-Terapita anti i infectioasa are inceputul in t impuri stravechi cand se foloseau diverse preparate naturale.

-Primul antibiotic a fost descoperit de Fleming 1929 =- penici l ina. Pt a f i purif icata a fost nevoie de Florey s i Chain la oxford 10 ani.

-!930 Domagk descopera prontosi l - o sulfamida ef ic ienta in tratamentul infectiei streptococice.

Clasif icare Antibiotice sunt substante produse de microorganisme si care apoi au fost izolate din culturi (s inteza chimica)

Dupa mecanismul de act iune:

1. Inhibitori ai s intezei peretelui bacterian;

2. Inhibitori ai membranei c itoplasmatice;

3. Inhibitori ai s intezei de Ac. nucleic i ;

4. Inhibitori ai s intezei proteice;

5. Inhibitori ai metabol ismului ac. fol ic .

Spectru

-Antibiotice act ive pe bacteri i le gram + init ial

-Produse semisintetice au spectru mult mai larg cuprinzand coci Gram negativi , baci l i Gram pozit iv i , baci l i Gram negativi .

I . Betalactaminele

-Au fost init ial substante naturale apoi au fost s intetizate chimic.

I .A. penici l inele izolate din mucegaiul PENICILLIUM NOTATUM.

*Mod de act iune- bacteric id (omorator de bacteri i ) (bacteriostaticul doar inhiba celula bacteriana s i nu o omoara), pe peretele bacterian. Inhiba s inteza prin blocarea enzimelor implicate in s inteza peptidogl icanului .

CLASE DE PENICILINE

1. Grupa penici l ine G-injectabi la, act iva doar pe Gram pozit iv i . Penici l ina V (se administreaza oral dar mai s laba/ are absorbtie variabi la de la om la om si

1

depinde de al imentatie/ se administreaza odata la 4 h / nu este la fel de ef ic ienta) rezistenta la act iunea sucului gastr ic.

2. Grupa metic i l inei- rezistenta la penici l inaza staf i lococului l (o enzima a staf i lococului pt a anihi la penici l ina)

3. Grupa penici l inelor cu spectru larg- au act iune si pe baci l i Gram negativi . Ampici l ina s i derivati i e i (ex: Augmentin).

4. Penemii s i Carbapenemii- semisintetice, rezistente la betalactamaze.

TOXICITATE

-Scazuta

-Principalul efect secundar este cel alergic.

-1%-10% din persoane au alergie la penici l ine.

-Necesara testarea prin i .d.r ( intra-dermo-reactie, inaintea inceperi i tratamentului) .

I .B.Cefalosporinele

-Cefalosporina C primul produs izolat din Cefalosporium acremonium in 1960.

Mod de act iune

-Bacteric id, inhiba s inteza peretelui bacterian.

-Spectru larg, act ioneaza pe bacteri i le Gram pozit ive s i pe cele Gram negative.

Clasif icare

-Sunt multe generati i de cefalosporine:

1. Cefalotin, Cefaloxin (generatia 1)2. Cefuroxin, Cefamandol, Cefoxit in (generatia 2)3. Cefotaxim, Ceftazidim (generatie 3)

Toxicitate

-Scazut.

-Alergie mai scazuta decat in cazul penici l inelor.

-Pot da toxic itate renala prin mecanism alergic.

2

Rezistenta la betalactamine

-Prin producerea de betalactamaze: Penici l inaze s i Cefalosporinaze.

I I . Aminoglicozidelor (sau aminozide)

-Primul din c lasa a fost streptomicina izoltata de Waksmann din streptomyces griseus in 1944.

-Alte aminozide: kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, neomicina, spectinomicina (este un antibiotic placut pacienti lor pt ca se administreaza in doza unica in special in cazul blenoragiei) etc.

-Se administreaza injectabi l .

Mod de act iune

-Se f ixeaza pe r ibozomi unde inhiba s inteza proteica determinand erori de lectura ale codului genetic la nivelul fract iuni i r ibozomale 30 S.

-Sunt bacteric ide.

Spectru

-Au spectru larg: coci Gram pozit iva, Baci l i Gram negativa, Baci l tuberculos.

-Spectinomicina doza unica in blenoragie.

Rezistenta la Aminozide

-Prin producerea de enzime- aceti laze, adeni laze, fosfori laze care inactiveaza antibioticul .

Toxicitate

-In tratamente de lunga durata ( in tuberculoza6 luni -2 ani) apare afectare toxica labir int ica : pierdere de echi l ibru, cefalee, ametel i .

-Afectare toxica audit iva: zgomote in urechi, scaderea audibi l i tat i i , surzire ( ireversibi la) .

-Afectare renala: proteinurie, ol igurie(urina mai putina- se acumuleaza subst toxice in organism).

3

-Pt evitarea efectului toxic audit iv, l i se face audiograma pacienti lor, ref lecta sensibi l i tatea audit iva, la 2 sapta se repeta audiograma si daca sensibi l i tatea este grava se inceteaza tratamentul.

I I I .Cloramfenicolul s i derivati i sai:

- Izolat de Ehrl ich in 1947 din Streptomyces venezuelae (mucegai) .

Mod de act iune

-Actioneaza prin inhibit ia s intezei proteice atasandu-se pe fract iunea 50 S a r ibozomilor ( impiedica atasarea aa. la proteina nou formata).

Spectru

-Larg cuprinzand Gram + s i Gram -, s i act ioneaza pe bacteri i care au perete defic ient ( Ricketsi i , Chlamydii) .

-Este baccteriostatic.

-Patrunde foarte bine in LCR si gangl ioni i mezenteric i ( folosit s i in meningite). Real izeaza aic i o jumatate din nivelul sau seric.

-Patrunde foarte bine intra-fagocitar s i distruge bacteri i le cu supravietuire intra-celulara (ca in salmonella sau baci lul tuberculos Ricketsi i s i Chlamydii) .

Rezistenta bacteri i lor

-Prin degradare enzimatica.

Toxicitate

-Efect toxic grav pe maduva hematopoetica (aplazie medulara- inhibit ia maduvei hematopoetice se trateaza foarte greu sa deloc). Mecanismul de determinare aplaziei era necunoscut.

-Sindromul Grey la NN. prin defic it de conjugare a bi l irubinei.

-Uti l izare restransa la febra t i foida (salmonella) , in meningita s i in abcese cerebrale.

IV. Tetracicl inele

- Izolata in 1947 clortetracic i lna din Streptomyces aureofaciens.

-Sunt bacteriostatice.

-Au fost foarte folosite pana s-au constatat efectele secundare la gravide s i copi i .

Mod de act iune este controversat

4

-Se presupune ca f ixeaza diversi ioni metal ic i necesari bacteri i lor.

-Se presupune ca impiedica s inteza proteinelor prin impiedicare atasari i aa. la r ibozomi. Nu se administreaza in acelasi t imp cu Cloramfenicolul .

Spectru

-Larg: gram +, gram -, bacteri i cu perete defic itar.

-Se concentreaza bine intracelular, ceea ce le face uti le in terapia infecti i lor cu bacteri i care supravietuiesc intracelular.

Toxicitate

-Diaree prin dezechi l ibru f lorei intest inale.

-SUNT INTERZISE la gravide (efect teratogen-malformatie) s i la copi i pana la 2 ani . Determina la copi o coloratie galbena a dentit iei s i o structura fr iabi la a acesteia (este ireversibi l ) . Se f ixeaza in dentina s i modif icari le se transmit s i la dentit ia permanenta.

V. Macrolidele

-Au fost izolate in 1952 de catre Ehrl ich din Streptomyces erithreus.

-Cele mai importante: ERITROMICINA(se foloseste des, poate inlocui i penici l ina la pacienti i cu infectie streptococica), L INCOMICINA, STREPTOGRAMINELE.

Mod de act iune

-Sunt bacteriostatice.

-Pot f i bactereicide in conenctratie mai mare.

-Actioneaza pri inhibit ia fract iuni i 50 S a r ibozomilor.

Spectru

-Au spectru redus act ionand pe gram pozit iv i ca s i penici l ina G.

-Eritromicina este antibioticul de elect ie in infecti i le streptococice la alergic i i la penici l ine.

Toxicitate

-Scazuta

5

-Pot da manifestari patologice minore digest ive: greata, varsaturi , diaree.

-Rar eritromicina poate f i hepatotoxica ( in special la persoane cu afectiuni hepatice preexistente).

VI. Rfamicinele

-Au fost izolate in 1952 din Streptomyces meditteranei.

-Rifampicina.

Mod de act iune

-Inhiba s intezxa ARN-ului prin inhibit ia ARN-pol imerazei s i pr in inhibarea transcrieri i ADN in ARNm

-RIFAMPICINA este un antituberculos major. Atinge concentrati i mari in sputa.

Spectru

-Este larg dar se uti l izeaza in mod normal in tuberculoza.

-Se foloseste rar in profi laxia meningitelor cu meningococ s i in infecti i staf i lococice severe.

Toxicitate

-Scazuta

-Poate sa determine toxic itate hepatica prin staza bi lei (colestaza).

-Asociata cu hidrazida pot determina icter. Se intrerupe tratamentul cu hidrazida urgent.

- Interfera cu hormonii diminuindu-le act iunea ( in ADDison insufic ienta de cort icosuprarenala in care se administreaza hormoni s i daca din ignoratanta se admin r i fampicina insufic ienta se agraveaza pt ca hormonii administrat i sunt inhibati ;s i anticonceptionale).

VII. Polipeptidele

-A fost izolata in 1947 din cultura bacteriana (baci l lus polymyxa)

-Pol imixinele.

Mod de act iune

6

-Actioneaza foate asemanator cu detergenti i , se f ixeaza pe membrana citoplasmatica a bacteri i lor pe care o altereaza producand tulburari de permeabil i tate s i moartea bacteriei .

-Pol imixinele se combina cu fosfol ipidele membranei. Echi l ibrul osmotic al celulei este rupt ceea ce duce la moartea bacteriei .

Spectru

-Sunt bacteric ide

-Active pe baci l i i gram negativi , sxcluzand Serratia, Bacteroides, sunt act ive pe baci lul piocianic ( inf. spital icest i) .

-Sunt uti l izate in infecti i ur inare cu baci l i gram -, in infecti i cutanate.

-Col imicina face parte din c lasa respectiva.

Toxicitate

-Sunt toxice pt. aparatul renal (desi se administreaza in infecti i renale).

-Determina insufic ienta renala progresiva insotita de semne neuro-psihice.

Chimioterapice antibacteriene

-Sunt substante obtinute chimic

-Domagk descopera in 1935 ca un colorant folosit in industr ia vopseluri lor care vindeca soarecele infectat cu streptococ.

Sulfamidele

-1940- Woods s i F ields descopera modul de act iune al sulfamidelor care consta in inhibarea s intezei folat i lor (ac. fol ic) prin analogie structurala cu ac. paraaminobenzoic. Se blocheaza dihidrofolat-reductaza s i este inhibata s inteza bazelor purinice s i pir imidinice.

Mod de act iune

-Inhibit ia competit iva a PABA.

-Spectru larg: bacteri i gram + s i gram – s i act ioneaza s i pe parazit i (protozoare).

Spectru

-Sunt bacteriostatice.

7

-Exista sulfamide cu act iune generala: sulfadiazina, sulfametoxazol + tr imetoprim (biseptol , septim).

-Sulfamide cu act iune intest inala.

-Sulfamide cu act iune pe Myobact. Leprae: Dapsone.

Toxicitate

-Accidente renale prin precipitarea cr istalelor (formand cal icul i ) .

-Alergi i mai ales cutanate;

-Anemie hemolit ica la bolnavi i cu defic it de glucozo-g-dehidrogenaza.

Quinolone si Fluoroquinolonele

-Sunt antibacteriene de s inteza init ial avand un singur membru ac. nal idixic s i derivati i sai .

Clasif icare

-Acid nal idixic (Negram)

-Ciprofloxacin, Norf loxacin, Ofloxacin

-Levofloxacin

-Trovofloxaci

Mod de act iune

-Actioneaza prin inhibarea ADN-girazei impiedicand repl icarea ADN-ului bacterian.

-Acidul nal idixic, descoperit in 1962.

Spectru

-Sunt bacteric ide cu spectru larg dar ef ic iente in special pe bacteri i Gram-, inclusiv baci lul piocianic.

- Indicati i infect i i ur inare, genitale, pulmonare, bi l iare, etc.

8

Toxicitate

-Au efecte secundare grave la niv. cart i lajelor s i tendoanelor (tendinite, rupturi) artralgi i , artr ite.

-Manifestari cutanate: fotosensibi l izare, dermatite exfol iat ive.

-Digestive: greata, varsaturi , diaree.

-Neurologice: cefalee, fotofobie, insomnie, vert i j , acufene(zgomote);

-Hematologice: trombocitoza/trombocitopenie, leucopenie;

Contraindicati i :

-Copi i s i adolescenti i : r isc de afectare grava a cart i lajelor. Prudenta la batrani.

-Gravide sau femei care alapteaza.

Rezistenta la antibiotice

-Rezistenta la chimioterapice s-a dezvoltat ca s i in cazul antibioticelor f ie prin secretia de enzime pe care le degradeaza pare sa f ie naturala sau dobandita.

-Rezistenta naturala este inascuta (transmisa genetic) . Baci lul koch nu se treateaza nic iodata cu penici l ina.

-Bacteri i le anaerobe sunt rezistente in mod natural la Aminogl icozide.

-Rezistenta dobandita. Apar s i se mult ipl ica mutante rezistente, f ie prin transfer cromozomial (rar) sau prin transfer extracromozomial (des) de la o bacterie rezistenta la una sensibi la. Rezistenta dobandita poate f i fata de un singur antibiotic (monorezistenta) sau poate f i mult irezistenta. Fata de antibioticele inrudite poate f i o rezistenta incrucisata (ex: rezistenta la penici l ina s i ampici l ina)

Mecanismele biochimice ale rezistentei .

-Producerea de enzime inactivatoare (penici l inaza, cefalosporinaza)

-Prin scaderea permeabil i tat i i bacteriei pt antibiotice (forme L, protoplast im sferoplast i)

-Prin elaborarea in exces sau modif icarea enzi . care reprezinta t inta de act iune a antibioticului .

-Cresterea s inteze de PABA. ( la sulfamide).

9

Reguli generale de alegere a antibioticului in terapie

-Antibioticul ales trebuie sa f ie act iv pe tulpl ina bacteriana ( izolata s i identif icata), conform antibiograma.

-Antibioticul ales trebuie sa difuzeze bine s i sa real izeze o concentratie act iva in focarele in care este local izata infectia.(unde se concentreaza antibioticul in organism bi la, sputa etc)

-Antibioticul trebuie sa f ie cat mai putin toxic, mai ales pe zonele in care pacientul are deja o patologie preexistenta. Se t ine seama de : alergie, sarcina, insufic ienta renala, hepatica etc.

-Calea de administrare (oral , I .m, I .V) sa corespnda local izari i infect iei , dozei care urmeaza sa se administreze, s i urgentei obtineri i unei concentrati i act ive.

10

PARAZITOLOGIE

MALARIA

-Este o boala parazitara determinata de un protozoar denumit Plasmodium malariae.

-Protozoarul face parte din c lasa apicomplexa pt. ca are un complex apical la ME prin care se f ixeaza pe tesutut.

-A fost descrisa s i in scr ieri le lui Hipocrate.

- in f iecare an 200-500 mil de cazuri noi s i in f iecare an 1-2.5 morti .

-4 speci i sunt implicate: P. falc iparum, vivax, ovale s i malariae. Alte speci i de plasmodii infecteaza repti le, pasari s i mamifere.

-Malaria este raspandit prin femelele de tantari ale genului Anopheles.

-Cele mai multe cazuri sunt date de p. falc iparum si v ivax ea falc iparum determina boala cea mai severa.

Ciclul de viata

Plasmodii le trec prin mai multe stagi i .

-1 stagiu este sporozoitul care este mononucleat, lanceolat infectios pt om (7 micron lungime si grosime de 1 )

-Sporozoit i i sunt rpodusi pri reproducere sexuala in intest inul tantarului care este tantarul anofel s i migreaza catre glanda sal ivara.

-Cand inteapa omul injecteaza sporozoit i i din sal iva in vasele sanguine.

-Sporozoit i i odata ajunsi in organism ajung la hepatocite s i ajung cam in 30 de min de la inoculare. La celula hepatica apare prima mult ipl icare asexuata.

- In celula hepatica se dezvolta intr-un mult inucleat schizont mult inucleat. Rezulta 2000-4000 de schizonti . Acesti parazit i denumiti schizonti rup celula hepatica s i intra

11

in celulele sanatoase. Aceasta faza se numeste schizogonie extraeritrocitare s i dureaza intre 5-21 de z i le.

- Intre speci i exista diferente la vivax s i ovale maturizarea hepatica dureaza pana la 2 ani .

-Parazit i i hepatic i care hiberneaza se numesc hipnozoit i .

in Eritrocit trece prin mai multe faze :

-Faza 1 de inel pecete (culoare bleu in MGG se vede la microscop) nucleu rosu asezat excentric.

-Faza 2 de amiba, parazitul creste in dimensiuni, marginea lui este neregulata, nucleu ramane unic.

-Faza 3 de prerozeta in care se produce mult ipl icarea nuclei lor fara ca sa f ie urmata de separarea citoplasmei.

-Faza f inala de rozeta (sau margareta) mai mult i parazit i unit i f iecare avand nucleu s i c itoplasma bine determinata . Se rupe rozeta s i se distruge hematia.

Patogeneza

-Dupa ce au distrus celule hepatice, parazit i i a jung in hemati i s i incepe stagiul er itrocitar al parazitului determinand aspectul c l inic al malariei .

-Parazit i i care se mult ipl ica intra-eritrocitar duc la ruptura eritrocitelor, la infectarea altor eritrocite s i la maturizarea parazit i lor. El iberarea parazit i lor din celule, declanseaza o serie de mediatori ai raspunsului imun.

-Citokinele, sunt mediatori el iberati de celulele imune, intermediar de oxigen de reactiv s i a lt i produsi celulari el iberati in RI . Acesti mediatori imuni impreauna cu el iberarea parazit i i lor conduc la s imptomele specif ice malarie (febra, anemie, fr isoane, stare de s labiune).

- In infectia cu falc iparum, eritrocitele infectate adera la pereti i vaselor mici pe care le trombozeaza s i la hipoxie t isulara locala. In creier determina malaria cerebrala (aproape 100% mortala).

- In r inichi apare necroza tubulara acuta s i insufic ienta renala.

- In intest in apare ischemie s i ulceratie ceea ce conduce la sangerare gastrointest inala s i la bacteriemia secundara intrari i bacteri i lor intest inale in c irculat ia s istemica.

12

-Mai apare anemia prin mai multe cauze: prin hemoliza (distrugere mecanica directa exercitata de parazit) , pr in fagocitoza (eritrocitele infectate nu mai sunt recunoscute ca self de fagocite s i sunt fagocitate), prin hemoliza autoimuna.

- In infectia cu falc iparum apare hemolize masiva care conduce la hemoglobinurie s i la insufic ienta renala boala f i ind numita febra neagra.

-Tratamentul cu anti-amalarice poate sa accentueze hemoliza, in special daca pacienti i prezinta defic it de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza.

Manifestari c l inice

-Cel mai caracterist ic s imptom este febra.

-Alte s improme comune sunt : fr isoane, cefalee, mialgi i , greata, varsaturi .

-Mai pot aparea diaree s i dureri abdo.

-Evolutia este ondulanta alternata cu cr ize s i cu perioade de bine.

-Criza paroxist ica de malarie cuprinde 3 faze:

1. Faza dureaza 15-60 de min s i este caract. de fr ig s i fr isoane.2. Survine la 2-6 ore s i este faza febri la 41 grade C, apare cefalee, greata ,

varsaturi .3. Faza f inala 2-4 ore durata s i febra scade. Febra este determinata de ruptura

hemati i lor prin maturizarea schizonti lor.

- In malaria cu vivax s i ovale schizonti i se maturizeaza la f iecare 48 h s i apare febra terta iar in infectai cu p. malariae febra apare la 72 de ore (febra quarta).

-Febra in malaria cu falc iparum poate apare la f iecare 48 de ore, dar este de obice neregulata, fara o periodicitate dist incta.

-Aceste patern-uri de febra sunt de obicei observate devreme in t impul bol i i iar absenta febrei s incronizate periodice nu exclude diagnosticul de malarie (exista malarie care nu are pattern de febra).

-Splenomegal ia este comuna (spl ina f i ind cimit irul hemati i lor) .

-Hepatomegal ia, icterul , hipotensiunea si durerea abdominala.

Diagnostic de laborator

13

-Anemia normocroma, normocitara.

-Trombocitopenia sau leucopenia.

-Hipogl icemia, hiponatremia, teste modif icate de f icat s i r inichi .

-Pot aparea semne de coagulare intravasculara diseminata (CID). Apare hipercuagulabi l i tate urmata de consumul factori lor de coagulare s i hemoragi i mutl iple. Acest s indrom apare in foare multe bol i (cancere, anemii hemolit ice) s i se trateaza in secti i de terapi i intensive deoarece pot murea prin hemoragie.

Manifestari c l inice

- In falc iparum cele mai grave consecinte sunt malaria cerebrala s i anemia severa.

Apararea organismului

-Susceptibi l i tatea la infectia cu malarie este reglata de factori ereditari s i capatati .

-Este c lar acum ca s ic lemia care este cauzata de prezenta unei hemoglobinei patologice HbS protejeaza impotriva infectie severe cu P falc iparum.

-Pacienti i cu s ic lemie pot f i usor infectati dar rar dezvolta malaria.

-Defic itul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza ca s i a lte hemoglobinopati i (talasemia s i hemoglobinopatia E), de asemenea protejeaza impotriva infectiei cu malarie.

Epidemiologie

-Este transmisa prin tantarul anopheles, congenital sau prin transfuzie de sange infectat.

-Tantari i anophel i sunt hematofagi .

- Infectie frecventa in mediu rural .

-Rural este frecventa in Afr ica.

Tratament

14

- Infecti i le necomplicate cu malariae, ovale, v ivax s i cu falc iparum se trateaza pe cale orala cu cloroquina. Din scoarta de arbore.

-Medicamentul este foarte ef ic ient, bine tolerat s i ieft in.

-Falc iparum a dezvoltat rezistenta la mutl i derivati ai c loroquina.

-Pacineti i cu falc iparum necomplcat se trateaza cu : mefloquina sau chinina plus doxicic l ina.

Prevenirea

-prin cehmoprofi laxie sau prin evitarea vectorului (tantarul)

-Se folosesc insectic ide.

Controlul epidemiologic

-Este foarte greu si foarte dif ic i l .

15