ANTIBITICOS

Historia1935 - se demostr que el colorante rojo protosil confera proteccin a los ratones frente a la infeccin estreptoccica sistmica y tena efectos curativos en pacientes afectados. El protosil se metaboliza en el organismo para liberar p-aminobencenosulfonamida o sulfonamida. Nueva era en la medicina!

Alexander Fleming refiri por primera vez la inhibicin de multiplicacin de estafilococos por el moho penicillium. Prepar un concentrado a partir de un cultivo de ese hongo y demostr la actividad y ausencia de toxicidad del primer antibitico: la penicilina.En los aos 40 y 50 se descubrieron la estreptomicina, tetraciclinas y esto sigui del descubrimiento de otros aminoglucsidos, penicilinas semisintticas, cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos.

HistoriaLas bacterias han demostrado capacidad de desarrollar resistencia a esos frmacos la cual no es predecible en muchos casos.La seleccin de un antibitico y su efecto en el paciente son influidos porpropiedades farmacocinticas, toxicidad.enfermedad y situacin clnica general del paciente.

Bacteriostticos vs BactericidasBacteriostticos: - - ClindamicinaCloranfenicolTetraciclinasSulfamidasMacrlidosBactericidas - AminoglucsidosB-lactmicosGlucopptidosQuinolonasPolimixinas

Inhibicin de la sntesis de pared celularMecanismo ms frecuente de actividad antibitica.Los antibiticos que as actan se clasifican como -lactmicos porque todos tienen un anillo -lactmico:PenicilinasCefalosporinasCefamicinas, carbapenmicos, monobactmicos e inhibidores de lactamasa.Otros antibiotiticos que interfieren con la sntesis de pared son vancomicina (para cepas resistentes), bacitracina, isoniacida, etambutol, cicloserina y etionamida.

Antibiticos -lactmicos La pared bacteriana est compuesta por peptidoglucano hecho de una cadena de 10 a 65 residuos disacridos formados por N-acetilglucosamina y N-acetilmurmico, estas cadenas se entrelazan entre s por puentes peptdicos, lo que da una estructura rgida a la bacteria.Las serina proteasas catalizan la formacin de las cadenas y puentes, estas enzimas se llaman protenas de unin a la penicilina (PBP) porque se unen a los antibiticos -lactmicos.

Antibiticos -lactmicosPBP-lactmicosLa formacin de puentes entre las cadenas de peptidoglucanoSe activan autolisinas que participan en la degradacin de pared bacteriana

PenicilinasCompuesto bsico : cido orgnico con un anillo B-lactmico obtenido de cultivos de Penicillium chrysogenum. La penicilina G se absorbe de forma incompleta por va oral, es inactivada por cido gstrico. Se usa principalmente por va IV. Penicilna V es ms resistente al cido gstrico y es la forma oral.Penicilinas resistentes a penicilasa: meticiclina y oxacilina se usaban en infecciones por estafilococos sensibles. Ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro.Se han combinado ciertas penicilinas con inhibidores de -lactamasas como cido clavulnico y sulbactam que son inactivos por si mismos pero combinados con algunas penicilinas como ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina poseen actividad teraputica.

Cefalosporinas y cefamicinasDerivados del cido 7-aminocefalospornico, aislados del moho Cephalosporium. Espectro antibacteriano ms amplio que penicilinas, resistentes a muchas B-lactamasas y tienen una semivida ms prolongada.Mayor actividad frente a bacterias Gram- que penicilinas. Hay de espectro reducido, espectro ampliado y amplio espectro y mximo espectro. La mayora de las bacterias Gram- desarrollan resistencia a la mayora de cefalosporinas y cefamicinas

Carbapenmicos, Monobactmicos, CarbapenmicosAntibiticos de amplio espectro, prescritos con frecuencia, actividad frente a todos los grupos de microorganismos. MonobactmicosEspectro reducido: solo activos a Gram- aerobias y flora normal del paciente; Gram- anaerobias son resistentes.

Glucopptidos: vancomicinaGlucopptidosVancomicina- obtenido de Streptomyces orientalis.Se usa para tratar infecciones por estafilococos resistentes a oxacilina y otras bacterias Gram+ resistentes a -lactmicosNo acta en Gram- ya es muy grande para atravesar los poros.

Polipptidos: Bacitracina y PolimixinaBacitracinaObtenida a partir de Bacillus licheniformisVa tpica para tx en enfermedades cutneas por bacterias Gram+, Las Gram- son resistentes.Puede daar la membrana citoplsmica bacteriana e inhibir transcripcin. Polimixinas Obtenidos de Bacillus polymyxa. Se inserta en membranas bacterianas como un detergente, aumenta la permeabilidad celular y provoca la muerte celular. Las polimixinas B y E (colistina) pueden ser nefrotxicas. Debe usarse para el tx de infecciones localizadas, como otitis externa, infecciones oculares y cutneas.

Isoniacida, etioniamida etambutol y cicloserinaActan a nivel celular y se usan en el tx de infecciones por micobacterias. Isoniacida: tiene actividad bactericida en fase de replicacin activa. Afecta sntesis de cido miclico, interrumpe la elongacin de cidos grasos.La Etionamida tambin inhibe sntesis de cido miclico.Etambutol: interfiere en sntesis de arabinogalactano en pared celular.Cicloserina inhibe las enzimas d-alanino-d-alanina sintetasa y la alnino racemasa que participan en la sntesis de pared celular.La resistencia a estos 4 antibiticos es por la falta de penetracin en la bacteria y modificacin de sus dianas celulares.

Inhibicin de la sntesis de protenas: AminoglucsidosSOLO PACIENTES GRAVESEstreptomicina, neomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, sisomicina, amikacina y netilmicina.Son antimicrobianos bactericidas, se usan en tratamiento de muchas infecciones graves por bacilos Gram- y algunos Gram+.Los estreptococos y enterococos presentan resistencia porque el frmaco es incapaz de atravesar la pared celular, la administracin conjunta con un inhibidor de la sntesis de pared celular facilita la captacin del aminoglucsido.Los ms usados son amikacina, gentamicina y tobramicina.

Mecanismo de accin de aminoglucsidosProduccin de protenas anmalas por lectura incorrecta del RNAm 30 sAminoglucsidosAsInterrupcin de la sntesis de protenas por la separacin precoz del ribosoma del RNAm.Paso a travs de la membrana es un proceso aerobio dependiente de energa-lacMUERTE DE LA BACTERIA

TetraciclinasBacteriostticos de amplio espectro.Se unen reversible a 30s.La tetraciclina, doxiciclina, minociclina Todas poseen un espectro de actividad semejanteLa resistencia puede ser por:Disminucin de la penetracin del antibitico al interior de la bacteriaExpulsin del antibitico al exterior de la clula (ms comn)La alteracin de la diana molecular en el ribosomaLa modificacin enzimtica del antibitico.Mutaciones en el gen de la porina Ompf puede hacer que haya resistencias a tetraciclinas, B-lactmicos, quinolonas y cloranfenicol.

CloranfenicolAntibitico de amplio espectroNo slo interfiere en la sntesis proteica de las bacterias, sino que interrumpe tambin la sntesis de protenas en la mdula sea del ser humano lo que puede producir displasias sanguneas como anemia aplsica. Unin reversible al componente peptidil transferasa de la subunidad 50s, inhibiendo la elongacin peptdico.Resistencia al cloranfenicol en bacterias dotadas de un plsmido que codifican la enzima cloranfenicol acetiltransferasa.

MacrlidosEritromicina es el prototipoAcitromicina y claritromicinaSon bacteriostticos de amplio espectroEn pacientes alrgicos a penicilina. Casi todas las Gram- presentan resistencia a los macrlidosSe unen al RNAr 23 s de la subunidad 50s, inhibiendo la elongacin polipeptdica. Resistencia:mutacin del RNAr 23s lo que impide la unin al antibiticoinactivacin enzimtica del antibitico

ClindamicinaDerivado de lincomicina Inhibe elongacin proteica al unirse a 50sInhibe peptidil transferasa al interferir en la unin del complejo aminocido-acil-RNAt. Es activo frente a estafilococos y bacilos Gram- anaerobios pero carece de actividad para bacterias Gram- aerobias.Mutilacin de RNA ribosmico 23s en bacterias origina resistencias.Resistencia cruzada con eritromicina.

EstreptograminasLas estreptograminas del grupo A y las del grupo B actan de forma sinrgica para inhibir la sntesis proteica.El frmaco actual es quinupristina-dalfopristina, la dalfopristina se une a la subunidad 50s e induce un cambio conformacional para que se una la quinupristinaLa dalfopristina impide la elongacin de la cadena peptdico, la quinupristina provoca la liberacin prematura de las cadenas peptdicas por ribosoma.Restringido a tx de infec por E faecium resistente a vancomicina.

Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos: quinolonasClases de antimicrobianos ms utilizadosInhiben la DNA girasa o toposiomerasa de tipo IVLas quinolonas atacan la subunidad A de la girasa de DNA bacterias Gram-; y a la topoisomerasa IV en las Gram+cido nalidxico ha sido reemplazado por ciprofloxacina, levofloxacino, gatifloxacino y moxilifloxacino. Las nuevas quinolonas fluoroquinolonas se obtuvieron a partir de la modificacin del ncleo de quinolona formado por 2 anillos, Tienen excelente actividad frente a bacterias Gram- y Gram+La resistencia a quinolonas:Mutaciones cromosmicos de genes que codifican girasa de DNA y topoisomerasa IV; Disminucin de la captacin del frmaco por mutaciones en los genes reguladores de la permeabilidad de membrana Sobreexpresin de bombas de expulsin activa del frmaco.

Rifampicina y rifabutinaRifampicina se une a la RNA pol dependiente de DNA e inhibe el inicio de la sntesis de RNAEs una molcula bactericida frente a Mycobacterium tuberculosis y tiene intensa actividad frente a cocos Gram+ aerobios, estrep y estaf.La rifampicina se usa combinada con uno o ms antibiticos por la resistencia que se puede dar:En Gram+ por una mutacin del gen cromosmico que codifica la subunidad B de la RNA pol. En Gram- por una disminucin de la captacin del antibitico.La rifabutina deriva de la rifampicina y tiene un modo de accin y espectro semejantes. Es especialmente activo frente a M. avium.

MetronidazolNo tiene actividad frente a bacterias aerbicas o anaerbicas facultativasSu grupo nitrgeno es reducido por la nitrorreductasa bacteriana lo que da lugar a metabolitos citotxicos que alteran el DNA bacteriano.Resistencias por la disminucin de la captacin o eliminacin de metabolitos citotxicos producidos.

AntimetabolitosSulfonamidas compiten con el cido B-aminobenzoico e impiden la sntesis del cido flico que requieren algunos microorgs. Trimetroprim inhibe la dihidrofolato reductasa que impide la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato, inhibe la formacin de timidina y algunas purinas, metionina y glicina. Se usa combinado con sulfametoxazol para formar un compuesto sinrgico que acta en dos etapas de la sntesis de cido flico.Dapsona y el cido p-aminosaliclico son antifolatos tambin.La combinacin sulfametoxazol-trimetroprim tiene actividad frente a muchos microorganismos Gram+ y Gram-, tx de infec urinarias agudas y crnicas, infec por Pneumocystis carinii, infecciones bacterianas de vas respiratorias bajas, otitis media y gonorrea complicadaResistencia por barreras de permeabilidad, disminucin de afinidad de la dihidrofolato reductasa, resistencia en bacterias que usan timidina exgena.