ANTI KOAGULAN ANTI TROMBOTIK

TROMBOLITIK

DEPARTEMEN FARMAKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

SEMARANG , MEI 2015

MEKANISME TROMBOGENESIS DAN

KOAGULASI DARAH

• Hemostasis adalah proses penghentian perdarahan dari pembuluh darah yang rusak secara spontan

• TROMBOGENESIS

Adalah suatu keadaan Hemostasis yang berubah, suatu trombus intravaskuler yang disebabkan oleh gangguan patologis dari Hemostasis

Trombogenesis dapat

diketahui dengan adanya

Triad of Virchow yaitu :

kelainan dinding pembuluh

darah, perubahan aliran

darah, dan perubahan daya

beku darah

Pembuluh darah rusak/terluka pembuluh darah pre kapiler kontraksi Trombosit (platelet) darah terikat pada kolagen pembuluh darah yang rusak (Adhesi Platelet) Trombosit menyatu (Agregasi Platelet) menyumbat pembuluh darah perdarahan berhenti dengan dibantu oleh rangsangan terhadap proses koagulasi darah lokal oleh kolagen pembuluh darah yang terluka

KOAGULASI DARAH

Tromboplastin jaringan

Factor X (Stuart Fc)

Protrombin Trombin

Fibrinogen

Fibrin

TROMBOGENESIS & KOAGULASI DARAH

HEMOSTASIS

ANTI KOAGULAN

Antikoagulan pertama banyak ditemukan di Hepar Heparin

Asal : Paru Sapi; Mukosa usus Babi; Biri-biri; Ikan Paus

Semisintetik Heparinoid

FARMAKOLOGI Heparin merupakan suatu mukopolisakarida yangmengandung sulfat

Pemberian secara IV memempunyai 2 efek :

1. Gangguan koagulasi darah

2. Penurunan Konsenstrasi trigliserid plasma

Heparin intravena memiliki awitan kerja yang cepat, puncaknya tercapai dalam beberapa menit, dan lama kerjanya singkat

1. Heparin bekerja secara tidak langsung dengan

bantuan suatu Plasma Kofaktor, yaitu :

AntiTrombin III (suatu α-globulin) untuk menetralisir

faktor-faktor XIIa; Kalikrein; XIa; IIa; XIIIa

AntiTrombin III + Heparin membentuk kompleks

yang berafinitas lebih besar dari anti trombin III

sendiri dan irreversibel dengan Trombin,

sehingga menjadi inaktif

2. Heparin menurunkan konsentrasi Trigliserida darah.

Hal ini disebabkan Heparin melepaskan enzim

Lipoprotein lipase (dari jaringan) yang akan

menghidrolisis Trigliserida Chilomicron & VLDL yang

terikat pada sel endotel kapiler menjadi asam lemak &

Gliserid

Trigliserid Asam Lemak + Gliserid Hidrolisis Lipoprotein lipase

Heparin sulit menembus membran sel, karena ukuran molekulnya besar dan juga bersifat polar. Karena itu Heparin tidak diabsorbsi bila diberi per oral atau sublingual. Pemberian secara i.v; s.c dalam; intra Fat. Tidak diberikan secara i.m, karena dapat Hematom besar pada tempat suntikkan.

Kontra Indikasi Heparin Sensitif terhadap Heparin

A l k o h o l i s m

Perdarahan aktif

H e m o f i l i a

T r o m b o s i t o p e n i a

Tuberculosis aktif

Perdarahan intracranial

Ulcus Pepticum

Hipertensi berat

Keganasan organ dalam

• Pemakaian Heparin dinyatakan dalam UNIT.

1 unit Heparin adalah banyaknya Heparin yang

akan mencegah penggumpalan 1 ml Plasma

Pemberian I.V Heparin : 100 unit/kgBB, 400 unit/kgBB atau

800 unit /kgBB,

pemberian heparin melalui infus : 20.000-40.000 unit

dilarutkan dalam glukosa 5 % atau NaCl 0,9% dan diberikan

dalam 24 jam

• Antidotum Heparin yaitu : PROTAMIN

SULFAT

• Pemberian secara i.v perlahan dengan dosis

tiap 1 mg menetralkan 80 - 100 unit aktivitas

heparin yang ada dalam tubuh

• Dosis aman maksimal : 200 mg i.v dalam 2 jam

Anti Koagulan Oral

Diberikan per oral

Adalah obat yang mengurangi perubahan Fibrinogen Fibrin

WARFARIN banyak digunakan dalam klinik. Warfarin adalah sediaan sintetik dari DIKUMAROL (antikoagulan alamiah yang berasal dari tanaman SWEET CLOVER)

Efek Farmakologi

• Efek utama adalah Hambatan terhadap pembekuan darah dengan cara mengganggu sintesis faktor pembekuan bergantung Vit K (Faktor II; VII; IX; X) dalam hati

• Efek terapi timbul 8-12 jam setelah pemberian p.o atau i.v

MEKANISME KERJA WARFARIN

Bekerja sebagai Antagonis Vit K

Vit K Vit K Hidrokinon (KH2) Red Karboxilasi

Dekarboxilasi

Protrombin

Vit K Epoksid (KO)

Ok

Warfarin Epoksid reduktase ><

FARMAKOKINETIK

• P.O absorbsi cepat & sempurna dari TGI.

• Di dalam Plasma diikat erat oleh Albumin.

• Kadar puncak dalam darah 1 jam setelah diminum, tapi puncak efek Antikoagulan dicapai setelah 36-48 jam. Efek Antikoagulan mulai terlihat setelah 12-16 jam dan berlangsung selama 4-5 hr.

Metabolisme dalam Hati dengan T1/2 40 jam.

Menembus Plasenta dan terdapat dalam ASI

FAKTOR – FAKTOR YANG MENINGKATKAN EFEK ANTIKOAGULAN ORAL

1. Asupan Vit K <<< (kurang makan sayur & buah) 2. Penyakit tertentu : Penyakit Hati (Gangguan sintesis faktor

pembekuan) Demam & Tirotoxikosis (bertambahnya

penghancuran faktor pembekuan 3. Interakasi dengan Obat lain : a. Aspirin & OAINS; Obat ini dapat mengganggu & menghambat agregasi Trombosit dan fungsi Trombosit, sehingga bila diberi bersama Anti Koagulan Oral menyebabkan Perdarahan Hebat

b. Fenilbutazon Chloralhydrat Asam Etakrinat

Dapat menggeser Antikoagulan Oral dari ikatannya dengan Albumin Plasma Me kadar obat Anti Koagulan Bebas dalam Plasma

Disulfiram Salisilat Chloramphenicol Imipramin Metronidazol Cimetidin

Menghambat kerja enzim Microsomal Hati memperlambat metabolisme Anti Koagulan Oral dan memperpanjang waktu paruhnya

1. Kehamilan, karena peningkatan kadar Faktor

VII; VIII; X

2. Barbiturat, Glutetimid, menginduksi enzim

Mikrosomal Hati Penghancuran Anti

Koagulan Oral me

3. Kontrasepsi Oral

Faktor-Faktor Yang Menurunkan Efek Anti Koagulan Oral

Bila tejadi perdarahan maka :

Hentikan pemberian warfarin

berikan Vit K

Untuk mencegahnya, maka dilakukan

Pemeriksaan Waktu Protrombin

Efek Samping

OBAT – OBAT ANTI TROMBOTIK

Antitrombotik adalah obat yang menghambat agregasi trombosit 1. ASAM SALISILAT (ASPIRIN = ASA) 2. EPOPROSTENOL (PROSTASIKLIN) 3. D I P I R I D A M O L 4. SULFINPIRAZON

Prostasiklin adalah seuatu inhibitor kuat Agregasi Trombosit. T1/2 sangat pendek operasi By pass jantung

EPOPROSTENOL

(PROSTAKSIKLIN)

Prostaksilin bekerja dengan menghambat

agregasi trombosit dan melebarkan pembuluh

darah

Asam Salisilat (Aspirin = ASA)

• Pemberian ASA selama 1 minggu akan menghentikan sintesis tromboksan dalam trombosit di pembuluh darah dengan menghambat secara irreversible enzim siklo-oksigenase

• (penghambatan enzim siklo-oksigenase dalam endotel vaskuler memerlukan konsentrasi ASA yang lebih tinggi)

• Karena itu pemberian ASA dosis rendah (3,5 mg/kgBB) secara intermiten akan mengurangi sintesis tromboksan

Beberapa penelitian ASA Dosis Tinggi (>1gr/hr) juga memiliki efek Anti Trombotik

Tromboksan A2 bersifat vasokonstriksi, dan

memacu Agregasi Trombosit

DIPIRIDAMOL Adalah obat vasodilator yang menghambat Agregasi Trombosit.

Memperkuat kerja penghambatan agregasi yang dimiliki adenosin & prostaglandin E, disamping itu menghambat fosfodiesterase trombosit pembebasan mediator trombosit ditekan

Menghambat ambilan dan metabolisme adenosin oleh eritrosit dan sel

endotel pembuluh darah, dengan demikian meningkatkan kadarnya dalam plasma. Adenosin menghambat fungsi trombosit dengan merangsang adenilat siklase dan merupakan vasodilator.

Memperbesar efek antiagregasi Prostasiklin

Kombinasi dengan ASA dipakai pada operasi By pass Koroner

Dosis : Profiklaksis Jangka Panjang Katup Jantung buatan : 400 mg/ hari bersama Warfarin Mencegah aktivasi trombosit selama operasi by pass : 400 mg dimulai 2

hari sebelum operasi

SULFINPIRAZON

• Suatu senyawa Pirazol yang mirip Fenilbutazon, tetapi tidak punya efek Anti radang.

Obat ini tidak menghambat Agregasi Trombosit secara invitro, tetapi dapat menghambat perlengketan dan reaksi pembebasan Trombosit.

Efek Samping: Gangguan GIT, ruam kulit, diskrasia darah, nefritis intertisial akut, kolik ginjal, gagal ginjal akut Interaksi : Warfarin efek meningkat bersama Sulfinpirazon Dosis: 800 mg/hari

OBAT-OBAT TROMBOLITIK

atau FIBRINOLITIK

1. Streptokinase 2. Urokinase TROMBOLITIK

Kerja Melarutkan Trombus yang sudah terbentuk Digunakan pada saat trombus sudah terbentuk.

Obat ini bekerja dengan cara berdifusi ke dalam bekuan darah dan mengaktifkan plasminogen yang digunakan untuk menghancurkan gumpalan-gumpalan pada kondisi seperti trombosis vena, emboli paru, trombosis retina, juga infark miokard.

STREPTOKINASE • STREPTOKINASE: Pengobatan fase dini emboli paru akut dan infark miokard akut Mekanisme Kerja: • Mengaktifasi plasminogen dengan cara tidak langsung yaitu: Dengan bergabung terlebih dulu dengan plasminogen untuk

membentuk kompleks aktivator mengkatalisis perubahan plasminogen bebas menjadi plasmin.

Dosis : diberikan secara Intravena 1,5 juta IU pada infark miokard, pada trombosis vena akut,emboli paru atau emboli diberikan

250.000 IU loading dose selama 30 menit diikuti 100.000 IU/jam (diberikan selama 24 jam)

Kinetik: T1/2 = 15 menit

UROKINASE UROKINASE:

• Diisolasi dari Urin Manusia

• Langsung mengaktifkan Plasminogen

Indikasi:

- Emboli Paru,

- Tromboemboli Vena

- Tromboemboli Arteri

Kinetik: bersihan cepat oleh hati, t1/2: 20 menit,

Dosis : Loading dose 1000 – 4500 IU/kgBB secara IV

Ekskresi: Empedu dan Urin

• Pemberian obat-obat ini butuh keahlian dan pengalaman. Bahayanya adalah perdarahan. Bila terjadi perdarahan, diatasi dengan Asam Aminokaproat

• Menghambat Streptokinase & Urokinase Menghambat pembentukan Plasmin oleh Plasminogen

Aktivator . • Dosis oral : 6 g sehari 4 kali • Dosis IV : 5 g perlahan selama 30 menit Di absorbsi baik di TGI. Diekskresikan di ginjal Diberi p.o & parentral Dipakai juga untuk perdarahan lain yang bukan di sebabkan

oleh obat Fibrinolitik