antibióticos glucopeptidos

Antibióticos Inhibidores de la Síntesis de Pared

Glucopéptidos, Lipoglucopéptidos, Polipéptidos

Margaret A. Salazar RussianPostgrado de Pediatría y Puericultura UCV

- HMPCResidente 2do Año

Antibióticos inhibidores de la Síntesis de Pared

• Vancomicina• TeicoplaninaGlucopéptidos

• Daptomicina• Dalbavancina• Oritavancina• Telavancina

Lipoglucopéptidos

• Bacitracina• Colistina• Polimixina B

Polipéptidos

GlucopéptidosVa

ncom

icina Te

icopla

ni

na

Actin

omic

etos

Heptap

épt

ido

Antibióticos naturales, con estructuras químicas complejas, que se obtienen de los actinomicetos.

La vancomicina, su uso se restringió debido al arribo de las penicilinas antiestafilocócicas, las que desplazaron en un principio la utilización

de este antimicrobiano.

Glucopéptidos

Vancomicina• Streptomyces orientalis• Aislada de la tierra de Borneo

en 1955

Teicoplanina• Actinoplanes teicomyceticus• Aislada en suelo recogido de

la India en 1978

Estructura química

Estructura básica Heptapéptido con alta homología con los AAS aromáticos en las posiciones 4 a 7. La diferencia entre la Vancomicina y la Teicoplanina se halla en los AAS de las posiciones 1 a 3 y en los tipos de azúcares fijados a los mismos.

Antibióticos bactericidas que actúan inhibiendo la biosíntesis del péptidoglicano en la membrana, fijándose a los péptidos que contienen D-alanil-D-alanina a nivel del extremo carboxílico libre

Actúan en el segundo paso de la síntesis del péptidoglicano Alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhiben

selectivamente la síntesis del RNA

Mecanismo de Acción

Actividad antibacteriana predominantemente en contra de cocos Gram positivos

Staphylococcus aereusStaphylococcus epidermidis

Streptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae

EnterococcusStreptococcus pneumoniae

Streptococcus viridansPeptococcus

Peptostreptococcus

Espectro antimicrobiano

Clostridium Listeria

Bacillus

Propionibacterium

A pesar de que la resistencia a la vancomicina por la mayor parte de los microorganismos Gram positivos es rara, se ha visto un aumento importante de cepas de Enterococcus resistentes a vancomicina (VRE).

Mecanismos de resistencia

vanAResistencia a vancomicina y teicoplanina

vanBResistencia a vancomicina

vanCBaja resistencia a vancomicina y

susceptibilidad teicoplanina

vanDSimilar al vanB observado solamente en

cepas de Enterococcus faecium

En 1997 en Japón se reportó cepas de Staphylococcus meticilinoresistente con susceptibilidad disminuida a vancomicina definidos como Staphylococcus aureus con resistencia Intermedia a vancomicina (VIRSA) con una CMI entre 8 y 16ug/mL.

En el 2002 se reportaron las primeras cepas de Staphylococcus aureus con alto nivel de resistencia a la vancomicina (MRSA)

Mecanismos de resistencia

Escasa absorción oral Se pueden administrar por vía IV o IM Escaso metabolismo hepático acompañado de un predominante eliminación renal

Farmacocinética

Vancomicina• Baja fijación proteica• VM corta 4-6 horas• Buena penetración a BHE

(meningitis)• Penetración ósea

Teicoplanina• Alta fijación proteica • VM 10 veces superior• Mala penetración a BHE• Mejor penetración ósea

V: No se administra por vía intramuscular por el intenso dolor. Se puede administrar en forma intratecal en caso de ser necesario

V: Alcanza buenos niveles en fluídos biológicos como líquido pleural, ascitis y sinovial. Tiene una escasa penetración intracelular.

V: Penetración variable a nivel del sistema central, aunque mejora cuando las meninges están inflamadas.

En las infecciones osteoarticulares que requieran tratamiento prolongado es preferible utilizar teicoplanina debido también a su menor toxicidad.

V: Casi 75% de la dosis administrada es eliminada sin metabolizar por el riñón mediante filtración glomerular en las primeras 24 horas

Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press;2008. Pp 401-551

La infusión rápida de vancomicina puede dar lugar a una reacción caracterizada por eritema y prurito en cuello y parte alta del tronco “RED MAN SYNDROME”

Aparición de flebitis es frecuente cuando se administra por vía periférica. Puede producir trombocitopenia o neutropenia a la semana del

tratamiento que desaparece al suspender Ototoxicidad: tinnitus, vértigo, mareo, sordera temporal Posibilidad de Colitis pseudomembranosa Otros efectos VNM: sindrome de Steven Johnson, fiebre medicamentosa,

choque anafiláctico, escalofríos, rash, dermatitis exfoliativa, vasculitis, necrólisis epidérmica tóxica

Efectos adversos

Efecto sinérgico contra los Staphilococcus cuando se combinan con aminoglucósidos, rifampicina, ácido fusídico o cotrimoxazol.

En combinación con aminoglucósidos se ha evidenciado sinergia contra Streptococcus y Enterococcus

Interacciones medicamentosas

USOS CLÍNICOS

Infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA):Sepsis, endocarditis, neumonía, celulitis… Se recomienda combinarla con rifampicina o aminoglucósidos

Infecciones por Streptococcus epidermidis MR:Infecciones asociadas a prótesis o implantes como válvulas cardíacas, derivación ventriculo-peritoneal, catéteres intraperitoneales o intravasculares Se recomienda a la vez, el retiro del material protésico

Infecciones por Streptococcus pneumonieae resistente a la penicilina:Neumonía y en meningitis

Infecciones por Clostridium difficile: En casos de diarrea, enterocolitis o colitis pseudomembranosa (formulación oral de vancomicina)

USOS CLÍNICOS

Infecciones en neutropénicos:En las que se sospecha la presencia de gérmenes gram positivos resistentes

Infecciones por Streptococcus o Enterococcus: Resistentes a penicilina y en pacientes alérgicos a la penicilina

Terapia empírica:En infecciones graves y severas en las que se presuma la presencia de gérmenes gran positivos multiresistentes.

LipoGlucopéptidosDap

tomici

na

Dalbav

anc

ina

Oritav

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na

Telav

ancin

a

Daptomicina

Lipoglucopéptido cíclico natural, activo únicamente contra las bacterias gram positivas.

MA: unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.

Se han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina, especialmente durante el tratamiento de pacientes con infecciones

severas y/o tras la administración durante largos períodos de tiempo. En particular, existen notificaciones de fracasos terapéuticos en pacientes

infectados con Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluyendo pacientes bacteriémicos, que se asocian

con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina durante el tratamiento con la misma. No se ha

identificado aún el mecanismo de resistencia.

DAPTOMICINA Mecanismos de resistencia

CMI Para estafilococos y estreptococos (excepto S. pneumoniae) son: Sensible ≤ 1 mg/L y Resistente > 1 mg/L.

DAPTOMICINA CMI Y SENSIBILIDAD


EMEA y AEMPS: - Infecciones complicadas de piel y partes blandas- Endocarditis infecciosa del lado derecho debida a Staphylococcus aureus- Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con EID o con IPPBc.

FDA: - Infecciones complicadas de piel y partes blandas causadas por microorganismos gram positivos susceptibles: S aureus (incluyendo meticilin-resistentes), S pyogenes, S agalactiae, S dysgalactiae subsp. Equisimilis y Enterococcus faecalis (solo los sensibles a vancomicina). La terapia combinada puede estar indicada si se documentan o sospechan patógenos gram negativos o anaerobios- Bacteriemia por Staphylococcus aureus, incluyendo las endocarditis infectivas de lado derecho causadas por meticilina sensibles y meticilina resistentes

DAPTOMICINA indicaciones

IPPBc sin bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente:4 mg/kg iv administrados cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de la infección

IPPBc con bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: 6 mg/kg iv administrados cada 24 horas

Endocarditis infecciosa del lado derecho conocida o sospechada debido a Staphylococcus aureus: 6 mg/kg iv administrados cada 24 horas

DAPTOMICINA DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN

DAPTOMICINA Farmacocinética

No se absorbe en cantidades significativas tras la administración oral

Se distribuye en tejidos muy vascularizados y, en menor grado, penetra la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria

Se une de forma reversible a las proteínas del plasma humano de manera independiente de la concentración.

El metabolismo hepático de la daptomicina es nulo o muy limitado

Excreción principalmente por vía renal. Tras la administración vev, el aclaramiento plasmático de la daptomicina es de 7 a 9 ml/h/kg y aclaramiento renal de 4 a 7 ml/h/kg.

DAPTOMICINA reacciones adversas

• Incremento de creatinina sérica, fallo renal o disminución del aclaramiento renal de creatinina.

• Taquicardia, sibilancias, pirexia, rigidez, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto

• Rabdomiolisis en pacientes con insuficiencia renal preexistente

• Hipersensibilidad, eosinofilia pulmonar, exantema vesiculobulloso y sensación de tumefacción orofaríngea

Inmunológicas Musculo-esqueléticas,

renalesanafilaxia


• Factores de confusión como neutropenia preexistente, VIH, LES, QMT o medicaciones concomitantes

• Elevación del INR

• Trombocitopenia (con asociación a tratamiento con heparina o warfarina)

• Neuropatía periférica.

SNC Médula ósea

Neutropenia y leucopenia

Hematológicas

Se reconoce la aparición de cepas de S. aureus con resistencia intermedia (SARIV) o completa (SARV) a la vancomicina, así como de enterococos resistentes a este

antibiótico (VRE). Si bien la vancomicina es activa contra la mayoría de las formas de SARM, se asocia con escasa penetración tisular, bajos niveles de acción

bactericida y un creciente incremento de la CIM para numerosas cepas

Dalbavancina, Oritavancina y Telavancina constituyen lipoglucopéptidos semisintéticos con efecto bactericida sobre microorganismos grampositivos

multirresistentes

Comparten un núcleo heptapeptídico, lo cual les permite actuar como inhibidores de la síntesis de la pared celular por medio de la inactivación de los procesos de

transglucosilación y transpeptidación de las cadenas de peptidoglucanos.

Nuevos lipopolipeptidos

Principio ActivoDerivado

Vida mediaIntervalo posológico

Indicación

DalvabancinaTeicoplanina

147-258 horasSemanal

IPPBc

OritavancinaCloroeremomicina

393 horasÚnica

IPPBc

TelavancinaVancomicina

7,5 horasDiario

IPPBcNN

PolipéptidosBa

citra

cina Coli

stina

Polim

ixina

Bacillu

s

polymyx

a

Antibióticos bactericidas producidos por diferentes cepas de Bacillus polymyxa (B. aerosporus), que actúan destruyendo la membrana celular bacteriana.

No se absorben por vía oral y sus sulfatos se usan en infecciones del tracto gastrointestinal por bacterias gramnegativas.

polipéptidos

BacitracinaPolimixina B

Colistina

Polipéptido aislado de Bacilus subtilis, activo por vía tópica y parenteral, está compuesto por tres componentes, denominados Bacitracina A, B, y C.

Activa sobre bacterias gram-positivas por lo que a menudo se utiliza asociado a neomicina y a polimixinas.

La Bacitracina rara vez se utiliza por vía parenteral debido al riesgo de nefrotoxicidad, habiendo sido sustituida por penicilinas resistentes a penicilinasas, cefalosporinas de amplio espectro o vancomicina.

Se utiliza sobre todo tópicamente para el tratamiento de infecciones oftálmicas o de la piel, aunque ocasionalmente se ha empleado por vía oral para el tratamiento de la colitis seudomembranosa producida por el Clostridium difficile dado que no se absorbe por esta vía.

Bacitracina

Dependiendo de su concentración, es bacteriostática o bactericida.

Actúa inhibiendo la incorporación de aminoácidos y nucleótidos en la pared celular, pero también es

capaz de dañar las membranas ya formados produciendo la lisis y la muerte de la bacteria

Algunas especies de gram-negativos, como los gonococos, meningococos y fusobacteria son

también sensibles a la Bacitracina.

La actividad de la Bacitracina se expresa en unidades, conteniendo 1 mg de Bacitracina no menos de 50 UI.

Bacitracina Mecanismo de acción

La absorción oral es casi nula, al igual que a través de la piel. Sin embargo, en la piel dañada (quemaduras, eczema, etc), la Bacitracina se absorbe con cierta facilidad

Después de una inyección i.m, las concentraciones máximas del antibiótico se obtienen a la 1-2 horas con un valor de 0.2 a 2 µg/mL. La Bacitracina se distribuye ampliamente después de adm. vev, apareciendo en la mayor parte de tejidos y fluídos, incluyendo los líquidos ascíticos y pleurales, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica a menos de que las meninges se encuentren inflamadas.

La Bacitracina se excreta lentamente por filtración glomerular, aunque si se administra por vía oral, se elimina íntegramente en las heces. Entre el 10 y el 40% de la dosis i.m. se excreta en la orina de 24 horas.

Bacitracina farmacocinética y farmacodinamia

Bacitracina indicaciones y posología

Infecciones de la piel:Administración tópicaAplicar una película fina 2 o 3 veces al día. No usar más de 7 días consecutivos

Infecciones oftálmicas (ungüento oftálmico):Administración oftálmica, aplicar una capa fina la conjuntiva cada 3-4 horas durante 7 a 10 días.

Infecciones respiratorias en niños:Administración intramuscularNiños: 800-1200 UI/kg al día por vía intramuscular cada 6 horas. No administrar más de 12 días

Colitis seudomembranosa causada por Clostridium difficile:Administración oral en adultosDosis máximas por vía intramuscular:Niños: 1200 u/kg/día i.m. no más de 12 días2.5 kg: 1000 u/kg/día i.m no más de 12 días < 2.5 kg: 900 u/kg/día no más de 12 días

No se debe usar para grandes quemaduras, heridas profundas o picaduras de animales complicadas

Precaución o no usar en absoluto en pacientes con insuficiencia renal, debido a la alta incidencia de nefrotoxicidad, excepción en edad pediátrica.

Clasificada dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. No se han realizado estudios adecuados para determinar el riesgo en las mujeres gestantes. Tampoco se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna, y por lo tanto se evitará su uso durante la lactancia.

Evitar su administración concomitante con bloqueantes neuromusculares y su uso en pacientes con enfermedades pulmonares, miastenia grave o otros desórdenes neuromusculares.

El ungüento oftálmico no debe ser nunca introducido en la cámara anterior del ojo. Durante el uso prolongado del ungüento oftámico pueden desarrollarse infecciones secundarias, sobre todo por hongos, por lo que se recomienda que la duración de un tratamiento con Bacitracina no exceda los 10 días.

Bacitracina contraindicaciones

Por nefrotoxicidad aditiva debe evitarse por consiguiente, el uso de la Bacitracina conjuntamente con antibióticos aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, ciclosporina, foscarnet, diuréticos de asa, pentamidina, polimixina B, colistina, tacrolimus, y vancomicina.

Los anestésicos generales, y los bloqueantes neuromusculares o esqueléticos se deberán utilizar con precaución en los pacientes tratados con Bacitracina i.m.

Bacitracina interacciones


• Bloqueo neuromuscular puede llevar a miastenia y parálisis respiratoria, si la Bacitracina se asocia a aminoglucósido.

• Anorexia, nausea, vómitos, diarrea, prurito anogenital y rash.

• Urticaria, fiebre, toxicidad hematológica, eosinofilia, prurito y reacciones anafilácticas

• Nefrotoxicidad, tanto después de la adm sistémica como tópica. Monitorizar la función renal, vigilar proteinuria, azoemia, oliguria.

RENAL Raras ocasiones

Musculo esquelético

Adm sistémica

Otros polipéptidos

COLISTINAGeneralidades Interacciona con los lípidos de las pared bacteriana y membrana

citoplasmáticaActúa incluso sobre la población bacteriana en reposo, presentando actividad bactericida rápidaAparición de resistencias durante el tratamiento es rara

Espectro Activa in vitro exclusivamente frente a bacilos gram negativos aerobios, incluyendo enterobacterias

Absorción y difusión Difunde mal a tejidos, no penetra LCR, ni difunde en serosasSe une a los componentes lipídicos de las células y exudados

Dosis y vía de administración 2mg/kg/día en 3 a 4 dosis, no en menores de 2 meses

Eliminación Renal por FG (80%)

Otros polipéptidos

Polimixina b

Espectro Similar a la colistinaActiva frente a pseudomona aeruginosa, E. coli, Haemophilus, Klebsiella y Aerobacter spp, y otros gram negativos

Dosis y vía de administración

Vía tópica en concentración al 1% (no se absorbe)Vía intramuscular o intravenosa presenta gran toxicidadSuele combinarse con otros antibióticos como neomicina o Bacitracina

antibióticos glucopeptidos

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