TRATAMIENTO

ANTICOAGULANTE

HEPARINAS Y

ANTICOAGULANTES ORALES

Hemostasia: cese del escape de sangre por un vaso lesionado.

Las plaquetas se ADHIEREN a macromoléculas subendoteliales del vaso lesionado.Luego se AGREGAN: tapón hemostático primario (TH1).Activan a Factores de Coagulación locales, formando el Coágulo de Fibrina, que refuerza al TH1.Al cicatrizar la herida, el agregado y el coágulo se desintegran.

Trombosis: proceso patológico donde el agregado plaquetario o el coágulo de fibrina ocluyen una arteria (necrosis, isquemia de órganos, miembros, etc) o una vena (TVS y TVP), con posibilidad de embolias a distancia.

Deben participar en forma ordenada, sincrónica a veces, pero de forma regulada, 5 miembros:

1.Vasos

2.Plaquetas

3.Factores de Coagulación (forman coágulo)

4.Inhibidores de la Coagulación (regulan al coágulo)

5.Fibrinolíticos (deshacen el coágulo)

XIIa

XIa

XI a

IX a

IX a

IX a

IX a

Xa

Xa

Xa

Xa

Xa

Xa

Xa

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

Amplificación del Sistema

1 mol

Fibrina

2 x 108

Existen 2 vías de la coagulación:

KPTT(h 34”) TP o

Quick (70-100% 0 12-14”)

Factores K dependientesII, VII, IX y X. Prot C y S

tromboplastina (factor tisular y PL)

Caolín (silicato de Al) y PL

Ca + PL

La tromboplastina es “extrínsica al plasma”.

Todos los componentes (salvo caolin) son “intrínsicos del plasma”

Heparina

1916 - Jay Mc Lean, estudiante de Medicina, encontró un anticoagulante mientras estudiaba sustancias procoagulantes.

1918 - Poco después Howell y Holt, descubren un mucopolisacárido hidrosoluble, al que llamaron HEPARINA, por su abundancia en el hígado.

1933- Charles y scott: métodos de extracción.

1935 – Erik Jorpes define la estructura química.

La Heparina es un glucosaminoglicano presente en los gránulos de las células cebadas.

Cuando se libera de estas células, los macrófagos las digieren rápidamente.

La heparina no es detectable en plasma en situaciones normales.

Se sintetiza como polímero de residuos alternantes de

Acido D – glucurónico + N –acetil-D glucosamina

Mecanismo de Acción

La antitrombina III (AT III), polipeptido glicosilado de cadena única sintetizado en el hígado, que inhibe a la trombina (F II) SOLO en PRESENCIA de HEPARINA.

La AT III inhibe a los Factores de la vía intrínsica (IX y X) y común (trombina) (poco al F VII).

Xa

AT- III

AT- III

Xa

Xa

Trombina

Trombina

AT- III

AT- III

HNF

HBPM

Secuencia del p en tasacárido común a la HNF y HBPM

HBPM: mecanismo de HBPM: mecanismo de acciónacción

Arg -SerLa Heparina aumenta 1000 veces la reacción trombina – AT III

La heparina induce cambio conformacional en AT III y expone más el sitio Arg – Ser.Luego de la unión T – AT III, la heparina se libera del complejo.El sitio de unión en la heparina con la AT III es un pentasacárido con un residuo glucosamina 3 O sulfatado, que se ve en el 30% de las moléculas de heparina.

PENTASACARIDO

HeparinasHeparinas

Tipos de heparinaCon el nombre de heparinas hay 3 tipos de compuestos:

a) Heparinas no fraccionada (HNF), (15,000 daltons)Heparina cálcicaHeparina sódica

b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Formadas por las distintas fracciones de HNF que pueden obtenerse químicamente.

Poseen un PM que va desde 2,500 a 8,000 daltons. Hay varias HBPM: enoxaparina, deltaparina,

nadroparina, logiparina, OP-2123, CY-222

Heparina no fraccionadaHeparina no fraccionada

• Su mayor efecto anticoagulante está centrado en un único pentasacárido con gran afinidad por antitrombina III estructura solo presente en un tercio de las moléculas de heparina (H).

• La unión de H con la ATIII acelera su labilidad para inactivar trombina y los factores X y IX de coagulación.

La H es heterogénea en relación a su peso molecular, La H es heterogénea en relación a su peso molecular, actividad anticoagulante y farmacocinéticaactividad anticoagulante y farmacocinética

• El PM oscila entre 5 y 30 mil daltons con un promedio de 15.000

• La actividad es heterogénea porque:a) solo 1/3 de las moléculas de H tienen

actividad anticoagulante b) el perfil anticoagulante está dado por la longitud de la cadena

c) la metabolización se relaciona al PM

Heparina Heparina

• Se utiliza únicamente por vía parenteral, no intramuscular por hematomas

• La eficacia y seguridad de vías IV y SC es relativamente similar, pero se prefiere la iniciación por bolo para lograr efecto más rápido.

Metabolismo 2 mecanismosMetabolismo 2 mecanismos

• Rápido: saturable, se une a receptores en células endoteliales y macrófagos se despolimeriza y metaboliza en formas más pequeñas

• Lento: no saturable, por vía renal

Metabolismo IIMetabolismo II

• En dosis terapéuticas la mayor proporción se metaboliza por el sistema saturable dosis dependiente, el efecto anticoagulante se incrementa en duración e intensidad con el aumento de la dosis

Un bolo de 25 UI/Kg tiene vida 1/2 de 30´ otro 100 UI/Kg 60´ 400 UI/KG 150´

LaboratorioLaboratorio

• El efecto anticoagulante de H es medido por el KPTT, prueba sensible a sus efectos sobre trombina y los factores X y IX

• El margen terapéutico recomendado es la prolongación del KPTT de 1,5 a 2,5 veces.

Esquemas para iniciar tratamiento por vía IV

• IV Consenso Americano: bolo de 75 UI/Kg + infusión de 1250 UI/hora.

• Protocolo por peso: bolo 80 UI/Kg + infusión de 18 UI/Kg/hora.

• La comparación de infusión continua vs intermitente muestra una diferencia de complicaciones hemorrágicas de 6,8 vs 14,2 respectivamente.

Indicaciones Según dosis utilizadas

• Altas: angioplastias, bypass, hemodiálisis

• Intermedias: infarto agudo, angina inestable, prevención de trombo mural post-IAM, TVP, embolia pulmonar, ayudante del activador tisular de plasminógeno

• Bajas: profilaxis de TVP y embolia de pulmón

HEPARINA CONVENCIONALHEPARINA CONVENCIONAL

ContraindicacionesContraindicaciones

Hipersensibilidad

Alteraciones de coagulación

Endocarditis infecciosa, TBC activa

Carcinoma visceral

Enfermedad hepática o renal avanzada

Amenaza de aborto

Sangrado gastrointestinal

Cirugía de cerebro, medula espinal, ocular

Punción lumbar o bloqueo anestésico regional

COMPUESTOS

Enoxaparina

Dalteparina

Nadroparina

Reviparina

Heparinas de bajo peso molecular

Heparinas de bajo peso molecular

• Tienen un peso molecular entre 5000 y 8000 daltons lo que les confiere 3 cambios de las propiedades de heparina

Cambio del perfil anticoagulante: pérdida de la acción pérdida de la acción antitrombina y mayor acción antifactor Xantitrombina y mayor acción antifactor X

Reducción de unión proteica, mejora su farmacocinética, mayor vida media

Reducción interacción con plaquetas, menor incidencia de neutropenia y complicaciones hemorrágicas.

Heparinas de bajo peso molecular

• Las características farmacocinéticas permiten 1 o 2 aplicaciones subcutáneas diarias, utilizando dosis fijas, sin necesidad de monitoreo del laboratorio.

• Son una alternativa válida en el tratamiento antitrombótico en los síndromes isquémicos agudos, sin las desventajas de las H fraccionadas.

• En 1997 ANMAT aprobó el uso de las LWMH de para su uso en angina inestable e infarto no Q.

Heparinas de bajo peso molecular

• Indicaciones: - Prevención de enfermedades tromboembólicas venosas (cirugía ortopédica y general)

- Tratamiento asociado con AAS en la fase aguda de infarto no Q y angina inestable

• Contraindicaciones: hipersensibilidad a heparinas - Endocarditis infecciosa - Condiciones con alto riesgo de hemorragia descontrolada

Dosificación ej. Enoxaparina Dosificación ej. Enoxaparina no requiere ajuste a dosis profilácticas, en uso curativo monitorear actividad anti Xa

• Pacientes con riesgo moderado de tromboembolia: 20mg (0,2 ml) 1/día, alto riesgo 40mg.

• En cirugía general aplicar 2 horas antes de la operación, en cirugía ortopédica 12hs antes

• TVP: 1mg/Kg cada 12hs durante 10 días• Angina inestable o infarto no Q: 1mg/Kg cada 12hs,

continuar hasta 8 días o estabilización del cuadro.

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS Y FARMACODINAMICAS DE LA HEPARINA

HEPARINA NO HEPARINA DE BAJO FRACCIONADA PESO MOLECULAR

Peso Molecular 3000-30.000 D 1000-10.000 D

Actividad Solo 1/3 de las Todas las moléculas anticoagulante moléculas tienen contienen el

el sitio activo sitio activo

Absorción 30% > 90%subcutánea

Unión a albúminacel. endoteliales Alta Bajay macrófagos

Clearence Las moléculas de Clearence renal alto PM tienen un clearence mas rápido

Reversión del efecto de Heparina/HBPM

Reversión de heparina y las formas de HBPM con PM

más alto (PM ~10 x 103) se puede hacer con protamina

sulfato.

La protamina corrige la prolongación del aPTT pero no

el efecto anti-Xa (el cual no prolonga la prueba).

HBPM y los inhibidores de trombina NO son reversibles.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Efectos indeseables de las heparinas

Hemorragia (< 3%)

Trombocitopenia (< 150.000 0 menor 50% del basal). 3%. 5 a 10 días de inicio!!!

Osteoporosis (>20000 U/d x 3 o mas meses)

Necrosis dérmica Inhibición de la producción de aldosterona adrenal

(hiperkalemia)

NEUTRALIZACION CON PROTAMINA

PROTAMINA: Dosis = 1 mg por cada 100 UI de heparina

La vida media de la heparina no fraccionada es de 60 minutos en dosis anticoagulante, por ende esto se debe considerar en el análisis de la dosis recibida en las últimas horas para hacer el cálculo de la dosis de protamina. No tiene efecto sobre la actividad anti-Xa.

Efectos adversos: 1) Hipotensión y bradicardia se se administra rápido (< 1 minuto)2) Reacción alérgica (anafilaxia) si hay hipersensibilidad al pescado.

Anticoagulantes oralesAnticoagulantes oralesCLASIFICACIÓN AGENTES ANTICOAGULANTES

ORALES

Cumarinas4-

HidroxicumarinaWarfarina sódicaFenprocumónAcenocumarolDicumarol

IndandionasIndán-1,3-

dionaAnisindionaFenindiona

Los ACO son ANTAGONISTAS de la VITAMINA K!!!!

Mecanismo de Acción

• Los factores II, VII, IX, X no tienen actividad anticoagulante, a menos que 9-12 residuos de ácido glutámico aminoterminal estén carboxilados.

• Esto requiere vitamina K reducida.

• La reductasa de époxido de vit K es un complejo de enzimas que es inhibido por dosis terapéuticas de Anticoagulantes Orales.

Anticoagulantes oralesAnticoagulantes oralesMecanismo de acciónMecanismo de acción

• Induce un déficit funcional de la forma reducida de Vitamina K, ya que los factores II, VII, IX, X son dependientes de la misma para su síntesis.

• La vida media de éstos factores es: 6hs para el VII, 24hs el IX, 36hs el X y 72hs el II

Así el efecto pleno anticoagulante se logra a las 72hs.

Anticoagulantes orales Farmacocinética

Excelente absorción por vía oral con 100% de recuperación plasmática.

Vida 1/2 acenocumarol 8hs, warfarina 40hs Unión a PP 99%. Metabolismo en hígado (CyP450) Se excretan como metabolitos inactivos, Cruzan barrera placentaria

ASPECTOS FARMACOCINETICOS Y FARMACODINAMICOS DE LA WARFARINA

Características Implicancias clínicas

Absorción Completa V.O

Unión a Proteínas Alta, 99 % ligada Puede ser desplazada por otras a Albúmina drogas o por hipoalbuminemia

Metabolismo Citocromo P 450 Alta variabilidad con la warfarina Puede interaccionar con drogas

Vida media 36 hs (promedio) Una sola dosis día, lenta

respuesta a cambio de dosis

Efecto Inhibe factores K Efecto inhibitorio de trombosisFarmacodinamico dependientesAntagonismo Vitamina K Administración exógena revierte

el efecto anticoagulante

Anticoagulantes orales

La acción debe controlarse por su efecto sobre el tiempo de protrombina, que es el tiempo que tarda en coagularse el plasma tratado con oxalato, después del agregado de calcio y la tromboplastina standar de referencia.

Los resultados se expresan como una proporción entre el tiempo de protrombina del paciente y el de un control: se denomina RIN

Anticoagulantes orales

Factores que ↑ el efecto de los ACO:la deficiencia de vitamina K,Los ATB de amplio espectro como las tetraciclinas. Aspirina y otros AINES pueden provocar hemorragias Sulfas, disulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipramina,cimetidina, metronidazol.

Factores que ↓ el efecto de los ACO:Los fármacos que inducen las enzimas microsomaleshepáticas (barbitúricos, rifampicina)anticonceptivos orales

Anticoagulantes orales Indicaciones

- Procesos trombóticos venosos: TVP y embolia pulmonar, después de 4-5 días en los cuales se administra heparina intravenosa.

- IAM: Estudios clínicos demuestran que el éxito terapéutico es similar con los ACO y con los antiagregantes plaquetarios, por lo que se recomiendan estos últimos por ser más inocuos.

- Prevención de embolias cerebrales: en personas con válvulas cardíacas protésicas. En estos casos están indicados de por vida, incluso asociados a antiagregantes plaquetarios.

WARFARINA - Indicaciones Eventos Tromboembólicos recurrentes Fibrilación auricular Prótesis valvulares

Contraindicaciones Las de la Heparina Insuficiencia hepática Deficiencia de Vitamina K Embarazo (teratogénesis)

Efectos adversos Necrosis cutánea por actividad reducida de Proteína C Síndrome de dedos morados Urticaria Embriotoxicidad

TROMBOSIS VENOSA

• 3ra causa de enfermedad vascular (luego de cardiopatía isquémica y stroke)

• 1:1000 individuos-año• 20-30% se asocia a TEP• 1-2% fatal • Sd. Postrombótico: - disconfort, edema, decoloración piel: 50%

- dolor, ulceración:20%

TROMBOFILIA: Definición

Desorden heredado ó adquirido caracterizado por mayor tendencia a

presentar trombosis sin causa aparente y con alta incidencia de

recurrencia

• Es un síndrome clínico. • La presencia de factores de riesgo trombofílicos hereditarios y

adquiridos contribuyen a la posibilidad de producir el fenotipo clínico.

Factores de riesgo trombofílico GENÉTICOS

CAUSAS BIENESTABLECIDAS

• Déficit Antitrombina III• Déficit Proteína S• Déficit Proteína C• APCR - Factor V Leiden• Protrombina G20210A• Hiperhomocisteinemia

CAUSAS INFRECUENTES

• Disfibrinogenemia• Hipo-displasminogenemia• Aumento de PAI-1• Disminución t-PA• Defecto trombomodulina• Defecto cofactor II de Hep• Aumento VIII, IX, XI

Factores de riesgo trombofílico ADQUIRIDOS

• Anticoagulante lúpico• Anticuerpos anticardiolipinas• Hiperhomocisteinemia• Déficit adquirido AT III: insuficiencia hepática, CID,

sme nefrótico, drogas: L-asparaginasa• Déficit adquirido proteína C y/o S: niños cursando

evento infeccioso agudo

1. Profilaxis primaria

SE LIMITA A PACIENTES CON UN DEFECTO TROMBOFILICO CONOCIDO Y SIN HISTORIA DE TROMBOSIS

CONSIDERAR:I. No es posible identificar el momento en que un paciente asintomático va a desarrollar trombosisII. Riesgo de anticoagulación de por vida

1. Profilaxis primariaPOSIBILIDADES TERAPEUTICAS:- Heparina no fraccionada- HBPM- Anticoagulantes orales RIN: 1.5-2.0

INDICACIONES:•Profilaxis en situaciones de riesgo: cirugía, reposo, inmovilización, embarazo, puerperio, viaje prolongado.•¿AcO de por vida en pacientes asintomáticos de familias con alta incidencia de trombosis?

Riesgo de recurrencia

La TVP es una enfermedad crónica, por lo que tiene riesgo de recurrencia

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

• Mecanismo de acción :por unión directa al sitio activo de dicha proteína sin la necesidad de un cofactor.

• Los IDT tienen capacidad para inhibir tanto la trombina libre como la ligada al trombo, y su acción es totalmente independiente de la antitrombina III.

• Diferencia con la Heparina: 1- respuesta anticoagulante más predecible, ya que no se unen a las

proteínas plasmáticas y no son neutralizados por el factor plaquetario2- no necesitan de cofactores necesarios como la antitrombina o cofactor

de heparina. 3-atenúan la activación plaquetaria debido al bloqueo de la actividad

catalítica de la trombina y no inducen trombocitopenia. Tienen mayor biodisponibilidad, son más eficaces que la HBPM y no

presentan tantas interacciones fármaco-fármaco.

Inhibidores directos de la trombina (IDT)

La principal evidencia acerca de la incidencia de eventos hemorrágicos asociados con los NACO procede de los ensayos clínicos RE-LY (dabigatrán), ROCKET-AF (rivaroxabán), AVERROES y ARISTOTLE (apixabán). En todos ellos, se evaluaba la eficacia y seguridad de los NACO en la prevención del ictus tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular.

Inhibidores directos de la trombinaDabigatránEtexilato de dabigatrán es un péptido activo por vía oral que actúa como inhibidor directo de la trombina. El profármaco del compuesto activo, dabigatrán, se une de manera directa y reversible a la trombina, con elevada afinidad y especificidad. Se elimina principalmente por vía renal, sin participación del CYP450.Se diferencia de los anticoagulantes cumarínicos (acenocumarol y warfarina ) por presenta una baja interacción con medicamentos y alimentos. Alternativa anticoagulante por vía oral al acenocumarol, con menor riesgo de interacciones y menos necesidad de controles.Indicación :Prevención primaria de enfermedad tromboembólica venosa asociada a la cirugía ortopédica. Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo.Efectos secundarios : episodios de sangrado(14% ), si bien la frecuencia de episodio hemorrágico mayor es baja. Otros efectos adversos : vómitos, náuseas, estreñimiento, insomnio, edema periférico y secreción de la herida.

Dabigatrán modifica los valores del tiempo de protrombina parcial activada (TTPa), incrementándolo de forma no proporcional a sus concentraciones.

El tiempo de protrombina (TP) aumenta de forma directa con respecto a la concentración de dabigatrán, aunque es relativamente insensible a los efectos totales del fármaco

El tiempo de coagulación de ecarina (TCE) presenta una relación lineal con las concentraciones de dabigatrán.

El ensayo cromogénico de ecarina, una variante del TCE, es considerado el test más adecuado en términos de sensibilidad y precisión en la determinación del efecto anticoagulante de dabigatrán.

Tiempo de ecarina (ECT) está basado en el siguiente principio: la ecarina convierte a la protombina, presente en exceso en el reactivo, en una forma intermediaria: la meizotrombina. Esta última hidroliza un substrato cromógeno para producir un producto coloreado. El DTI presente en el plasma inhibe la actividad de la meizotrombina: la generación de producto es inversamente proporcional a la concentración del DTI en el plasma.

El rivaroxabán y el apixabán inhibidores directos y selectivos del factor Xa, actúa sobre la vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. No inhiben directamente la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaqueta

El rivaroxabán y el apixabán están indicados para la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Los efectos adversos más frecuentes con estos fármacos son hemorragias y anemia. Rivaroxabán puede producir náuseas.Se administran por vía oral con alta biodisponibilidad (80% con rivaroxabán y 50% con apixabán), presentan un rápido inicio de acción ,no necesitan controles por parte del laboratorio.

Rivaroxabán y apixabánLa medición del efecto de ambos fármacos se utiliza a la medida del TP y del TPPa, ambos incrementados ante la presencia del fármaco. El aumento en los valores de ambos test es dependiente de la dosis, si bien el TP puede ser más sensible, especialmente a altas .

GRACIAS