ANTIANGIOGENICIe

TEV

Roberta Buosi

Torino, 10 novembre 2016

Caso Clinico

COMORBILITA'

Ipertensione arteriosa

FA persistente

Artrite reumatoide

Diabete mellito in terapia orale

Obesità

Maschio 74 anni

Ex fumatore : stop da 12 aa (in precedenza 20 sigarette die per 45 aa)

Anamnesi familiare : negativa

07/02/2014 TC del torace senza mdc: al segmento postero basale del

LIsx in sede subpleurica nodulo di 35 mm in aumento rispetto al

precedente controllo con aumento della componente centrale aerea.

20/02/2014 Agoaspirato lesione LIS

cellule neoplastiche da adenocarcinoma scarsamente differenziato

EGFR wild type, ALK non traslocato, BRaf: negativo

DIAGNOSI

02/04/2014 Ecocardiogramma: FE 65% ventricolo sx moderatamente

ipertrofico, di normali dimensioni e funzione sistolica conservata.

Diastole monofasica da FA.

17/04/2014 Tc cerebrale con mdc: negativa

10/04/2014 Biopsia omero dx

Istologico 14-I-04113: metastasi ossea di

carcinoma

21/03/2014 PET:

-neoformazione al LIS

iperaccumulo SUV max 15.16

- focale accumulo di FDG al

terzo prossimale della diafisi

omerale dx sospetta per

componente produttiva.

27/03/2014 Tc arto superiore: nella

midollare ossea del III prossimale

dell'omero una formazione solida, con

estensione trasversale di circa 2 cm e

cranio-caudale di 2 cm: Nel contesto

del tessuto adiposo tra deltoide e

periostio tessuto di analoghe

caratteristiche di 2,4 cm, con evidenza

di reazione periostale limitrofa.

STADIAZIONE

Scelta terapeutica

- Coaprovel 150 mg/12,5 mg 1 cpr ore 8

- Lanoxin 0,25 mg 1/2 compressa ore 16

- Cardicor 2,5 mg 1 cpr ore 8 + ore 20

- Metformina 500 mg 1 cpr pranzo + 1/2 compressa cena

- Di Base 30 gtt ogni giovedì

- Paracetamolo 500 mg 1 cpr ore 8 + ore 20

- Duphalac sciroppo 3 cucchiai al giorno

-Fentanyl Spray Nasale 1 puff in ogni narice (tot 200

mcg) se dolore ingravescente

-- Desametasone 4 mg in F100 tre volte al giorno

- Omeprazolo 1 fiala in F100 al giorno

- Clexane 4000 U x 2 volte/die sc

Anticoagulante orale

Percorso terapeutico

I linea secondo schema

Carboplatino AUC6 + Paclitaxel 175 mg/mq +

Bevacizumab 7.5 mg/kg g1 q21

Inizia a maggio e termina nel settembre 2014

Luglio 2014 TC di restaging dopo 3 cicli

SD

SAFETY

I ciclo :- episodio sincopale

NauseaSudorazioneMi cosi di Gr 3 al cavo oraleAritmia in FA nota Fc 90 PAOS 110/80SO2 99%

II e IV ciclo Alopecia Gr 4Micosi al cavo orale Gr 2

VI cicloParestesie Gr 2

ECG : aritmia totale da FA

Terapia di supporto

02/08/2014 posizionamento PICC

04/08/2014 Ecocolordoppler arto superiore:

trombosi venosa coinvolgente la vena

ascellare e la vena succlavia arto superiore dx

trattamento

Incremento della dose di EBPM a 8.000 UI x 2 volte/die sc

28/08/2014 Ecocolordoppler art superiori: parziale ricanalizzazione vena ascellare e succlavia ma non completa comprimibilità ed evidenzia di trombosi parietale.

PICC non viene rimosso

Continua con lo stesso schema terapeutico fino a settembre 2014Seguito da Bevacizumab di mantenimento

Deep vein thrombosis and pulmonary embolism are the most important manifestations of

thromboembolic disease in cancer patients

Incidenza TEV nei Tumori del polmone

retrsospective analysis of a lung cancer cohort of patienst

venous thromboembolic complications in 78 %, deep venous thrombosis in 55 % cases

arterial thromboembolic complications in 27 % casespulmonary embolism in 66 %

cases

autore TVE Ca polmone %

Connolly,6732 pts

13.9

Crolow,1940 pts

9.8

Zhang673 pts

13.2

Kadlec950 pts

8.4

Alexander 10.8

• Cancer patients with VTE have a two-fold or greater increased mortality compared with those without thrombosis

• Maybe due to development of fatal PEs or by with those cancers complicated by VTE (Sorensen 2000).

•VTE in cancer patients may behard to recognise due to aspecific symptoms which may overlap and be confused with symptoms caused by the underlying cancer disease process or cancer treatments.

• VTE carries significant morbidity due to the need for hospitalisation and an increased risk of recurrent VTE or bleeding complications while on anticoagulation (Hutten 2000; Prandoni 2002).

•The occurrence of (unrecognised) VTE may delay the delivery of cancer treatments such as chemotherapy with a further negative impacton morbidity and potentially mortality.

• venous thromboembolic events brings further emotional strain for patients and their families, which negatively impacts their QoL

• the costs related to the management of VTE may be considerable

Tramite TC

Conclusion Our findings suggest that oncology patients diagnosed with and treatedfor incidental PE, have similar high rates of recurrent VTE, bleeding complications,and mortality, as compared with oncology patients who develop symptomatic PE.

Fattori di rischio

The Scientifi World Journal 2013

TEV e CHEMIOTERAPIA

• il rischio di TEV varia dal 15-20% a seconda del tipo di chemioterapia

• Chemioterapia determina effetti trombogeni attraverso:

- attivazione aggregazione piastrinica

- tossicità endoteliale

- espressione di TF da parte monociti/macrofagi, cellule endoteliali

- riduce attività fibrinolitica

- aumenta apoptosi cellule endoteliali

Agnelli G. Thrombosis Research 2007, 120 (Suppl 2); S128-S132

• antracicline: effetti non ancora completamente chiariti

• cancro del polmone non a piccole cellule: cisplatino + gemcitabina 16.7%

(Numico, Cancer 2015)

• cancro ovaio: cisplatino, epirubicina, ciclofosfamide 10.6%

Agnelli G. Thrombosis Research 2007, 120

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

8

CDDP2

5 FU

CDDP+Gem

Epi,MTX,platino

8-18%

15-17%

16.7%

10.6%

Tempo di comparsa in relazione alla CT

within 6 months of initiation of chemotherapy

Perplessità dell’oncologo sull’uso degli antiangiogenici

• Selezione dei pazienti

• Dati di efficacia

• Profilo di tossicità

• Gestione clinica degli eventi avversi

Current

exclusions

Exclusion Criteria

CNS metastases

Controlled

hypertension

Central tumours

Tumour cavitation

Anticoagulation

ECOG PS ≤2

Età

Phase III trials: exclusion criteria

20-25% Pts treatedwith Bevacizumab

25/08/2009 Lobectomia superiore dx + adenectomia ilo-mediastinicaIstologico Adenocarcinoma, G3, del polmone. pT2 N1. Analisi molecolare: EGFR wild type - Profilo genetico: TS high level

01/10/2009-10/12/2009 4 cicli CT adiuvante CDDP + Gemcitabina13/06/2011 TC total body con mdc: PD cerebrale19/08/2011-05/09/2011 RT panencefalica 30 Gy + RT lesione frontale sx 40Gy/fr 4Gy21/10/2011- 26/01/2012 5 cicli CT I linea: CBCA AUC 6 + Paclitaxel + Beva 10 mg/Kg 16/02/2012 - 08/01/2013: 14 somministrazioni Bevacizumab di mantenimento

Patients with CNS metastasescan receive bevacizumab-based therapy

Dataset1

No. of enrolled patients

No. of patients with CNS metastases

Rate of CNS bleeding (%)

Bevacizumab arm

Non-bevacizumabarm

A: 13 phase II/III trials 8,443 Bevacizumab: n=91Non-bevacizumab: n=96

3.3 1.0

B: 2 open-label trials (ATHENA and SAiL)

4,382 Bevacizumab: n=321 0.9 –

C: 2 prospective studies (ATLAS & PASSPORT)

845 Bevacizumab: n=131 0.8 –

25 March 2009: EMA removed label restriction to allow patientswith untreated CNS metastases to receive bevacizumab2

1. Besse, et al. Clin Cancer Res. 2010 ;16:269-78

2. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000582/WC500029270.pdf

Low risk of CNS bleeding across tumour types (>13,000 patients)

Graphical elaboration from text data

Perplessità dell’oncologo

• Profilo di tossicità

• Gestione clinica degli eventi avversi

Crinò L, ASCO 2009

Studi di fase IVAE di interesse specifico (tutti i gradi e grado >3) per tutti i gruppi di CT

AEs (%):

Bleeding 43.4 1.8

Epistaxis 26.1 0.7

Haemoptysis 7.6 0.4

Pulmonary haemorrhage 0.3 0.2

Other bleeding 9.4 0.5

Hypertension 26.8 0.4

Proteinuria 24.2 0.1

Thromboembolism 11.9 4.8

Congestive heart failure 4.8 1.0

Gastrointestinal perforation 1.2 0.9

Safety population (n=2,166)

All grades Grades ≥3

Crinò L, ASCO 2009

BEVACIZUMABOutcome per AE specifici (n=2.166

AEs (%) Resolved ImprovedLeadingto death

Permanentdiscontinuationof bevacizumab

Temporaryinterruption

of bevacizumab

AEs of special interest 53.3 8.9 2.4 14.3 6.8

Bleeding 31.5 1.5 0.7 4.3 1.1

Hypertension 19.7 3.0 0 1.6 2.9

Proteinuria 16.9 2.8 0 1.2 1.2

Thromboembolism 5.9 2.2 1.1 6.2 1.6

Congestive heart failure 3.0 0.2 0.2 0.2 0.2

Gastrointestinalperforation

0.7 0.1 0.4 1.2 -

Antiangiogenici e rischio di Tromboembolismo

RCTs were included in the meta-analysis (n=7,956 patients)

Nalluri SR, 2008

summary incidence of high-grade VTE(13 RCTs, n=3795) was 6.3% (95% CI, 4.8,8.3)

The summary RR 1.33 of VTE (15 RCTs, n=7,956) for bevacizumab vs control

The summary RR 1.29 of all-grade VTE (6 RCTs, n=2,279) for bevacizumab vs control

The summary RR 1.38 of high-grade VTE(13 RCTs, n=3,795)

Both high dose (5mg/kg) and low dose (2.5mg/kg per week) bevacizumabwere associated with a statistically significant increase in the risk of VTE, RR, 1.31

Garon et al. Lancet 2014;384(9944):665-73.

REVEL: Adverse Events of Special Interest

Docetaxel vs Docetaxel+Nintedanib (LUME Lung 1): toxicities

Reck M, Lancet Oncol 2014

Catheter related Central Venous Thrombosis: The Development of a Nationwide Consensus

Paper in ItalyNo trials randomizzati di confronto su tecnica di posizionamento

Fattori di rischio : - neoplasia

- Disturbi della coagulazione (mutazF V di Leiden/ bassi livelli di AT III)-Posizione del CVC-Monolume vs bilume- materiale del CVC ( basso rischio quelli in silicone o poliuretano 2-3 generazione)

Non differenza di outcome tra mantenere o rimuovere il CVC

7 trial retrospettivi: preservazione del CVC 45 – 96%

Elevato rischio di tEPA durante o subito dopo la rimozione del CVC in presenza di TVP del catetere

Rimozione solo in caso: infezione del CVC - malposizionamento- irreversibile occlusione del lume

Costantino Campisi, JAVA 2007

Incidenza : 0.3- 28% sintomatiche 27- 66% con metodiche strumentali

Esiste una profilassi?

Profilassi con anticoagulanti orali a basse dosi o EBPM 100 UI/kg

no evidenza scientifica di efficacia (trials randomizzati in doppio cieco)

PTS oncologici la scelta della profilassi

Non supportata dall’evidenza (Agnelli JCO 2005; Reichardt Prom ASCO 2002)

GAV eCELT considerano profilassi solo nell’alto rischio (familiarità o precedenti eventi TEV)

Trattamento di TVP del CVC

NO differenze

anticoagulanti orali vs EBPM

30 90 120 15060

0

2.5

5.0

7.5

days

Nadroparin

Placebo

Rate

of t

hro

mboem

bolic

events

Thromboembolic events: cumulative event rate

Protecht Study, Agnelli2009)

This study proofs the concept that thromboembolic events can be prevented in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy

Nadroparin reduces by 50% the rate of thromboembolic

events in patients receiving chemotherapy for cancer

Future studies should focus on patients at high

thromboembolic risk such as those with lung cancer

Conclusion

Rischio di sanguinamento

Attenti a

Incidence of grade 3/4 AEs across trials

Planchard D., Expert Rev. Anticancer Ther. 11(8), 1163–1179 (2011)

Bevacizumab has a safe and tolerable profile1

Localizzazione Centrale

9% PH nei tumori centrali,con cavitazione e istologiasquamosa

Analisi retrospettiva degli studi di fase III non confermano il dato

AVAiL: 40.0% patients with severe

PH had tumours described as central

Tecniche di imaging

definizione di localizzazione centrale??

ARIES49% of patients ( n = 1489)central tumours were defined as

those showing a distance of <2.0

cm between central-most tumour

edge and the trachea, main

bronchi and lobular bronchi.

was not defined prospectively in the Phase III protocol

The methodology to define a mediastinal involvement by the tumor is not clear and suffers from the lack of specific recommendations

No increased bleeding risk in bevacizumab-treated patients with centrally located tumours

Baseline risk factor for PH

Total

pts

Pts who

developed PH

(n=13)

Matched

control pts

(n=42)

Odds ratio

(95% CI)

Central tumour location

Yes

No

34

21

9

4

25

17

2.1 (0.41–11.02)

“While central tumor location was common, there was no correlation

between this and the risk of pulmonary hemorrhage”

PH = pulmonary haemorrhage

Sandler et al, J Clin Oncol 2009, 27:1405-1412.

Graphical elaboration from text data

Anticoagulanti

analisi retrospettiva di tre studi randomizzati, placebo-controllati,che hanno coinvolto pazienti con tumore del colon-retto e delpolmone

terapia anticoagulante a dose terapeutica per unacomplicanza tromboembolica venosa durante la terapiacon bevacizumab.

rischio globale di emorragie gravi

bevacizumab 4,1% vs 4,2% placebo

SAiL: No increased bleeding risk with concomitant bevacizumab and anticoagulation

Dansin et al, Lung Cancer 2012; 76:373-379 Reck et al, Annals of Oncology 23: 1111–1120, 2012

The incidence of bleeding events, including grade ≥3 PH, was similar in patients receiving anticoagulants versus those not receiving anticoagulation therapy

CNS, central nervous system.a Pulmonary hemorrhage/hemoptysis.b Cerebral hemorrhage/hematoma.c Percentages are based on number of patients in each subgroup

Emorragia

• La maggior parte degli eventi emorragici è di lieve entità

(epistassi, gengivorragie), generalmente si risolvono senza alcun

trattamento specifico.

NON richiesta l’interruzione

• emorragie severe Gr 3-4:

può essere necessario ricorrere a trasfusioni di sangue

a terapie di rianimazione

a manovre per il controllo del sanguinamento (endoscopiche:

cauterizzazione con laser, coagulazione con argon)

all’intervento chirurgico

Radiotherapy has been reported to resolve PH in ‡70% of treated patients . The optimal radiotherapy regimen has not been established, althoughevidence suggests that lower doses or shorter courses (two to fivefractions) may be as effective as higher doses or longer courses.

Richiesta l’interruzione definitiva

TROMBOEMBOLISMO

Nel caso di un TVP evento grave, di grado 3 o 4, la

terapia con bevacizumab dovrebbe essere interrotta per

due settimane e poi ripresa proseguendo la terapia

anticoagulante.

evento trombotico arterioso di qualsiasi grado, il

trattamento con bevacizumab dovrebbe essere interrotto

definitivamente

Nuovi farmaci

PROFILASSI SI O NO?