ANTI HIPERLIPIDAEMIA Budhi Surastri

Lipid adalah suatu molekul yang dibutuhkan untuk kehidupan manusia. Kolesterol merupakan komponen esensiel dari membran sel, merupakan prekusor dr sterol dan steroid yg disintesa dlm badan. Trigliserid t.d. 3 asam lemak & gliserol, terut tersimpan sebagai cadangan energi dlm bentuk ATP,yg digunakan u/ kontraksi otot atau reaksi metabolik. Tp selain fungsi esnsiel ini, bila terjadi kean konsentrasi dr kolesterol dan trgliserid memegang peranan penting terjadinya atherosis jantung & penyakit lain.

Kolesterol: ( Yun: chole=empedu, stereos= padat ) zat alamiah dg sifat fisik serupa lemak rumus bangun steroida seperti senyawa alamiah lain.Digunakan sbg bahan untuk sintesa spt membran sel, bahan isolasi sekitar serat saraf (sarung myelin), hormon kelamin & hormon anak ginjal, vitamin D dan asam empedu.Terdapat dalam lemak hewani, kuning telur, batu empedu.

Penyerapan dari makanan mel usus hanya terjadi bila cukup asam empedu untuk mengemulsinya.Jumlah penyerapan tgt dari susunan makanan, a.l. kandungan kolesterol, lemak hewani & serat nabati. Tiap hari dpt diserap 200-600 mg kolesterol. Selain itu tubuh (terutama hati ) membentuk 700-1000mg / hari untuk memenuhi kebutuhan.

Sintesa : normal, hati melepaskan kolesterol ke darah sesuai kebutuhan. Bila makanan mengandung banyak kolesterol / lemak hewani jenuh kadar kolest darah.Lemak panganenergi (rx penguraian CO2 +H2O+kalori) & sintesa kolest+lemak lain.Sintesa endogen : sesuai kebutuhan (puasa/ makanan banyak kolestpembtkan ber

Sebagian orang secara bawaan cenderung membentuk banyak kolesterol endogen, terlepas dari kebiasaan makannya. Mereka merupakan penderita hiperkolesterolemia familial (keturunan).Telur mengandung kolest tinggi, asupannya dibatasi 1 telur tiap minggu. Diketahui bhw orang sehat dapat mengkonsumsi telur tiap hari tanpa meningkatkan resiko PJP ( Penyakit Jantung dan Pembuluh darah) atau stroke.

Lipoprotein:Kolest: zat serupa lemak / lipida. Lipida darah terutama dapat berjenis : 1. Kolesterol; 2. Trigliserida(minyak) 3. asam lemak bebas dan 4, fosfolipida. Semuanya ini tdk dpt larut dalam darah (>50% darah t.d air ). Lipida diangkut oleh plasma darah dlm btk partikel-partikel yg memiliki kulit (shell) hidrofil yg t.d. Fosfolipide & kolesterol bebas. Laps permukaan partikel t.d. apolipoprotein berfs sbg etiket (label pengenal ) untuk reseptor sel. Senyawa kompleks disebut lipoprotein yg dpt bercampur baik dg darah. 2/3 plasma lipoprotein disintesaa di hati.

Ada beberapa jenis lipoprotein yang dibedakan berdasarkan kandungan lipidanya :1.Chylomicron (baca : kilomikron) dibentuk di diding usus dari trigliserida dan kolesterol yg berasal dari makanan. Trigliserida ini dihidrolisa oleh lipoprotein lipase dan sisanya diekskresi oleh hati. Kilomikron ini memiliki perbandingan lemak dan protein tertinggi, tugasnya membawa lemak ke otot. Mskp molekul ini mengandung lemak tinggi, chylomicron tidak penyakit jantung karena 2 alasan :

a).Chylomicron adalah 90% trigliserida dan hanya memiliki sedikit kolesterol didalamnya.b).Orang dg metabolisme lipid yg normal, membersihkan chylomicron dari aliran darah 12 jam stlh mengkonsumsi makanan berlemak. Inilah alasan dokter meminta pasien berpuasa selama 12 jam sblm menjalani tes kolester chylomicron tdk akan ada dlm darah sama sekali. Ini memungkinkan dokter mendapatkan angka akurat dari lipoprotein lainnya yg di anggap memiliki dampak > pada PJP/ atheroskeloris (akibat endapan LDL).

Ada 3 kemungkinan saat lemak dibawa Chylomicron yang beredar: # digunakan sbg energi oleh jar tubuh,# diambil oleh jar adiposa dan disimpan sbg energi bila suatu saat dibutuhkan (simpanan). # diba- wa ke hati , tempat mereka dpt digunakan sbg bhn bakar atau diubah menjadi trigliserida. Trigliserida ini oleh hati dikemas bersama kolesterol dan protein, dan melepaskan paket-paket ini kedalam aliran darah sbg lipoprotein dg densitas sangat rendah (VLDL).

2. VLDL (very low density lipoprotein). Dari hati , bersama chylomicron mengangkut sebagian besar TG dan asam lemak bebas ke jaringan otot dan lemak. VLDL ini dibuat oleh hati dari lemak, protein & KH yg berasal dari makanan. VLDL berfungsi sama dg chylomicron membawa lemak ke otot shg otot bisa menggunakannya sbg energi. Namun tdk spt chylomicron, ketika tubuh melepaskan TG dari suatu partikel VLDL untuk menghasilkan energi, VLDL tadi LDL.

3. LDL (low density lipoprotein) mengangkut sebagian besar (70%) kolesterol darah dari hati yang memiliki reseptor-reseptor LDL ke jaringan. Proses penarikan LDL dari plasma melalui reseptor-reseptor ini merupakan mekanisme utama dalam pengendalian level LDL. Dalam hal tertentu, oksi LDL, yakni kolesterol yg telah dioksidasi oleh radikal bebas, dapat mengendap pada dinding pembuluh darah & mengakibatkan terjadinya atheroskerosis.

4. HDL ( High Density Lipoprotein ) mengangkut kelebihan kolesterol (dan asam lemak) yg tidak dapat digunakan oleh jaringan perifer, kembali ke hati untuk diubah menjadi asam empedu. Dengan bantuan enzim LCAT (lechitin Cholesterol acyl-transferase), yang telah mengendap pada dinding pembuluh darah dilarutkan (secara kimiawi menjadi ester +lesitin) diangkut ke hati. HDL mempunyai Berat Jenis tertinggi.

Partikel-partikel lipoprotein (chylomicron dan VLDL) tidak bersifat aterogen karena ukurannya yang besar (diameter 30-600 nm) shg tdk memungkinkan menembus dinding pembuluh darah. Sebaliknya partikel LDL(diamter19-25 nm) dapat dg mudah menembus dinding arteri dan menjadi penyebab utama dari atherosklerosis. HDL yang memiliki partikel terkecil (diameter 4-10 nm) mampu mengangkut kolesterol dari dinding arteri, yang merupakan dasar dari sifat anti-aterogennya.

Apolipoprotein (apo) : komponen protein penting dari pelbagai lipoprotein. Apo ini berfungsi a.l. sbg ligand (label,etiket) bagi pengikatan reseptor LDL. Ada 5 jenis, yaitu: apo A,B,C,D dan E dg subkelasnya. Selain fraksi2 lipida, hanya apo B -100 dan apo E ( yang dapat dikenal oleh reseptor membran sel jaringan ). Ternyata apo B dan apo A1 bersifat aterogen kuat dan merupakan indikator resiko terjadinya PJP

Hiperlipidaemia (HLD) atau lebih tepat hiperlipoproteinemia: adalah kelainan atau penyakit dimana kadar lipoprotein darah meningkat ( hiperkolesterolemia dan hiper- trigliseridemia atau kombinasi keduanya ) akibat predisposisi genetik/ keturunan/ hiperlipidaemia primer dan/ atau yang berhubungan dgn kebiasaan makan (diet) individual.Hiperkolesterolemia PJPHipertrigliseridemia meningkatnya nyeri perut dan pankreatitis.

Hiperkolest dan hipertrigliserida ringan dapat dikendalikan dg diet lemak jenuh & kalori .Pada kasus berat dan herediter (menyerang usia muda) digunakan obat antihiperlipidemia (mampu mengendalikan kadar plasma kolesterol, trigliserida & ke-2 nya dengan baik).Inti dari kelainan patologis pd hiperlipide mia ini adalah kegagalan transportasi dan pengelolaan lipid (kolest,trgliserid, fosfolipid & asam lemak bebas)

Hiperlipidemia :Type I (Familial hiperchylomicronemia)Hiperkilomikronemia bahkan wkt puasa/ diet lemak normal. Pu ok defisiensi lipoproteinlipase (untuk metab kilomikron). Kel.yg kekurangan apoprotCllsindr sma. Muncl sblm 10 th.Tdk dihubungkn dg PJP.Gjl : kolik, nyeri perut berulang, xantoma, hepatosplenomegali. Pd dws : nyeri mirip akut abdomen+demam, leukositosis, anoreksia,muntah.Perdrah akibat komplik pankretitis akut biasanya fatal. Tx dietlmk

Type II (Familial Hipercholesterolemia):II A: LDL dan apoprotein Bdg VLDL N.II B: LDL dan apoprotein B dg VLDL .Gjl timbul pd anak (homozygot) dan tdk muncul sblm 20 th (heterozygot). Type II terjadi akibat penurunan jumlah reseptor LDL berafinitas tinggi. Pd heterozygot, jmlh reseptor LDL fungsional normal, homozygot lbh sedikit lagi. Blokade degra- dasi LDLpenimbunan LDL plasmaPJP terjadi sblm 20 th(homozygot) 60% terjadi pd 50 th (heterozygot) ! deteksi dini.

Terapi : Dietkolest, lemak jenuh, alkohol.Obat : type II cholestyramin/colestipol+ lovastatin/ mevastatin (heterozygot), homozygot seperti pd heterozygot,+ niacin.Type III ( Familial Dysbetalyproteinemia)Penimbunan IDL akibat blokade parsial dalam metabolisme VLDL LDL, prod apoprot B kadar apoprotein E total . Kolesterol & trigiserid . Gjl : xanthoma dan PJP terjadi pd usia 40-50 th., 40% pendert menglm intolerans glukosa & hiperurisemia. Terapi : Pean BB, diet kolest dan alkohol dibatasi.Obat :Niacin+clofibrat /gemfibrosil atau lovastatin/ mevastatin.

Type IV ( Familial Hypertriglyceridemia)Merupakan hiperlipidaemia yg banyak dijumpai di negeri Barat.VLDL, LDL normal atau menurun. Triglycerd (pd usia 25 th). Penyebab kelainan familial tdk diketahui, tipe IV yang didapat biasanya sekunder dari peny lain : alkoholisme berat atau diet kaya KH dan biasanya penderita gemuk, diabet dan hiperurisemia. Ischemia jantung mungkin terjadi > jarang dr tipe II pd umur 40 th atau setelahnya. Terapi: !penurunan BB, diet KH, lemak dan alkohol. Obat : Niacin,+/ gemfibrozil/clofibrat, atau lovastatin/mevastatin.

TypeV(Familial Mixed hipertriglyceridemia)VLDL dan kilomikron, LDL normal atau. Ini menyebabkan kenaikan kolesterol dan triglyceride sangat tinggi mungkin krn gangguan katabolisme trygliceride endogen dan eksogen. Kelainan ini jarang ditemukan. Kadar triglycerde harus dikan untuk mencegah terjadinya xanthoma, pankreatitis dan nyeri abdominal. Terapi : pean BB. Diet protein, rendah lemak, rendah KH dan tanpa alkohol. Obat : Niacin, Clofibrat/gemfibrozil, clofibrat +/lovastatin/ mevastatin.

Obat-obat hiperlipidemia :1. Asam Fibrat (clofibrat, gemfibrozil dan fenofibrat ).Ketiganya merupakan derivat asam fibrat, & memp mekanisme kerja yg sama. Obat2 ini meningkatkan aktivitas lipoproteinlipase shg katabolisme kaya trigliserida seperti VLDL dan IDL. Kadar kolesterol HDL akan scr tdk langsung akibat trgliserida & VLDL .Efek pean LDL oleh asam fibrat diduga berhubungan dg menya bersihan VLDL dan IDL dlm hati shg produksi LDL me.

1.Fibrat dpt menurunkan kolesterol plasma dg cara menghambat sintesa kolesterol dlm hepar dan menaikkan ekskresi kolest mel empedu & feces. Fibrat juga mekan kadar fibrinogen plasma! Bl diberikan bersama antikoagulan. Digunakan untuk pengobatan hiperlipidemia tipe III,IV &V. Farmakokinetik : diabsorbsi lengkap stlh pemberian oral, ketiganya terikat pd albumin & didistribusikan luas dlm tubuh. Ke3nya scr ekstensif mengalami biotrans- formasi glukoronid & diekskresi melalui urine.

Efek samping : a). Gangguan GI yang menghilang bl pemberian obat diteruskan. b) Lithiasis : ok obat ini mekan ekskresi kolesterol mel empedu,predisposisi terbentuknya batu kandung empedu. c). Keganasan : pengobatan dg menggunakan clofibrat, banyak dihubungkan dg keganasan yg berakibat kematian. d) Ototmiositis (peradangan). e). Interaksi obat dengan antikogulan. f). KI: pd wanita hamil dan menyusui : keamanan blm dipastikan, KI pd ggn fs hepar dan ginjal, pend peny kand empedu.

2. HMG-CoA reduktase inhibitor : lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin. Menghambat tahap pertama dari sintesis sterol. Obat ini merupakan analog dari 3-hydroksi-3-methylglutarat (prekusor kolest) Obat ini menghambat enzim HMG-CoA reduktase shg menghambat salah satu tahap dari sintesa kolesterol meng-i suplai kolesterol. Pengosongan kolest intraselulermekan jumlah reseptor LDL. Efeknya : mekan kadar kolest plasma dan menaikkan katabolisme LDL yg berlangsung di hati. Mekan kadar HDL me-i kejadian PJP.

Digunakan untuk menurunkan kadar kolest plasma pada semua tipe hiperlipidemia. Pd penderita homozygot familial yg memp reseptor LDL sedikit tdk efektif dg menggunakan obat ini. Obat ini sering diberikan dalam kombinasi dg obat lain. pasien yg mendapat obat ini tetap mengalami peny jantung koroner, shg diet dan olah raga merupakan terapi yg dibutuhkan. Farmakokinetik : diabsorbsi lengkap pd pemberian oral. Dosis oral lovastatin & simvastatin diabsorbsi 30-50% diubahasam, pravastatin & fluvastatin adalah btk aktif. Ekskresi mel empedu dan feces, mskpun sebgn juga melalui urin.

Penelitian pemberian simvastatin slm 5 th sedikit e.s. Antara lain : a) hati : ggn fs hati akibat akumulasi obat perlu pemeriksaan serum transaminase scr periodik. b) otot : miopati dan rhabdomiopati. c). Interaksi obat dg koumarin perlu pemeriksaan wkt protombin scr periodik. d). KI : Wanita hamil dan menyusui. Tdk boleh diberikan pada anak2 dan remaja. Terapi kombin. Pd hiperlipidemia tipe II pu diterapi kombin niacin dan pengikat asam empedu (kolestiramin yg mekan reseptor LDLmembersihkan LDL sirkulasi) & niacin mekan sintesis VLDL tentu saja juga sintesis LDL,kombin statin+kolestiraminmekan LDL.

3. Niacin (Nicotinic Acid)Niacin mempunyai kemampuan menurun-kan lipid yang luas, tp penggunaannya dibatasi krn efek sampingnya yg tdk menyenangkan. Derivat obat ini tdk tersedia di pasaran A.S. mskipun memp. es yg lbh kecil. Mekanisme kerja : merupakan vitamin(vit B3) yg larut air, sangat kuat menghambat terjadinya lipolisis di jar adiposus, yg merupakan produsen utama lemak bebas dlm sirk. Hepar scr normal menggunakan asam lemak dlm sirk tsb sbg prekusor u/sintesa triacylglycerol.

Jadi Niacinmek sintsa trgliserida di hepar dimana ini dibutuhkan untuk sintesa VLDL. Akibatnya kadar LDL juga akan. Niacin juga mekan kadar HDL. Selain itu niacin dpt pe+an sekresi plasminogen aktivator dan pean fibrinogen plasma, shg niacin dapat mengembalikan sel endotel p. drh yg mengalami disfungsi (dimana keadaan ini membantu terbentuknya trombosis yg dihubungkan dg hiperkolesterolemia dan atherosklerosis). Digunakan u/ tx hiperkolest &hipertrigliserd (pd tipe IIb&IV) dimana terjadi kean VLDL dan LDL.

Niacin diberikan peroral. Di tbh diubah nikotinamid yg diinkorporasikan kedalam kofaktor nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). Niacin merupakan derivat nikotinamide dan metabolit yg lain diekskresikan mel urin.Es Niacin berupa kemerahan pd kulit yg hebat disertai rasa panas & gatal. Pemberian aspirin bersama niacin mekan es ini yg diakibatkan oleh prostaglandin. Bbrp pasien mengalami nausea & nyeri perut. Asam nikotinat menghambat sekresi as. uratpredisposisi hiperurisemia & gout. Juga ggn toleransi glucose & toksik hepar (pernah dilaporkan).

4.Resin=pengikat asam empedu ( Koles-tiramin dan kolestipol,Colesevelam ). Merupakan anion- exchace resin yang mengikat asam empedu dan garam empedu di usus kecil. Kompleks resin dan asam empedu akan diekskresi mel feces mencegah pembentukan asam empedu kembali mel sirk enterohepatik. Pean asam empedu hepatosit mekan konversi kolestasam empedu(merupkan komponen esensial dari empedu) konsentr kolest intraselulerambilan LDL hepatikLDL plasma.(mel upregulation reseptor LDL)

Obat ini juga kean HDL dg hasil akhir dari pean kolesterol total. Digunakan u/ pengobatan terpilih(dg kom- binasi diet & niacin) u/ HLD tipe IIa & IIb. Kolestiramin dptpruritus akibat akumula-si asam empedu pd penderita penyumba-tan kandung empedu. Farmakokinetik : Kolestiramin & kolestipol diberikan oral, krn obat ini tdk larut dlm air & merupakan mol sangat besar tdk diabsorbsi/dimetabolisme di usus halus total diekskresi dalam feces.

Efek samping: a). Gangguan GI (konstipa- si, nausea, kembung). b). Pd resin dosis gangguan absorbsi vitamin larut lemak (vit A,D,E,K). c). Interaksi dg obat2 al tetrasiklin, fenobarbital, digoxin, warfarin, pravastatin, fluvastatin, aspirin & thiazide (mengganggu absorbsi) obat diberikan 1-2 jam sblm/ 4-6 jam sesudah resin diberikan.5. Ezetimibe : menghambat absorbsi kolesterol yg berasal dari diet / makanan. Setelah pemberian oral, ezetimibe diabsorbsi melalui usus ezetimibe- glukoronide ( bentuk aktif ).

Metabolit ini akan didistribusikan oleh sirkulasi darah ke silia usus halus menghambat kolesterol yg berasal dari empedu/ yg berasal dari diet. Wkt paruh ezetimibe glukoronide : 22 jam, diekskresi mel urine & feses.Penggunaan : sbg obat tunggal /kombinasi dg statin, u/ mengurangi dosis statin. Efektif u/ pengobatan homozygot familial hiperkolesterolemia.6. Probukol : diperkenalkan th 1970, tp krn obat ini mekan kadar HDL > dp efeknya dlm mekan LDL, tdk digunakan lagi.

Informasi terakhir obat ini memp efek sbg antioksidan yg menghambat terbentuknya atherosklerosis> menarik.Mekanisme kerja: probukol menghambat oksidasi kolesterol yg akan difagositosis oleh makrofagsel foam yg menempel pd endotel pemblh drh yg dsr pembtkan plaque (atherosklerosis). Digunakan u/ tx HLD tipe IIa &IIb mskp < efektif dibanding resin penggunaannya dibatasi krn me kan kadar HDL plasma,& mekan LDL. (kecuali bl obat lain tdk efektif).

Farmakokinetik : probukol sangat larut dalam lemak dan absorbsinya bervariasi. Probukol dibawa oleh partikel LDL & diakumulasi di jaringan adiposa yg akan menetap sp ber-bulan2. Ekskresi: mel empedu kedlm feces.Efek samping : ggn GI yg menghilang bl pengobatan diteruskan. E.s. serius berupa perpanjangan QT interval KI diberikan pd pend dg abnormalitas QT interval. Hati2 bl diberikan bersama obat2 yg juga memperpan-jang QT interval spt : digitalis, quinidin, sotalol, astemizole & terfenadine. Ok obat ini ditimbun dlm tbh lamahrs dihentikan 6 bln sblm hamil.