antiinflamatorios esteroideos (1)

8/8/2019 Antiinflamatorios esteroideos (1)

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Corticoesteroides

Los efectos fisiolgicos y farmacolgicos de ACTH son consecuencia delincremento de los niveles circulantes de esteroides corticosuorarrenales. Loscorticoesteroides difieren en sus actividades metablicas (glucocorticoides) yde regulacin de electrolitos (mineralocorticoides). Ejercen efectosprcticamente en todos los rganos y sistemas del cuerpo, por lo que suempleo e interrupcin se complican con diversos efectos adversos graves.

ACTH

La hormona adrenocorticotropica es sintetizada como parte de una granprotena precursora, la proopiomelanorcortina (POMC) y liberada de ella porseparacin proteoltica de residuos dibasicos por accin de la enzimaconvertasa 1 prohormonal. La disminucin del procesamiento de la POMC pormutacin en la convertasa 1 prohormonal, participa en la patogenia de untrastorno cuyo cuadro inicial de insuficiencia suprarrenal, obesidad en la niez,hipogonadismo, hipogonadotropico y diabetes. La misma POMC producediversos pptidos de importancia biolgica: endorfinas, lipotropinas y lashormonas estimulantes de melanocitos (MSH).

La ACTH es un pptido de 39 aminocidos en el cual, el tramo en lasposiciones 15 a 18 es un factor determinante de la unin muy vida al receptorde ACTH, en tanto que los aminocidos 6 a 10 son importantes para la

activacin de dicho receptor.Las acciones de la ACTH son mediadas por sus interacciones especificas con5 subtipos de receptor de melanocortina (MCR) acoplados a protena G.

Los efectos de MSH en la pigmentacin son consecuencia de interacciones conMC1R en los melanocitos; este ltimo tambin aparece en clulas del sistemainmune y median los efectos antiinflamatorios de -MSH. La ACTH, cuyosprimeros 13 aminocidos son idnticos a -MSH, ejerce sus efectos en lacorteza suprarrenal a travs de la accin de MC2R.

La ACTH al actuar a travs de MC2R, estimula la corteza suprarrenal para quesecrete glucocorticoides, mineralocorticoides y la deshidroepiandrosterona. Lazona externa o glomerular secreta aldosterona, un mineralocorticoide; la zonamedia o fascicular genera el cortisol, un glucocorticoide y la zona interna oreticular secreta DHEA.

Las clulas de la zona externa poseen receptores de angiotensina II y expresancitocromo P450 que cataliza las reacciones terminales en la biosntesis enmineralocorticoides. Aun cuando la ACTH estimula la produccin demineralocorticoides por la zona glomerulosa, esta ultima se encuentra reguladade modo predominante por la angiotensina II y el K+ extracelular.


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Las clulas de la zona fascicular tienen menos receptores de angiotensina II yexpresan 2 enzimas, la CYP17 y la CYP11B1, que cataliza la produccin deglucocorticoides. En la zona reticular, CYP17 lleva a cabo una segundareaccin de liasa C 17-20 y transforma los corticoesteroides C21 en losprecursores androgenicos.

La produccin y sntesis de hormonas suprarrenales estn mediadas de modopredominante a nivel de la biosntesis de Novo. La ACTH al unirse a la MC2R,activa la protena Gs para estimular a la adenilciclasa, aumentar el contenidode cAMP intracelular y activar la proteincinasa A. El cAMP es un segundomensajero obligatorio para casi todos los efectos de la ACTH sobre laesteroidogenesis.

Temporalmente, la reaccin de las clulas de la corteza suprarrenal a la ACTHposee dos fases. La aguda, cuyo efecto se da de segundos a minutos,manifiesta aumento del aporte del sustrato colesterol para las enzimasesteroidogenicas y la crnica, que ocurre en el transcurso de horas a das,depende mucho del incremento de la transcripcin de las enzimasesteroidogenicas.

El paso limitador de la velocidad de produccin de hormonas esteroides es laconversin de colesterol en pregnolona, reaccin catalizada por CYP11A1, laenzima de desdoblamiento de cadena lateral de colesterol.

Los componentes limitadores de la velocidad en esta reaccin son la

movilizacin del sustrato colesterol y su aporte hacia la CYP11A1. La fuentesde colesterol utilizadas por la corteza suprarrenal para asegurar un aporte desustrato adecuado para la esteroidogenesis son las siguientes:

Colesterol y esteres de colesterol circundantes captados por medio de lava del receptor de LDL y las vas receptoras de HDL.

Liberacin de colesterol a partir de reservas de ester de colesterolendgenas por medio de activacin de la esterasa colesterol.

Aumento de la biosntesis de Novo.

A dosis grandes, el uso de la ACTH en animales con suprarrenalectomia causadiversos cambios metablicos: cetosis, lipolisis, hipoglucemia y resistencia a lainsulina.

Regulacin de la secrecin de ACTH

Eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal

Las velocidades secretoras de glucocorticoides las determinan variaciones de

la liberacin de la ACTH por los corticotropos hipofisarios, estos regulados a su


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vez por la hormona liberadora de corticotropina, pptido generado porneuronas del hipotlamo endocrino.

Hay tres niveles de regulacin del eje:1. Ritmo diurno: depende de centros neuronales superiores que

reaccionan a ciclos de sueo-vigilia, lo que hace que lasconcentraciones circulantes de glucocorticoides alcancen un mximoalrededor de las 8:00 horas.

2. Regulacin por retroaccin negativa: ocurre en mltiples niveles del ejeHPA, es el principal mecanismo que opera para conservar lasconcentraciones circulantes de glucocorticoides en lmites apropiados.

3. Respuesta al estrs: anula esos mecanismo normales de control porretroaccin negativa, lo cual da pie a incrementos de lasconcentraciones plasmticas de glucocorticoides

Sistema Nervioso Central

Integra diversas influencias positivas y negativas sobre la liberacin de ACTH.Estas seales llegan a las neuronas con CRH, agrupadas en la reginparvocelular del ncleo hipotalmico paraventricular, y hacen conexionesaxonicas con la eminencia media del hipotlamo.

Despus de la liberacin hacia el plexo hipofisario, la CRH se transporta pormedio de este sistema porta hacia la hipfisis, donde se une a receptores demembrana especficos sobre corticotropos, quienes activan la va de Gs-adenilciclasa-cAMP dentro de corticotropos, lo que aumenta la biosntesis decorticotropina.

Vasopresina de arginina

Acta tambin como secretagogo de neuronas corticotropicas y potencia losefectos de la hormona liberadora de corticotropina. La potenciacin de laaccin contribuye a la magnitud absoluta de la respuesta al estrs in vivo.

Una vez que se une a los receptores V1b, AVP activa la va Gq-PLC-IP3-Ca+para intensificar la liberacin de ACTH.

Esteroides corticosuprarrenales


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La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticoesteroidesque tienen 21 tomos de carbonos y los andrgenos que poseen 19. Losefectos de los corticoesteroides de describen como glucocorticoides(reguladores del metabolismo de HC) y mineralocorticoides (reguladores delequilibrio de electrolitos).

MECANISMO DE ACCION

Las acciones de los corticoesteroides incluyen: alteraciones del metabolismode HC, protenas y lpidos; conservacin del equilibrio de lquido y electrolitos, ypreservacin de la funcin normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario,riones, musculo estriado, sistema endocrino y nervioso.

Los efectos fisiolgicos de los corticoesteroides reflejan las acciones de losglucocorticoides en dosis que corresponden a las cifras normales de

produccin diaria y los efectos farmacolgicos que representan efectosnicamente ante dosis que exceden la produccin diaria normal decorticoesteroides (antiinflamatorios e inmunosupresores).

Las actividades de los glucocorticoides estn relacionadas de manera complejacon las de otras hormonas. Los efectos de los corticoesteroides quecomprenden acciones concertadas con otros reguladores hormonales, sedenominan permisivos y manifiestan cambios de la sntesis de protenasinducidos por esteroides que, a su vez, modifican la capacidad de reaccin delos tejidos a otras hormonas.

Los corticoesteroides se agrupan segn sus potencias relativas de retener Na+,acciones sobre el metabolismo de HC y efectos antiinflamatorios.

Los corticoesteroides interactan con protenas receptoras especficas entejidos blancos para regular la expresin de genes con capacidad de respuestaa corticoesteroides. Casi ninguna de las acciones de los corticoesteroides esinmediata, regularmente se observa un retraso antes que se manifiesten losbeneficios del tratamiento.


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CORTICOSTEROIDES SINTTICOS

Relacin estructura-actividadSe obtienen mediante la modificacin de la estructura qumica de los naturales,cortisona o hidrocortisona mediante introduccin de dobles enlaces (losllamados delta corticosteroides) grupos OH, CH3, Fl. As se incrementa lapotencia, disminuye la actividad mineralcorticoide y mejora la glucocorticoide.

A la hora de disear un corticosteroides sinttico se persiguen diversos

objetivos: que sea mas potente, que tenga mayor semivida que los naturales yque sea especifico de un solo tipo de receptor.La cortisona es inactiva porque tiene en C11 un grupo cetonico, sin embargoen el organismo este se reduce a hidroxilo y se transforma en cortisol, que es elcompuesto activo.Si se aade un doble enlace entre C1 y C2, se obtiene un esteroide con unaactividad glucocorticoide 5 veces mayor, entre estos compuestos estn laprednisolona y la prednisona.La introduccin de flor en C9 (Fludrocortisona) aumenta 10 veces la actividadglucocorticoide, sin embargo, la actividad mineralcorticoide aumenta 125 veces,por ello se utiliza como mineralocorticoide.

La introduccin de un grupo metilo en C16 aumenta la actividad glucocorticoidey disminuye la mineralcortoide.Cuando se combina el doble enlace de C1-C2, con el fluor en C9 y se eliminala actividad mineralcorticoide por metilacin de C16, se obtiene laBetametasona y la dexametasona, que son 25 y 30 veces mas potentes que elcortisol.La introduccin de un anillo de condensacin en C16 y C17 da lugar aldeflazacort y la budesonida.

Actividad

Agente Antiinflamatoria Tpica Retencin desal Dosisequivalentemg

Presentacin

disponibleAccin corta

Cortisol 1 1 1 20 Oralinyectable

tpicaCortisona 0.8 0 0.8 25 Oral

Accin intermedia

prednisona 4 0 0.3 5 oralPrednisolona 5 4 0.3 5 Oral

inyectablemetilprednisolona 5 5 0.25 4 Oral

inyectablemeprednisona 5 0 4 Oral


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inyectabletriamcinolona 5 53 0 4 Oral

inyectabletpica

parametasona 10 0 2 Oralinyectable

fluprednisolona 15 7 0 1.5 oralAccin prolongada

Betametasona 25 a 40 10 0 0.6 Oralinyectable

tpicadexametasona 30 10 0 0.75 Oral

inyectabletpica

Mineralcoticoides

fludocortisona 10 0 250 2 OralAcetato de

desoxicorticosterona0 0 20 Inyectable

grnulos

Tiempo de vida media:

Corta: 8 a 12hr Intermedia: 12 a 36hr Larga: 36 a 72hr

FARMACOCINETICA

El cortisol se puede administrar por va oral, pero es metabolizado en forma

importante antes de ejercer sus efectos sistmicos.

Se une en un 90 por ciento a protenas plasmticas, un 10-15 por ciento a laalbmina y un 70-80 por ciento a la protena transportadora transcortina. Lafraccin no unida a protenas (10 por ciento) es la farmacolgicamente activa.

La farmacocintica de los GC sintticos es similar a la de los corticoidesnaturales. Su absorcin se produce en estmago y duodeno. Diversos factorescomo la velocidad de disolucin y disgregacin de los comprimidos, dosisadministrada, etc. condicionan la velocidad de absorcin. La concentracinplasmtica mxima (Cmax) se alcanza entre los 70 y los 180 min.

Deflazacort es el corticoide que alcanza ms rpidamente la Cmax.

La biodisponibilidad de los GC es relativamente uniforme y tiene un perfil deconcentracin/tiempo similar. Atraviesan tanto la barrera hematoenceflicacomo la placentaria, por lo que durante el embarazo deben administrarse conprecaucin.

Cada glucocorticoide se une en diferente proporcin a la albmina y a latranscortina o CGB (cortisol binding protein).

nicamente la fraccin libre es farmacolgicamente activa. La unin de los GCa la albmina es lbil y al administrarlos con otros frmacos con mayor afinidad


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por esta protena pueden desplazar a los GC y dar lugar a interaccionesmedicamentosas. La transcortina, sin embargo, se une a los GC de manerams especfica. El deflazacort es el glucocorticoide con menor afinidad porprotenas plasmticas ya que tan solo se une en un 40 por ciento (2 por cientoa la transcortina y 12 por ciento a la albmina) quedando el 60 por ciento libre.

Los GC sufren metabolismo heptico mediante reacciones de sulfo yglucuronoconjugacin. En la insuficiencia heptica se produce un alargamientode la vida media biolgica de los GC. Se eliminan por orina (90 por ciento) ybilis (10 por ciento). Su eliminacin se lleva a cabo por inactivacin a travs decambios metablicos que las hacen irreconocibles para sus receptores y queaumentan su solubilidad en agua, lo que facilita su excrecin a travs de laorina. En pacientes con insuficiencia renal crnica parece existir un aumento enlas concentraciones de GC. Pueden excretarse por la leche materna. En laorina pueden detectarse los metabolitos de los andrgenos sexuales (tantosuprarrenales como testiculares) y los de los GC.

Los GC sintticos se administran por diversas vas en diferentes formasgalnicas. Por va tpica, el ndice de absorcin es pequeo, lo que implica unamenor incidencia de efectos sistmicos, teraputicos o txicos. En general seabsorben bien por va oral, siendo su biodisponibilidad en general superior alcortisol. En general, se unen con menor intensidad a las protenas plasmticasque el cortisol, por lo que pasan con mayor rapidez a los tejidos. Todospresentan metabolismo heptico abundante, dando lugar a numerososderivados esteroideos inactivos que posteriormente sufren procesos deconjugacin.

Si se requiere alcanzar una concentracin alta en la circulacion sistmica y deun modo rpido, se administran derivados hidrosolubles por va intravenosa. Elefecto es ms prolongado si la administracin es intramuscular, aunquedepende de la solubilidad del compuesto, por ejemplo, los fosfatos se absorbenms rpidamente que los acetatos.

EFECTOS FARMACOLOGICOS

EFECTOS METABLICOS: Metabolismo hidrocarbonado: Favorecen la acumulacin de

glucgeno en el hgado y estimulan la gluconeognesis. Disminuyen lacaptacin perifrica de glucosa (msculo esqueltico, linfocitos, tejidograso y conjuntivo), y tienden a elevar la glucemia (efecto diabetognico)

Metabolismo proteico: Incremento del catabolismo, conmobilizacin de aminocidos de los tejidos y balance nitrogenadonegativo.

Metabolismo lipdico: Redistribucin de las grasas, que sedepositan sobre todo en cara (cara de luna llena) y cuello (cuello debfalo). Efecto lipoltico

EQUILIBRIO HIDROELECTROLTICO:

Incremento de reabsorcin de Na+, H2O y aniones a nivel del tbulo distal eincremento en la eliminacin de K+.


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EFECTO ANTIINFLAMATORIO:Representa la base fundamental de su uso en la clnica. Inhiben lavasodilatacin, incremento de permeabilidad vascular, exudacin y proliferacincelular que aparecen en los procesos inflamatorios. El efecto antiinflamatorio es

inespecfico e independiente del agente desencadenante sea ste de tipofsico, qumico o infeccioso.

RESPUESTA INMUNOLGICA:Inducen disminucin de la competencia inmunolgica

ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE:Disminucin de linfocitos y eosinfilos e incremento del nmero de hemates,plaquetas y neutrfilos.

APARATO DIGESTIVO:Incrementan la produccin de cido clorhdrico y pepsina. Reducen la barreraprotectora de moco en el estmago.

SISTEMA MSCULO-ESQUELTICO:Reducen la absorcin de Ca2+. Reducen la consolidacin de las fracturas.Retrasan el crecimiento en nios.

ESTADO DE NIMO:Pueden ocasionar euforia y a veces depresin.

Aplicacin teraputica

EN ENFERMEDADES HORMONALES COMO TERAPUTICASUSTITUTIVA. Insuficiencia adrenal, primaria o secundaria,hiperplasia adrenal congnita (secundaria a dficit enzimticos)


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La insuficiencia suprarrenal puede resultar de lesionesestructurales o funcionales de la corteza suprarrenal o de lahipfisis anterior o el hipotlamo. Otras causas sonadrenalectoma, hemorragia suprarrenal bilateral , infiltracinneoplasica de las glndulas suprarrenales, sida, trastornos

hereditarios de las enzimas esteroidogenicas yadrenoleucodistrofia ligada a X.

TRATAMIENTO SINTOMTICO EN ENFERMEDADES NOHORMONALES, en razn de su efecto antiinflamatorio,inmunodepresor y antialrgico: Enfermedades reumticas, lupuseritematoso, enfermedades alrgicas (asma bronquial), leucemialinfoide, colitis ulcerosa.

USOS TERAPEUTICOS DE LOS NO HORMONALES


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TOXICIDAD Y EFECTOS COLATERALES

Debido a que las acciones farmacolgicas y fisiolgicas de los corticosteroides

son mediadas por los mismos receptores, las dosis supra fisiolgicas de losdiversos derivados glucocorticoides suelen causar efectos secundarios que sonlas manifestaciones exageradas de sus acciones fisiolgicas.

DEPENDIENTES DE SUS EFECTOS METABLICOS: Hiperglucemia,glucosuria, redistribucin de grasa (cara de luna llena, cuello de bufalo),debilidad muscular (miopata esteroidea) secundaria al efecto antianablico.Riesgo de fracturas y dificultad para su consolidacin. Osteoporosis.

DEPENDIENTES DE SUS EFECTOS SOBRE EQUILIBROHIDROSALINO. Edemas, hipertensin, agravamiento de la insuficiencia

cardaca congestiva. Menos los nuevos glucocorticoides.


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INCREMENTO DE SUSCEPTIBILIDAD a las infecciones y agravamientode las mismas.

TRASTORNOS PSQUICOS. Euforia, depresin. La sensacin de bienestarque producen puede incrementar el apetito y el pulso.

TRASTORNOS OCULARES: Cataratas e incremento de la presinintraocular, sobretodo en nios.

ALTERACIONES DIGESTIVAS: Dispepsia, riesgo de lcera gstrica, sobretodo en pacientes predispuestos.

INHIBICIN HIPOFISARIA:El problema mas frecuente en la supresin de esteroides es laexacerbacin de la enfermedad subyacente para la que seprescribieron estos medicamentos.

La administracin de corticoides exgenos da lugar a inhibicin de la secrecinde ACTH y en consecuencia de su efecto estimulante sobre la adrenal, lo queocasiona la atrofia de la glndula a largo plazo. Cuando el esteroide deja deadministrarse aparece un cuadro de hipofuncin adrenal, que tarda enrecuperarse (6- 12 meses). Por ello la retirada de la medicacin esteroideadebe hacerse lentamente y con estricta supervisin. El sndrome de

hipofuncin adrenal producida por la administracin de esteroides exgenosdepende de la dosis y duracin del tratamiento esteroideo.


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Teraputica intermitente o alternante. Implica el uso de dosisdobles a las usuales diarias, administradas en das alternos. Estemtodo de administracin aminora el riesgo de inhibicin hipofiso-adrenal.

Interacciones Medicamentosas de los GC

Inhibidores de la biosntesis y accin de los corticosteroides

Mitotano


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Produce necrosis de las zonas reticular y fasciculada, pero no de laglomerulosa, y se emplea en casos de carcinomas suprarrenocorticalesirresecables.

Trilostano

Inhibe la 3-HED, por lo que reduce la sntesis de cortisol y aldosterona. Se hautilizado en el sndrome de Cushing y en el hiperaldosteronismo primario.

Aminoglutetimida

Inhibe la CYP11A1, que cataliza el paso inicial en la biosntesis de todos losesteroides fisiolgicos. Como resultado, se deteriora la produccin de todas lasclases de hormonas esteroides. Tambin inhibe CYP11B1 y CYP19 queconvierte los andrgenos en estrgenos.

Suele utilizarse para disminuir la hipersecrecin de cortisol en Sndrome deCushing secundario a tumores suprarrenales o la produccin ectpica deACTH.

Son comunes efectos secundarios GI y neurolgicos, as como exantemamaculopapular transitorio. Puede causar insuficiencia renal franca por lo que serequiere tratamiento de restitucin con glucocorticoides y mineralocorticoides.No debe utilizarse la Dexametasona por que se acelera su metabolismo.

Cetoconazol

Se utiliza como medicamento antimictico pero en dosis mayores inhibe lassuprarrenales y la esteroidognesis primarios. Es el inhibidor ms eficaz de labiosntesis de hormonas esteroides en pacientes con enfermedad de Cushing,aunque la FDA no lo ha aprobado.

Su efecto secundario es la disfuncin heptica.

Antiglucocorticoides

El antagonista de los receptores de progesterona mifepristona, se utiliza comoun antiprogestgeno para terminar el embarazo temprano. A dosis ms altasinhibe los receptores de glucocorticoides (GR) y se ha estudiado como unposible frmaco teraputico en pacientes con hipercorticismo. En la actualidad,slo puede recomendarse pare enfermos con causas inoperables de exceso decortisol que no han respondido a otros medicamento

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