ANTIBIOTICI POLIPEPTIDICI (CICLOPEPTIDI)

• Numerose specie batteriche producono miscele di peptidi ciclici dotati di

proprietà antibiotiche, contenenti D-aa, b-aa, gruppi amminici, zolfo;

spesso portano una catena laterale costituita da un acido grasso.

• Di conseguenza non sono facilmente metabolizzabili (resistenti all’azione

di proteasi e peptidasi): somministrazione per os

• Idrosolubili e gravemente letali per i batteri suscettibili.

• Aderiscono alla membrana batterica, modificandone la permeabilità e

causando l’uscita di metaboliti essenziali e l’ingresso di sostanze

indesiderate

• Notevolmente tossici per l’uomo; riservati per situazioni particolarmente

gravi.

• I batteri sviluppano difficilmente resistenza

• Stabilità: le soluzioni devono essere protette da luce, calore e pH estremi

ANTIBIOTICI POLIPEPTIDICI

CLASSIFICAZIONE

(A) Secondo il tipo di unità costituenti

Omeomerici (solo a.a.)

Eteromerici (a.a. + altre unità)

(B) Secondo la struttura della catena:

Lineari

Ciclici (o anulari) CICLOPEPTIDI

(C) Secondo il tipo di legami che uniscono le singole unità:

Omodetici (solo legami ammidici)

Eterodetici (legami ammidici + altri legami: es. esterei)

DEPSIPEPTIDI

ANTIBIOTICI POLIPEPTIDICI

Antibiotici polipeptidici ciclici

(polymixin E1)(polymixin E1)(polymixin E1)

(2,4-diamminobutirrico)

BACITRACINA(+neomicina: Bimixin, Enterostop, Orobiocin) (+polimixina B: Cicatrene)

Miscela di diversi polipeptidi simili (A, B, C, D, E, F), in cui predomina il componente A, prodotti da Bacillus licheniformis (B. subtilis)

Bacitracina A

12 aa, ciclopeptide omeomerico, omodetico

• Spettro AB: attiva su Gram+, inattiva contro Gram - e funghi

• Meccanismo d’azione: Inibisce la defosforilazione del carrier del NAG-NAMA pentapeptide impedendo la sintesi del glicopeptide dal precursore oligosaccaridico legato al lipide.

• Tossicità: Nefrotossica per via parenterale• Uso: Scarso assorbimento orale. Per os trova impiego in

caso di diarrea enteropatogenica e soprattutto contro Clostridium difficile o per il trattamento post-operatorio dell’intestino. Per via i.m. contro stafilococchi resistenti agli altri agenti. Essenzialmente uso topico.

Peptidoglycan Biosynthesis (Part 3)

EC 2.4.1.129 peptidoglycan glycosyltransferase

EC 3.6.1.27 undecaprenyl-diphosphatase IPP

IPPirofosfatasi di membrana

Bacitracina

IPP= C55-undecaprenyl-PyroPhosphate units

POLIMIXINE(polimixina B+neomicina+lidocaina: Anauran)

Antibiotici polipeptidici di struttura e attività simili, prodotti da Bacillus polymyxa

A, B, C, D; E = colistina A

Ciclopeptidi eteromerici omodetici; Lipopeptidi basici; B1 e B2: 10 aa; E: 8 aa

AcG →L-Dab → L-Thr → L-Dab → a L-Dab →L-Dab → D-Phe

L-Thr ← L-Dab ← L-Dab

L-Leug

g-NH2 g-NH2

g-NH2 g-NH2

g-NH2

Polimixina B1 (MOA =ac. (+)-6-metilottanoico)Polimixina B2 (IOAA = ac. isottanoico)

Dab =A2Bu= ac. a,g-diamminobutirrico

POLIMIXINE

• Spettro AB: attiva su Gram- (eccetto proteus e cocchi)

• Meccanismo d’azione: Polielettroliti cationici, interagiscono con la membrana citoplasmatica batterica (legame a gruppi fosfato) fino a provocarne la lisi.

• Tossicità: Per via parenterale A e D sono nefrotossiche, altre (B, E)

neurotossiche (SNC) solo a dosi elevate

• Uso: Trattamento di gravi infezioni dell’apparato urinario, meningite e

setticemia, specialmente da P. aeruginosa (i.m. ed e.v. ). Per os, usata per la cura delle diarree enteropatogeniche da E. coli e da varie specie di Shigella. La polimixina B usata anche per irrigazioni vescicali, al fine di ridurre le possibilità di infezioni dovute a cateterismo permanente. Poiché i livelli ematici sono bassi (scarso effetto sistemico) si usano principalmente nelle infezioni urinarie e intestinali (B solfato).

TIROTRICINA(Faringotricina, Hydroticina, Rinotricina) (+cetrimonio bromuro-benzocaina:Golamixin)

(+idrocortisone:Kinogen) (+nitrofural:Furotricina)

Prodotta da Bacillus brevis, si tratta di una miscela di due diversi tipi di polipeptdidi simili

Frazione basica (80%): Tirocidine A, B, C, D e Gramicidina S (ciclopeptidiomeomerici omodetici)

Frazione neutra (20%): Gramicidine A, B, C, D (peptidi lineari eteromerici)

TIROTRICINA

• Tirotricina è un antibiotico polipeptidico costituito da Gramicidina ( 20-25% ) e Tirocidina ( 75-80% ) ricavato da colture di Bacillus brevis.

• Lo spettro d'azione comprende soprattutto cocchi e batteri Gram-positivi ed in misura minore batteri Gram-negativi.

• La sua azione battericida si esplica direttamente sulla membrana cellulare microbica.

• Meccanismo d’azione: Tensioattivi cationici, danneggiano la membrana plasmatica

• Tossicità: Per via parenterale sono emolitiche

• Uso: Non assorbite per os, uso essenzialmente topico

Frazione neutra

Gramicidina A (D)

HCONH-L-Val → Gly → L-Ala → D-Leu → L-Ala → D-Val → L-Val → D-Val

HOCH2CH2NHCO ← L-Trp ← D-Leu ← L-Trp ← D-Leu ← L-Trp ← D-Leu ← L-Trp

(L-Ile): Gramicidina D

15 aa D e L alternati formano un’elica di 4 Å di diametro con un canale ionico centrale

Chimicamente bloccata alle due estremità N (residuo formilico) e C (residuo amminoetanolico)

Pleuromutilin

(Pleurotus mutilus-1953)

Tiamulin

Terapia antibatterica topica

Infezioni superficiali dell’epidermide (es. impetigo) sostenute da:• S. aureus• S. pyogenes (Gruppo A β-haemolytic streptococci).

Bacitracina; Polimixina B; Neomicina; Mupirocina O

O O O

OH

OH

OH

O

OH

CH3

CH3CH3

H

H

H

Decolonizzazione da S. aureus: uso topico o spray

Retapamulin (GlaxoSmithKline, June 2007)

inibitore sintesi proteica batterica per binding ad un sito della subunità 50S

ON

CH3

CH3S

O

O

CH2 CH3

OH CH3

CH3

H

CH3

O

O

O

CH2

CH3

OH

CH3

OH

CH3

CH3

H

Nature reviews drug discovery 2007, 6, 865