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AULA: ANTICORPOS E IMUNOGLOBULINAS
Prof. Helio José Montassier
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•Imunoglobulinas – são Glico-Proteínas de
conformação globular (Imunoglobulinas) que
atuam como os principais mediadores da
Resposta Imune Adquirida Humoral (RIH)
para se combinarem especificamente com
Ags, sendo nesse caso denominadas
Anticorpos (Acs).
•Podem ser encontradas secretadas em
fluidos biológicos (plasma / soro sanguíneo,
secreções mucosas) (Acs) ou ancoradas
na membrana de Linfócitos B Receptores
de Linfócitos B = BCR.
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Ativação para a Produção e Principais Funções Efetoras dos Anticorpos (Acs)
- ADCC
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IMUNOGLOBULINAS e ANTICORPOS
Imunoglobulina
Antígenos
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RELAÇÃO E EVOLUÇÃO DOS GENES ENVOLVIDOS NA BIOSSÍNTESE DE
IMUNOGLOBULINAS / Acs - I
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Evolução dos Genes e das Moléculas para Reconhecimento de Moléculas
Estranhas (Ags): A Superfamília das Imunoglobulinas
/ BCR
- TCR
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Os anticorpos são conhecidos como gamaglobulinas por causa do seucomportamento de migração na eletroforese de proteínas do soro sanguíneo.
Eletroforese: processo de migração de proteínas de uma mistura em um campo elétrico
Perfil da densitometria
após scan das frações
proteicas do soro
sanguíneo separadas
por eletroforese.
Bandas das frações
proteicas do soro
sanguíneo separadas
por eletroforese.
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Albumina
α1 α2β
Separação por eletroforese em gel de agarose das principais frações de
proteinas do soro sanguíneo, com destaque para as frações que contêm os
principais isótipos de imunoglobulinas / anticorpos (IgG, IgA, IgM e IgD).
IgG
IgAIgMIgD
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Anticorpos e Imunoglobulinas
2- Propriedades Físicas, Químicas e Antigênicas dos Acs e Igs.
2.1.- Quanto à Solubilidade em Soluções Saturadas de Sais Neutros
(Sulfato de Amônio e Sulfato de Sódio Globulinas.
2.2.-Quanto à Carga Eletrostática Acs e Igs tendem a apresentar
cargas positivas, migrando na eletroforese na fração gama globulina e
mais próxima do polo negativo.
2.3.- Quanto ao P.M. e ao Tamanho Acs e Igs apresentam P.M.
variando de 150 a 900 kda e coeficiente de sedimentação variando de 7
a 19S.
2.4.-Quanto à Estrutura Antigênica Os Acs são proteínas e atuam como
excelentes Ags e imunógenos entre diferentes espécies de animais, podendo ser
usados na produção de antissoros, que servirão para caracterizar diferentes
epítopos presentes em diferentes cadeias peptídicas e regiões que compõem as
moléculas de Acs/Igs. Dessa forma, foi verificado que os Acs existem sob formas
diferentes de classes ou subclasses/isótipos de Igs (*Principais Classes / Isótipos
são IgG, IgM, IgA, IgD e IgE).
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Estrutura básica de uma molécula de Anticorpo
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Anticorpos e Imunoglobulinas3- Estrutura Básica das Moléculas de Acs e Igs
3.1.-Organização molecular da Ig protótipo de modelo para estudo –
IgG:- cadeias pesada (H - Heavy) e leve (L - Light), uniões dessas cadeias
por pontes dissulfeto, regiões constantes e variáveis de cadeias pesadas e
leves, região de dobradiça, domínios da cadeia pesada e da cadeia leve.
3.2.-Fragmentos [Fab, F(ab’)2 e Fc] gerados por clivagem enzimática
com Papaína e Pepsina e cadeias polipeptídicas liberadas por redução e
alquilação das pontes dissulfeto das moléculas de Acs / Igs.
3.3.-A relação entre cadeias polipeptídicas de Igs liberadas por quebra
das pontes dissulfeto ou dos fragmentos gerados por clivagem
enzimática na montagem de uma molécula padrão de Ac/Ig.
4.- Polimorfismo das Igs:-
- classes ou subclasses/isótipos de Igs (Principais Classes são IgG, IgM, IgA, IgD
e IgE).
- Alótipos de Igs.
- Idiótipos de Igs.
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Redução das pontes dissulfeto
inter-cadeias
Digestão enzimática
parcial
Muitos pesquisadores trabalharam durante uma década para o
estabelecimento da estrutura básica de IgG. Dois processos foram usados:
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Resumo das Atividades das Enzimas Papaína e Pepsina sobre as moléculas
de Imunoglobulinas / Anticorpos:-
Fab - Ligação
Monovalente ao Ag
Fc – Não se liga ao Ag
F(ab’)2 - Ligação
Bivalente ao Ag
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Imunoglobulina
Relação entre Imunoglobulinas sob a forma de BCR em Linfócitos B e Anticorpos Secretados por Plasmócitos
BCR AnticorpoIg secretada
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Propriedades das Imunoglobulinas (BCRs) dos Anticorpos (Acs)
• Acs são sintetizados pelos plasmócitos derivados dos linfócitos B
ativados após o estímulo antigênico
• BCRs são sintetizados durante o desenvolvimento de linfs. B e não
dependem do estímulo antigênico
Acs- São secretados
BCRs – São ligados à membrana
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Ontogenia / Principais Passos no Desenvolvimento dos
Linfócitos B
Md. Óssea Órgãos Linfoides
Periféricos
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Fig. 1 Estrutura da Molécula de Anticorpo
2 cadeias pesadas (H) e 2 cadeias leves (L)
- Regiões variáveis (VH e VL) e
- Regiões constantes (CH e CL)
- Domínios variáveis (VH e VL) e
- Domínios constantes (CH1, CH2, CH3 e CL)
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Recapitulando – Estrutura do Ac / BCRParátopo
Parátopo
o Parátopo = sítio
combinatório do Ac /
BCR com o Ag.
o Hinge = dobradiça
o Fab = “Fragment
Antigen Binding”
o Fc = Fragment
crystallizable
o C = Porção Carbóxi-
terminal
o N= Porção amino-
terminal
o S-S = Ponte
dissulfeto intra-
cadeia ou inter-
cadeias
VH VH
VL VL
CLCL
CH1CH1
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Anticorpos e Imunoglobulinas
9.1.- Conceito e Funções dos Domínios da Molécula de munoglobulinas
a) Domínios VL e VH: Reconhecimento do Ag (Sítio combinatório /
Parátopo)
b) Domínio CL e CHl: Ligação não covalente entre as cadeias L e H;
função de "espaçador" entre o sítio combinatório e Fc.
c) CH2-CH2: Fixação do componente C1q do Sistema Complemento.
d) CH3-CH3: Combinação específica com receptores nas membranas de
Macrófagos, Monócitos, Células K e Linfócitos. / Citotropia Heteróloga para
Mastócitos. Ligação não covalente entre as cadeias H.
e) CH4-CH4: Combinação específica com receptores nas membranas de
Mastócitos e Basófilos, (no caso de IgE).
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Fig.– A Região da Dobradiça e a Flexibilidade dos Sítios Combinatórios dos Anticorpos
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VARIABILIDADE NA COMPOSIÇÃO DAS
CADEIAS POLIPEPTÍDICAS DOS Acs:-
•Isótipos
•Alótipos
•Idiótipos
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s Isótipos de Cadeias polipeptídicas de Igs / anticorpos
Cadeia pesada
- IgA
- IgD
- IgE
- IgG
- IgM
Cadeia leveKapa ()
Lambda ()
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Os anticorpos se dividem em classes e subclasses de acordo com suas
propriedades físico-químicas, antigênicas e biológicas:
- Solubilidade;
- Carga eletrostática;
- Peso molecular;
- Estrutura molecular e antigênica.
- Propriedades Biológicas
Principais Isótipos de Imunoglobulinas e de Acs
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Principais funções das classes de imunoglobulinas
IgM•Pentamérica (reunião de 5 monômeros de IgM)
• Grande• Cadeia pesada
•Presença de Cadeia J, reunindo os 5 monômeros de IgM
•Funções• Ativação do sistema complemento• Neutralização viral e de toxinas
bacterianas• Atua como Ac no compartimento
sanguíneo
•Primeira Ig a ser produzida
•Atua como BCR em linfócitos B maduros sob a forma monomérica para identificação de epítopos de Ags.
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IgG
•Maior concentração no sangue
•Cadeia pesada
•Predomina nas respostas secundárias
•Funções• neutralização viral e de toxinas bacterianas
• Opsonização (aumento da fagocitose)
• Citotoxidade celular dependente de Anticorpos (ADCC)
• Ativação do sistema complemento
•Presente no feto e recém-nascido (Atravessa a placenta de primatas e é a ppal. Ig que passa pelo colostro)
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IgA•Cadeia pesada α•Presença de cadeia J e peça ou componente secretor nas secreções mucosas•Imunidade de mucosas – presente nas secreções (colostro, saliva, trato respiratório, gastrointestinal, urinário e genital)•Principal forma é dimérica, mas pode ser encontrada como monomerica (+soro sanguíneo) e trimérica.•Função
– neutralização – Aglutinação bacteriana
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IgD
•Cadeia pesada
•Presente na membrana de linfócitos B imaturos - BCR
•Normalmente encontrada em baixas concentrações no plasma / soro sanguíneo
•Não é secretada
•Função como Ac pouco conhecida, havendo apenas poucos registros para alguns auto-Acs do isótipo IgD em doenças auto-imunes como o Lúpus.
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IgE
•Cadeia pesada
•Normalmente encontrada em muito baixas concentrações no plasma / soro sanguíneo
•Associa-se à receptores de mastócitos e basófilos através do domínio CH4 e quando combinada a Ags, nessa posição, promove a degranulação de Mastócitos / Basófilos liberando mediadores da inflamação aguda como a histamina
•Função
• resposta anti-parasitária (anti-helmintos)
• Respostas na hipersensibilidade do tipo I ou Anafiláticas (alergias / atopias)
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Subclasses de Ig
Ex. IgG
Kuby_Immunology-_7th_Edition_ebook3000
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Propriedades dos Isótipos de Anticorpos Humanos
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ISÓTIPOS DE IMUNOGLOBULINAS / Acs NAS PRINCIPAIS CLASSES DE VERTEBRADOS
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Figura – Resumo
sobre a Estrutura de
todas as classes de
imunoglobulinas.
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Fases da Produção de Anticorpos
Reconhecimento /
Indução
Ativação Produção /
Memória
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Mudanças Qualitativas na Produção de Acs
durante as Respostas Imunes Humorais 1ª e 2ª
• Class variation
– 1o - IgM
– 2o - IgG, IgA or IgE 1o Ag 2o Ag
Total
Ac
IgM
Ac
IgG Ac
D a y s A f t e r I m m u n i z a t i o n
A b
T
i t
e r
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Eventos Celulares na RIH Primáriaaos Ags T-dependentes
• Lag
– Clonal selection
• Log
– IgM
– Class switching
• Stationary
• Decline
• Memory Cell Pool
IgM
Memory Cells
IgG
1o Ag
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• Fase Refratária
– Cels. Naïve (Virgem)
– Cels. Memória
• Fase Logaritmica
– Aumento do nº Linfs.
– IgG, IgA ou IgE
• Fase Estacionária
• Fase de Declíneo
– Produção Sustentada de Acs
IgM
Memory
Cells
IgG
IgG
Memory
Cells
Memory
Pool
Virgin B cell
Eventos Celulares na RIH Secundáriaaos Ags T-dependentes
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Fig. 11 – A Transcitose de Acs nas Cels Epitelais da Mucosa do
Intestino do Isótipo IgA de Acs é Mediada por um Receptor de
Poli-Igs
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Funções Biológicas dos Anticorpos - I
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Funções Biológicas dos Anticorpos - II
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A superfície do sítio
combinatório do Ac,
especialmente ao nível das
CDRs de VH e de VL são as
partes mais importantes
para conferir especificidade
na interação específica com
cada epítopo de um Ag
•A forma e as cargas elétricas das CDRs de VH e de VL que consituem o sítio
combinatório de um dado Ac determinam qual o epítopo que será ligado pelo
mesmo.
•A forma e as cargas elétricas dependem das sequências de Aminoácidos que
compõem cada CDR.
Bases da Especificidade do Sítio Combinatório dos Anticorpos
•Haptenos se combinam com sítios combinatórios com a forma de fendas ou depressões.
•Pequenos Peptídeos se combinam com sítios combinatórios com a forma de ranhuras.
•Proteínas / Polissacarídeos grandes se combinam com uma ampla área do sítio combinatório
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• Nos domínios variáveis da cadeia leve e da pesada existem 3 regiões
hipervariáveis (HV), que formam as regiões determinantes de
complementariedade (CDR ou RDC) e são apresentados na superfície de uma
molécula de anticorpo.
• Estas CDR formam a superfície de ligação para o antígeno.
• As CDR são ladeadas por seqüências de amino ácidos mais conservados,
chamadas de regiões “Framework”, responsáveis pela estabilidade estrutural do
domínio de ligação do antígeno
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Fig. 5 – A estrutura e Composição das Regiões Constantes e
Variáveis de Imunoglobulinas
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Fig. 6 – A composição e a estrutura das regiões V de cadeia L e H e a
presença de regiões hipervariáveis nos sítios combinatórios dos
anticorpos
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Fig. 7 – As regiões hipervariáveis (CDR’s) constituem alças que se
projetam na estrutura do sítio combinatório das Igs
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Fig. 8 – As Forças não covalentes que mantêm Ags-Acs ligados
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Sumário sobre a estrutura básica dos Acs
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Recapitulando ...!!!