INTRODUCCINLa historia de los antibiticos comienza en 1928 con el descubrimiento de la penicilina. La generalizacin de su empleo permiti reducir la mortalidad por enfermedades infecciosas. Desde entonces y hasta nuestros das se ha desarrollado un elevado nmero de antibiticos. La gran variedad existente hace necesaria su clasificacin. Para ello se utilizan diversos criterios como: el origen, mecanismo y espectro de accin, forma de actuar y estructura qumica. Este ltimo es el ms utilizado en la literatura cientfica y se fundamenta en la similitud qumica de los ncleos bases en su estructura molecular; lo que permite agrupar familias con caractersticas fsico-qumicas y farmacolgicas comunes.En esta clasificacin se destacan los que poseen un anillo betalactmico, los antibiticos ms prescriptos en atencin primaria y en hospitales.El anillo betalactmico puede fusionarse con otros anillos y tener distintos sustituyentes, dando lugar a cuatro grandes grupos de antibiticos: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas. En esta familia de antimicrobianos suelen incluirse los inhibidores de las betalactamasas; los cuales, a pesar de manifestar una reducida actividad antibacteriana,poseen el anillo betalactmico y tienen una reconocida actividad farmacolgica al combinarse con los antibiticos, potenciando su accin.Los primeros antibiticos betalactmicos conocidos pertenecen al grupo de las penicilinas, formadas por la fusin de los anillos betalactmico y tiazolidnico que originan el cido 6-aminopenicilnico, con una cadena lateral en la posicin 6 del anillo. En las cefalosporinas, muy similares a las penicilinas, el anillo fusionado al betalactmico es el dihidrotiacnico cuyo resultado es el cido 7-aminocefalospornico sustituido en las posiciones 3 y 7. Otro grupo de estos frmacos lo constituyen las carbapenemas, originados por la unin de los anillos betalactmico y pirrolidnico, compartiendo el nitrgeno. Por ltimo, el grupo de los compuestos monocclicos, las monobactamas. La variacin en las cadenas laterales condiciona las propiedades y da lugar a la diversidad de miembros de cada una de las familias.El uso indiscriminado de antibiticos ha provocado en los microorganismos el desarrollo de mecanismos de resistencia que neutralizan la accin de estos frmacos. (6-14) Por tal motivo, no cesan los esfuerzos en la bsqueda de nuevas frmulas ms potentes y generales, siguiendo variadas y novedosas estrategias. 1. ANTIBITICOS BETALACTMICOSLos betalactmicos son un grupo de antibiticos de origen natural o semisinttico que se caracterizan por poseer en su estructura molecular un anillo betalactmico. Son el grupo ms ampliamente usado entre los antibiticos disponibles. Son bactericidas, inhiben las transpeptidasas (PBPs), protenas de la enzima que participan en la sntesis del peptidoglicano. Es decir actan inhibiendo la ltima etapa de la sntesis de la pared celular bacteriana. Se trata de compuestos de accin bactericida lenta, relativamente independiente de la concentracin plasmtica, que presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen teraputico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los aos por la incorporacin de nuevas molculas con mayor actividad frente a los bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparicin de resistencias adquiridas ha limitado su uso y su eficacia en determinadas situaciones.1.1. CLASIFICACIN:Los antibiticos betalactmicos son una amplia clase de antibiticos incluyendo derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactmicos, carbapenemos e Inhibidores de las betalactamasas.

Antibiticos b-lactmicos1.1.1. PENICILINAS:El descubrimiento de la Penicilina se le atribuye al Doctor Alexander Fleming, quien en 1929 observ que un cultivo de Penicillium Notatum produca una sustancia que inhiba el crecimiento de estafilococo aureus. Esa sustancia fue llamada penicilina. Dadas las dificultades en la produccin y purificacin de esta sustancia, la penicilina no fue utilizada en el tratamiento de infecciones sino hasta 1941, cuando el Doctor Howard Florey y sus colaboradores en Inglaterra, hicieron posible la produccin de cantidades suficientes de penicilina para los primeros estudios clnicos en humanos.Son un grupo de antibiticos de origen natural y semisinttico que contienen el ncleo de cido 6-aminopenicilnico, que consiste en un anillo betalactmico unido a un anillo tiazolidnico. Los compuestos de origen natural son producidos por diferentes especies de Penicillum spp. Las penicilinas difieren unas de otras por sustituciones en la posicin 6 del anillo, donde cambios en la cadena lateral pueden inducir modificaciones en la actividad antibacteriana y en las propiedades farmacocinticas.1.1.1.1. TIPOS DE PENICILINA:1.1.1.1.1. PENICILINAS NATURALES:El descubrimiento de la penicilina G y de su potencial teraputico estimul la puesta a punta de procesos industriales que permitiesen su obtencin a gran escala. Los mtodos fermentativos fueron los primeros que se optimizaron con dicha finalidad. De este modo, a partir de nutrientes adecuados y de los precursores estructurales necesarios (cistena, valina y un precursor de la cadena lateral), se obtuvieron diversas penicilinas a travs de extractos de cultivos de Penicillum. Por incorporacin del cido fenilactico en el medio de cultivo se obtuvo la bencilpenicilina (penicilina G), mientras que la incorporacin de cido fenoxiactico condujo a la penicilina V.Penicilinas naturales

1.1.1.2. SAR de las PenicilinasLa estructura bsica de la penicilina (cido 6-aminopenicilanico) consiste en un anillo de tiazolidina unido a un anillo betalactmico y una cadena lateral (que est compuesta por un grupo amino secundario). El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactmico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinticas y antibacterianas. El anillo betalactmico es el responsable de la accin antibacteriana. Es muy lbil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibitico pierde su efecto. La amida cclica constituye la caracterstica qumica estructural fundamental que define a estos antibiticos y es esencial en la actividad antibacteriana.La mayora de los antibiticos -lactmicos estn constituidos por un anillo -lactmico fusionado a travs del nitrgeno y el tomo de carbono tetradrico adyacente a otros anillos orgnicos.La cadena lateral es variable y determina las propiedades antibacterianas y farmacolgicas de cada tipo de Penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas. El sustituyente en la posicin C-3 nos determina la farmacocintica del frmaco.

Biosintticamente, proceden de un cido carboxlico, cuyo resto acilo constituye la cadena lateral y de los aminocidos cistena y valina. Origen biosinttico de las penicilinasLa estructura tridimensional de las penicilinas pone de manifiesto algunos aspectos esenciales de su reactividad. As, adoptan una estructura en forma de libro semiabierto en la que no es posible la coplanaridad entre el sistema del grupo carbonilo de la posicin 7 y el par de electrones no compartido del tomo de nitrgeno de la posicin cabeza de puente. De esta manera no es posible la estabilizacin por resonancia de la amida, lo que explica la mayor reactividad del sistema de la b-lactama en comparacin con las lactamas de mayor tamao.Estructura tridimensional de las penicilinas.1.1.1.3. FARMACOMODULACINLas penicilinas obtenidas por fermentacin presentan una serie de limitaciones qumicas, farmacocinticas y farmacolgicas. Esto debido a que son compuestos qumicos lbiles tanto en medio cido como en medio bsico, por lo que no es posible su administracin oral. En cuanto a su farmacocintica su vida media corta lo que requiere el empleo de dosis elevadas y repetidas para alcanzar niveles plasmticos eficaces. En cuanto a las limitaciones farmacolgicas tenemos: su inactivacin enzimtica por las B-lactamasas, espectro limitado a bacterias G (+) ya que la mayora de G (-) son resistentes, adems de fenmenos alrgicos en ciertas personas, limitan su uso.1.1.1.3.1. Formacin de sales de liberacin sostenida:Para solucionar el problema farmacocintico se hizo la formacin de sales que administradas por va parenteral, permitirn la acumulacin del antibitico en los tejidos grasos y su liberacin sostenida. Las sales ms frecuentemente utilizadas para este fin son las de benzatnica, benetamina y procaina. Sales de penicilina de liberacin sostenida1.1.1.3.2. Penicilinas semisintticas:Las limitaciones ya mencionadas de las penicilinas, estimularon el desarrollo de anlogos de penicilinas o penicilinas semisintticas en los que se pudiera evitar o reducir la mayor parte de las propiedades adversas. As se han conseguido compuestos ms estables qumicamente ms resistentes frente a las b-lactamasas y con un espectro de accin ms amplio.Para la preparacin de penicilinas semisintticas se parte del cido 6-aminopenicilnico (6-APA), resultante de la eliminacin de la cadena lateral de la penicilina G, por penicilinasas. Estas enzimas degradan la cadena lateral de las penicilinas G o V sin afectar al anillo b-lactmico. La obtencin de las diversas penicilinas semisintticas se consigue por acilacin del 6-APA obteniendo as:1.1.1.3.2.1. Penicilinas semisintticas resistentes a los cidosLa degradacin de las penicilinas en medio cido se inicia con un ataque nucleofilo intramolecular del grupo carbonilo de la cadena lateral sobre el sistema de b-lactama protonado. El diseo de penicilinas resistentes a los cidos se ha basado en la incorporacin de sustituyentes atrayentes de electrones por efecto inductivo en posicin del grupo carbonilo de la cadena lateral. La presencia de grupos atrayentes de electrones en la posicin de la bencilpenicilina (como el grupo amino), estabiliza la molcula frente a la hidrlisis cida.Adems la introduccin de un grupo amino le confiere mayor actividad frente a algunos gramnegativos, como se observ en la ampicilina y amoxicilina.La administracin oral de estos antibiticos trae un problema en cuanto a su escasa absorcin intestinal, esto porque la molcula tiene carcter anftero (por el grupo amino y carboxilo que presenta). Este problema se resuelve enmascarando uno de los grupos polares para dar lugar a un pro frmaco ms fcilmente absorbible.Profrmacos de la ampicilina en los que se mejora la absorcin intestinal1.1.1.3.2.2. Penicilinas resistentes a las b-lactamasasLas isoxazolilpenicilinas (oxaciclina, cloxaciclina, flucoxacilina), representan uno de los grupos de antibiticos b-lactmicos ms eficaces en este sentido, ya que adems del volumen del volumen del sustituyente de la cadena lateral, el carcter atrayente de electrones del anillo de isoxazol confiere a stos anlogos suficiente estabilidad frentea los cidos como para permitir su administracin oral.Adems los grupos voluminosos aumentan la resistencia a las b-lactamasas por impedimento estrico. El halgeno proporciona mejores propiedades farmacocinticas como se observa en la flucloxacilina. Isoxazolilpenicilinas y meticilinaLa meticilina es otro antibitico b-lactmico resistente a las b-lactamasas aunque sin resistencia frente a los cidos, por lo que su uso slo puede ser por va parenteral.1.1.1.3.2.3. Penicilinas de amplio espectro:La necesidad de disponer de penicilinas de amplio espectro antibacteriano ha impulsado la sntesis de nuevos anlogos resultantes de la modificacin de la cadena lateral mediante estrategias de ensayo y error. De la enorme diversidad de anlogos sintetizados y ensayados farmacolgicamente, han surgido 3 familias bien definidas: Aminopenicilinas:La amoxicilina, la ampicilina y sus derivados constituyen los ejemplos ms representativos. Estas penicilinas se disearon como anlogos ms estables frente a los cidos y administrables por va oral. Su mayor espectro de accin constituye un valor adicional, si bien son sensibles a las b-lactamasas como ya vimos en anterior farmacomodulacin. Ureidopenicilinas:Pertenecen a este grupo la mezlocilina y la piperacilina. Son sensibles a las b-lactamasas y al medio cido, por lo que se administran va parenteral.Ureidopenicilinas Carboxipenicilinas:La carbenicilina, la carfecilina y la ticarcilina pertenecen a este grupo. Son penicilinas son selectivas frente a bacterias G (-) por lo que complementan el espectro de accin de las penicilinas procedentes de la fermentacin.CarboxipenicilinasEl SAR de las penicilinas de amplio espectro son difciles de definir, las observaciones de las estructuras indicadas anteriormente permite establecer correlacin entre dicha propiedad farmacolgica y la presencia de grupos atrayentes de electrones (NH2, OH, COOR) en la cadena lateral, esto explica que algunas de ellas sean activas va oral.1.1.1.4. MECANISMO DE ACCIN:Los antibiticos betalactmicos son agentes bactericidas que inhiben la sntesis de la pared celular bacteriana e inducen adems un efecto autoltico. La destruccin de la pared celular bacteriana se produce como consecuencia de la inhibicin de la ltima etapa de la sntesis del peptidoglicano (transpeptidacin). El peptidoglicano est constituido por largas cadenas de glcidos, formadas por la repeticin de molculas de cido N-acetilmurmico y N-acetilglucosamina. El cido murmico fija cadenas de tetrapptidos que se unen entre s para formar una malla, directamente (gramnegativos) o mediante un pentapptido (grampositivos). Para que acten los betalactmicos es necesario que la bacteria se halle en fase de multiplicacin, ya que es cuando se sintetiza la pared celular. Los betalactmicos tambin actan activando una autolisina bacteriana endgena que destruye el peptidoglicano. Puesto que la presencia de pared celular no existe en las clulas eucariotas, este modo de accin condiciona su selectividad por las clulas bacterianas.La pared celular est formada por una estructura de peptidoglicano, es decir, por unidades peptdicas y glucosdicas que forman un entramado tridimensional. Uno de los enlaces esenciales de este estructural molecular de la pared celuar bacteriana es el formado entre un resto de glicina (Gly) y uno de D-alanina (D-Ala). La formacin de este enlace est catalizada por la enzima transpeptidasa. Formacin de la pared celular bacterianaUno de los mecanismos ms aceptados para las penicilinas es el basado en su similitud estructural con la conformacin adoptada por el fragmento D-Ala-D-Ala que interviene en la formacin de enlaces cruzados. As, las penicilinas son reconocidas errneamente como sustrato por las transpeptidasas, cuyo centro activo queda acilado por reaccin con el sistema de b-lactama. Esta acilacin depende de la reactividad de la b-lactama y su orientacin adecuada para permitir el ataque de un resto nucleoflico del centro activo de la enzima.Bloqueo del centro activo de la transpeptidasas por las penicilinas1.1.2. CEFALOSPORINAS:Son antibiticos derivados del hongo Cephalosporium acremonium, en particular del 7-aminocefalospornico. Contienen un anillo betalactmico. Los cambios en la posicin 7 de este anillo producen cambios en la actividad bacteriana y los cambios en la posicin 3, alteraciones en la farmacocintica. Las cefalosporinas actan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la sntesis de peptidoglicano de la pared bacteriana, e inhibiendo la transpeptidacin final, necesaria para la reticulacin. Este efecto es bactericida.1.1.2.1. QUMICA:Todas las cefalosporinas contienen un ncleo de cido 7 aminocefalospornico, que est compuestos de un anillo betalactmico unido a un anillo de 6 dihidrotiazina (a diferencia del anillo 5 Tiazolidina de las penicilinas. Cualquier alteracin en el anillo betalactmico de las cefalosporinas, resulta en una prdida de su actividad antibacteriana. Este anillo, le otorga menor tensin al anillo betalctamico, lo que hace disminuir su potencia y reactividad, efecto que es contrarrestado por el doble enlace en C2-3 y por el grupo sustituido en C3.De la adicin de varios grupos en R1 (posicin 7)yR2 (posicin 3)del ncleo cefalospornico, han resultado las diferencias en el espectro de actividad, la estabilidad en contra de la hidrlisis por lasbetalactamasas, la unin a protenas y la absorcin gastrointestinal.Varias presentaciones comerciales de Cefalosporinas por va oral (cefnidir, cepodoxime y cefixime) y Cefalosporinas Parenterales (Cefepime, Cefotaxime, Cettazidiem y Ceftriaxone) contienen una cadena lateral de aminotiazolil en la posicin 7 (R1) del ncleo cefalospornico.Esta cadena lateralaumenta la actividad antibacteriana de estos frmacos, especialmente contra las enterobacterias, y en general les da una mayor estabilidad contra las betalactamasas.Las modificaciones enR2puedenextender la vida mediasrica del componente como encefazolina, cefamamdo, cefonicid, cefoperazona, ceftriaxona y ceftazidime.La adicin de ungrupo metoxi al C7resulta en la creacin decefamicinas (cefoxitin y cefotetan), las cuales han aumentado la actividad contra bacterias anaerobias.Algunas modificaciones resultan en efectos colaterales indeseables.

1.1.2.2. CLASIFICACIN Y ESPECTRO:LasCefalosporinasson usualmente clasificadas engeneraciones, basadas en su espectro de actividad.Las de 1, 2 y 3 generacin se encuentran disponibles para administracin oral y parenteral, mientras que las de 4 generacin, cuyo uso clnico fue aprobado en 1997, solo de forma parenteral. Primera Generacin: Cefalexina, Cefaclor, Cefazolina y Cefalotina.En general las cefalosporinas de1 generacin son ms activas contracocos aerobios gram positivos. Estas cefalosporinas se usan para infecciones deltracto respiratorio superior.LaCefazolinaes un buen antibitico para laprofilaxis en ciruga, ya que estas los pacientes quirrgicos se infectan por gram positivos que se encuentran en la piel

Segunda Generacin: Cefuroxima, Cefoxitina, CefotetnLas de2 generacintienen actividadvariablecontra estafilococo pero son ms activas contra organismosgram negativos y entre ellas el cefoxitin y cefotetan contra bacterias anaerobias. (Aunque el cefoxitin y cefotetan tcnicamente son cefamicinas, pero generalmente se agrupan dentro de las cefalosporinas de 2 generacin)Estos frmacos son una buena opcin para lasinfecciones abdominales, puesto que estas infecciones se producen principalmente porgram negativos y gram positivos anaerobioscomo el bacteroides.LaCefuroximatiene una buena penetracin alSistema Nervioso Central(a diferencia de otros betalactmicos)

Tercera Generacin:Ceftriaxone, Cefotaxime, CeftacidimeLos componentes de 3 generacinson ms activos contraorganismos gram negativos incluyendoPseudomona Aeruginosa (ceftazidime y cefoperazona).Esta cefalosporinas son el tratamientode eleccinpara enfermedades por grmenesgramm negativosque comprometen sriamente al paciente.Laceftriaxone y el cefotaximeson frmacos indicados para el tratamiento de lameningitis bacteriana, puesto que pueden penetran la barrera hemato enceflica gracias a la inflamacin de las meninges.

Cuarta Generacin:El agente ms reciente,cefepime, tambin llamado de 4 generacin extiende su actividad contra gram positivos y gram negativos; y es til para el tratamiento de laPseudomonaen combinacin con un aminoglicsido.

1.1.2.3. RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD (SAR):Las cefalosporinas poseen un anillo -lactmico fusionado con un anillo dihidrotiaznico constituyendo el ncleo cefem. Lo que le brinda la propiedad de ser intrnsecamente resistente a muchas penicilinasas; as, bacterias que producen estas enzimas permanecen susceptibles a las cefalosporinas; esta propiedad explica el amplio espectro de actividad de las cefalosporinas. La cadena lateral 7-acilamnica confiere esencialmente R1: Propiedades antibacterianas estabilidad frente a -lactamasas. Los radicales ubicados en C3 del ncleo Cefem determinan principalmente: estabilidad metablica y propiedades farmacocinticas. Las cefalosporinas tienen un espectro antibacteriano ms amplio que la penicilina G, mayor estabilidad en un medio cido y menor reacciones alergnicas. Ncleo cefem (ncleo bsico de las cefalosporina)

1.1.2.4. FARMACOMODULACIN DE LAS CEFALOSPORINAS:Las modificaciones moleculares llevadas a cabo sobre la cefalosporina C se han centrado a tres niveles:A) Modificaciones de la cadena lateal de 7-acilaminoB) Modificacin simultnea de la cadena lateral de 3-acetoximetilo y de 7-acilaminoC) Introduccin de sustituyente sobre la posicin 7. Modificaciones moleculares en las cefalosporinas

a) Variaciones en el sustituyente de la posicin 7:Anlogamente a las penicilinas, la introduccin de cadena de tipo acilamino sobre la posicin 7 del ncleo de las cefalosporinas se ha llevado a cabo a partir del cido 7-aminocefalospornico (7-ACA), obtenido por degradacin de la cadena de cido 7-aminoadpico presente en la cefalosporina C. Cefalosporina c y cido 7-aminocefalospornico (7-aca)La acilacin del 7- ACA con diversos derivados de cidos carboxlicos ha permitido la obtencin de una gran diversidad de cefalosporinas con utilidad teraputica. Al igual que en las penicilinas, la introduccin de sustituyentes atrayentes de electrones en posicin respecto al grupo carbonilo aumento la estabilidad frente a los cidos de los compuestos resultantes. Cefalosporina resultante de la modificacin de la cadena acilamino de la posicin 7.b) Modificacin simultnea de las cadenas 7-acilamino y 3-acetoximetilo:La hidrlisis del grupo 3-acetoxilo es una de las degradaciones metablicas ms usuales de las cefalosporinas que conduce a metabolitos menos activos que el compuesto original. Las modificaciones sobre la posicin 3 se han orientado hacia la obtencin de anlagos metablicamente ms estables. Qumicamente la sntesis de dichos anlogos se basa en el carcter nuclefugo del grupo 3-acetoxilo, que puede sustituirse por otros grupos mediante reacciones de sustitucin nuclefila. Cefalosporinas modificadas en la posicin 3.c) Introduccin de sustituyentes sobre la posicin 7 (cefaminas):Las cefamicinas comprenden un grupo de derivados del cefamo caracterizados por la presencia de un sustituyente metoxilo en posicin 7 . El primer compuesto aislado de esta familia fue la cefamicina C, procedente de cultivos de ciertas especies de Streptomyces. Estructura general de las cefamicinas y de la cefamicina C.d) Nuevas cefalosporinas:El desarrollo de nuevas cefalosporinas ha dado lugar a anlogos dotados de un espectro de accin ms amplio. Una de las familias ms interesantes en este contexto son las oximinocefalosporinas, caracterizadas por la presencia de un grupo oximino (RON=C) en posicin de cadena lateral. Oximinocefalosporinas1.1.3. CARBAPENEMOSLos carbapenemos son un tipo de antibitico betalactmico con amplio espectro de actividad bactericida y son sumamente resistentes a las betalactamasas. Esta clase de antibiticos fueron descubiertos originalmente del microorganismo Streptomyces cattleya, el cual, produce su propio antibitico llamado tienamicina.Las caractersticas que diferencian a los carbapenemos de las penicilinas y cefalosporinas, es que en su anillo presenta un tomo de carbono en la posicin 1, en sustitucin del tomo de azufre que comnmente tienen la mayora de las penicilinas y cefalosporinas (de ah se deriva su nombre) y por la adicin de un doble enlace entre los tomos 2 y 3 del anillo pentagonal de la penicilina. Esto les confiere mayor afinidad por las protenas ligadoras de penicilinas, mayor potencia y un espectro antibacteriano ms amplio. Imipenem es el primer carbapenemo desarrollado para uso clnico. Es un derivado semisinttico producido por Steptomyces spp. Estructura de los Carbapenemos1.1.4. MONOBACTMICOS:Su ncleo fundamental, es un anillo 2-oxoazetidina-1-sulfnico, grupo que sirvi posteriormente para la obtencin sinttica del primer antibitico producido en clnica, Aztreonam, el que acta exclusivamente frente a Gram (-). Aztreonam, el nico monobactmico disponible para uso clnico, posee una excelente actividad sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Por el contrario, carece de actividad frente a grampositivos y bacterias anaerobias.En contraste con los betalactmicos biciclicos (penicilinas y cefalosporinas), el aztreonam es un compuesto sinttico formado por un solo anillo (monociclico): el ncleo 3-aminobactmico.Estructura de los Monobactamos1.1.5. INHIBIDORES DE -LACTAMASAS:Comprenden un grupo de derivados B-lactmicos, tanto de origen animal como sinttica, con escasa actividad antibitica. El anillo -lactmico es esencial. Es necesaria la presencia del enlace doble carbono-carbono. No deben existir sustituciones en C6. La estereoqumica en las posiciones 3 y 5 debe ser R. El cido carbxilico es vital y debe estar libre.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS:http://scielo.sld.cu/pdf/ms/v8n1/v8n1a750.pdf http://bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol14_4_98/mgi08498.pdf cap 11http://www.scielo.cl/pdf/rci/v18n1/art02.pdf art 02http://www.higiene.edu.uy/cefa/2008/BacteCEFA34.pdf bacte 3 Mecanismo de accin10Los antibiticos betalactmicos son agentes bactericidas que producen su efecto principalmente a travs de 2 mecanismos: inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana e induccin de la autlisis bacteriana. La pared bacteriana es una estructura que envuelve las bacterias de todos los gneros, excepto los micoplasmas; se sita por fuera de la membrana citoplsmica y est compuesta principalmente por una protena llamada peptidoglucano. En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es esa protena. Las bacterias gramnegativas tienen una pared ms fina y compleja que consta de una membrana externa formada por lpidos y protenas, y de una capa interna delgada de peptidoglucano. Las bacterias cido alcohol resistente tienen una pared similar a la de los microorganismos grampositivos, pero con una capa de peptidoglucano fina y, por fuera, una capa muy rica en lpidos (fig. 5).

Figura 5. Etapas de formacin de la pared celular.El esqueleto del peptidoglucano est constituido por largas cadenas de glcidos, formadas por la repeticin de molculas de cido N-acetilmurmico y N-acetilglucosamina. A su vez, el cido murmico fija cadenas de tetrapptidos que se unen entre s y forman una malla. Los diferentes componentes del peptidoglucano se sintetizan en el citoplasma y son transportados a travs de la membrana citoplsmica al espacio que hay entre sta y la pared celular (espacio periplsmico), donde se van ensamblando hasta formar la estructura previamente descrita (fig. 5). La ltima fase de la sntesis de la pared bacteriana consiste en la formacin de los tetrapptidos a partir de los pentapptidos (mediante la prdida de uno de los aminocidos terminales), para lo que se necesita la accin de unas enzimas que se localizan en ese espacio periplsmico, llamadas de forma genrica transpeptidasas. El anillo betalactmico presenta una similitud estructural con la regin del pentapptido al que se unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir as la formacin de la pared celular (fig. 6). Es por eso que estas enzimas se llaman tambin PBP (penicillin binding proteinprotena ligada a la penicilina). Sin la pared, la bacteria queda expuesta al medio y muere debido a cambios en la presin onctica. Por tanto, para que acten los betalactmicos, es preciso que la bacteria se halle en fase de multiplicacin, ya que ste es el momento en que se sintetiza la pared celular. Los betalactmicos presentan actividad reducida en situaciones clnicas en las que hay gran parte de la poblacin bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los abscesos.

Figura 6. Mecanismo de accin de los betalactmicos.Los betalactmicos tambin actan activando una autolisina bacteriana endgena que destruye el peptidoglucano. Las cepas que carecen de autolisina (generalmente son cepas tolerantes a los betalactmicos) inhiben su crecimiento en presencia del betalactmico, pero no se destruyen completamente.