes en los alcaloides son C4N casisiempre como sistemas pirrolidnicos y C5N en forma

de anillos de piperidina (Figura 3).

A partir de estas estructuras bsicas se pueden sin-tetizar como en un modelo de construccin tipoLEGO cualquier molcula por compleja que sea(Figura 4).

Algo que llama poderosamente la atencin es comoa partir de estas molculas sencillas se puede construircompuestos de extraordinaria complejidad y diver-sidad que adems presentan quiralidad. Un ejemploilustrativo se encuentra en las molculas de la siguien-

te figura (Figura 5).

Estos compuestos de extraordinaria complejidad yque habitualmente la Naturaleza biosintetiza en formaenantiomricamente pura (no superponible con suimagen especular) utiliza algunas de las reacciones quelos qumicos han ido descubriendo a lo largo de la his-toria y que necesitan condiciones de laboratorio enmuchos casos drsticas como son altas temperaturas o

presiones o el uso de catalizadores en muchos casos,etc. Mientras que la Naturaleza produce la comple-

jidad estructural, diversidad y quiralidad a travs deuna variedad de reacciones mediadas por enzimas, talcomo se muestran en la siguiente figura (Figura 6).

2. IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOSNATURALES EN EL DESARROLLO DE

FRMACOS

La importancia de los productos naturales radica en

la propia funcin biolgica en la que son biosinteti-zados. Pueden ser tiles por sus posibilidades directascomo agentes terapeuticos, pueden servir comomodelos para la preparacin de sustancias bioactivas,como materia prima para la sntesis de sustancias deinters farmacolgico y/o inters industrial como


Figura 6

Figura 7 Figura 8


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estructuras privilegiadas usando el concepto de far-macologa para aquellos productos que son capaces deinteractuar con diversas protenas y realizar accionestiles para la salud en procesos patolgicos. Sin lugar adudas los productos naturales son estructuras biolgi-

camente validadas a travs de la co-evolucin con elresto de los seres vivos.

En un estudio reciente se ha analizado el origen losnuevos frmacos aprobados por la FDA (Food andDrug Administration) entre 1981 y 2008. De esteestudio se desprende que un 57.7% se correspondencon Productos Naturales, entendiendo como tal a los

propiamente llamados as, a sus derivados y a losmmicos de los mismos (Figura 7).

Nos encontramos en un momento excitante de lainvestigacin biomdica, se habla de MedicinaMolecular, Cardiologa Molecular... y muy claramentela Qumica es el centro de la investigacin biomdica.Histricamente el descubrimiento de frmacos haestado asociado a dos disciplinas: la Qumica deProductos Naturales y la Sntesis Orgnica. Ningunaotra disciplina puede descubrir y desarrollar nuevasmolculas de pequeo peso molecular que puedan serutilizadas como frmacos. El descubrimiento y desa-rrollo de frmacos es imposible sin la Qumica

(Figura 8).

Se conocen varios millones de compuestos sin-tticos, el 99% de los productos qumicos conocidosson sintticos y slo un nmero indeterminado entre200-300.000 de Productos Naturales. En este

panorama qu respuesta nos lleva a explicar el que

casi un 60% de los frmacos son de origen natural?. Elxito de los productos naturales radica en que soncompuestos que ya han sido validados por laevolucin, han sido biosintetizados, degradados, ytransformados por sistemas enzimticos. Por tanto a lahora de interactuar con las molculas dianas lorealizarn de una manera privilegiada. De esta formalos productos sintticos slo tendrn xito cuando

imiten a los Productos Naturales.

En este siglo XXI el descubrimiento y desarrollo defrmacos debe basarse en:

Una exploracin extensiva de los ProductosNaturales, utilizando todos los posibles recursosnaturales.

La mejora de los mtodos de sntesis combina-torial asistidos por herramientas computaciona-les y un diseo racional mucho ms avanzado.

Una importante reduccin de los costos de fr-macos de origen biolgico.

Los recursos naturales podrn ser terrestres, plantassuperiores, microorganismos, vertebrados e inverte-

brados. Marinos tales como algas, esponjas, microor-ganismos con especial nfasis en actinomicetos einvertebrados (Figura 9).

La modificacin de extractos naturales mediante

metodologas qumicas abre una nueva ventana en la


Figura 9

Figura 10


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bsqueda de diversidad. La sntesis orgnica darrespuesta para la obtencin de algunos ProductosNaturales de forma industrialmente til. La Biotec-nologa (ingeniera gentica) est aportando nuevasformas combinatoriales o no de produccin deMetabolitos Secundarios (Figura 10).

Hay una urgente necesidad de bsqueda de nuevosantitumorales dado que el cncer mata aproximada-mente 7 millones de personas por ao, esperndoseque para el 2020 este nmero crezca hasta 10 millones.

Segn datos del NIH (National Institute of Health)el tabaco es el responsable del 30% de los tumoresmalignos. La dieta inapropiada en pases desarrolladoses responsable de otro 30%.

Sin lugar a dudas el cncer es uno de los problemasde salud ms severos y necesitamos el descubrimientoy desarrollo de nuevos anticancergenos, y nuevasestrategias para el tratamiento clnico ms efectivas.

La investigacin en el rea del cncer est focalizadaen mecanismos especficos de cncer y las correspon-dientes dianas moleculares. Se investiga para la mejorade agentes citotxicos que actan en dianas ubicuastales como el ADN y la tubulina.

Los cnceres de mama, garganta, prstata y colonson multicausales en contraste a la CLM que es pro-ducido por una anomala gentica. En los momentosactuales el tratamiento de los tumores slidos basadosen un solo mecanismo no parece ser muy satisfactorio,

en su lugar se suelen utilizar estrategias que combinan

inhibidores de transduccin de seales y citotxicos(Figura 11).

Se conoce como Carcinognesis el procesomediante el cual se generan cnceres y las formas de

evitar este proceso son dos:La vacunacin.

La quimioprevencin.

Una vez que el cncer inicia su desarrollo las tera-pias ms usadas son:

Ciruga.

Radioterapia.

Quimioterapia.

Pudiendose utilizar una combinacin de las mismas.

Dentro de la quimioterapia una de los problemas defracaso es la aparicin de la multiresistencia a fr-macos tambin denominada MDR (Figura 12).

Existen actualmente en el mercado un amplioarsenal de frmacos pero an son insuficientes pues se

llega con dificultad en EEUU a un 60% de xito en eltratamiento del cncer, mientras que en Europa nosaproximamos al 50% en cifras globales (Figura 13).


Figura 12

Figura 11


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A continuacin expondremos algunos datos rela-

tivos a frmacos en el mercado o prximos a estar en elmercado. Empezaremos con frmacos que actansobre la tubulina, habiendo dos tipos generales:

Inhibidores de la polimerizacin de tubulina(Vinblastina, Vincristina...) dominio de Vinca,(Colchicina y Combretastatinas), dominio deColchicina (Figura 14).

Estabilizadores de los microtubulos (Taxol,Taxotere, Discodermolida...) (Figura 15).

Colchicinas y combretastatinas son nuevos antitu-morales que poseen dominios qumicos con ciertasemejanza estructural. La colchicina ya se encuentraen el mercado como antitumoral aunque desde hacemuchos aos se utiliza para tratamiento de la gota y lascombretastatinas saldrn pronto al mercado.

Resulta muy importante mencionar que el antitu-

moral Yondelis desarrollado por Zeltia (Pharmamar,Espaa) en una aventura junto con la AmericanaJhonson&Jhonson ha sido aprobada por la EMEA en

julio de 2007, tratndose de un producto de origenmarino (Figura 16).

Nuestro grupo de investigacin en el rea debsqueda de nuevos antitumorales y temas rela-cionados hemos encontrado algunos productos conutilidad en quimioterapia, multirresistencia a frmacos(MDR) y quimioprevencin (Figura 17).

As nos encontramos inmersos en un programa dedesarrollo de nuevos frmacos antitumorales basadosen estructuras de productos naturales con estructura deorto y para naftoquinonas procedentes de Bignoni-ceas (Figura 18). Hemos abordado tambin la


Figura 13

Figura 14

Figura 15

Figura 16


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Figura 19

Figura 17 Figura 18


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hemisntesis de naftoquinonas relacionadas. Y la sn-tesis total de productos con sistemas quinnicosdiversos (que imitan a los productos naturales). Semuestran los resultados de la modelizacin moleculary sntesis de los farmacforos presentes en estas nafto-quinonas y su relacin con la actividad citotxica enleucemia humana promieltica, habindose utilizado

para ello modelos de clulas tumorales HL-60. Losresultados obtenidos nos han permitido abordar la sn-tesis actualmente en fase de desarrollo de molculasms activas y ms especficas.

Basndonos en las estructuras mostradas y en unaquimioteca de productos relacionados hemos generadoun modelo de farmacforo mediante el uso deherramientas informticas y se requieren tanto de losdatos estructurales como de los resultados de bioac-tividad (Figura 19).

Con estas metodologas y el conocimiento de laestructura de las enzimas implicadas en los procesos

patolgicos que conducen al cncer se puede analizar anivel molecular la interaccin de las molculas can-

didatos a ser frmacos con dichas dianas (Figura 20).

Los estudios tipo Docking permiten analizar la inter-accin entre el candidato a frmaco y algunas de laszonas de las enzimas que participan en los procesos deactividad. Siendo el punto de partida para disear sin-tticamente molculas ms activas.

Otro ejemplo de uso de productos naturales entemas relacionados con el cncer es el de los sesquiter-

penos aislados de plantas de la familia Celastraceae.Estos componentes son potentes revertidores de lamultirresistencia a frmacos, responsable de quealgunos tratamientos quimioterpicos dejen de sertiles por la aparicin de la resistencia.

En muchas ocasiones la obtencin de productos

naturales en grandes cantidades resulta difcil puestoque se suelen aislar de fuentes naturales en muypequeas proporciones. Y por otro lado su sntesissuele ser complicada debido a la complejidad estruc-tural (Figura 21). Por todo ello se recurre a dosgrandes posibilidades:

Produccin biotecnolgica de plantas (Figura22).

Uso de microorganismos endfitos (Figura 23).


Figura 20

Figura 21


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Se muestran a continuacin unos datos acerca delos microorganismos endfitos cuyo estudio se inicicon un carcter prctico en la ltima dcada del sigloXX y el desarrollo ms importante se inici en el 2000.Se espera un aumento muy importante de trabajos enesta rea de investigacin en las prximas dcadas.

A continuacin y sin carcter extensivo mostramosalgunos productos farmacuticos ya en el mercado o

bien en estadios avanzados de investigacin que se

obtienen a partir de microorganismos endfitos.Anteriormente se mostr el caso del antitumoralYondelis (Figura 24).

Con estos datos hemos querido mostrar que lasplantas y los microorganismos son maquinarias exce-lentes para la sntesis de metabolitos secundarios conextraordinarias estructuras tanto por su complejidadqumica como por su bioactividad. En el estado actualde la investigacin qumico farmacutica resultaimposible abandonar el conocimiento que nos hansuministrado tanto las plantas como los microorganis-mos como abandonar los productos que estn en elmercado y que son de procedencia natural. El futuro

est en aprovechar las excelentes propiedades biosin-tticas de los seres vivos en beneficio de la salud(Figuras 25, 26, 27).


Figura 23Figura 22

Figura 24


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Figura 25

Figura 26 Figura 27

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