antivirale 1.pdf
TRANSCRIPT
-
MEDICAIA ANTIVIRAL
-
Obstacole ale chimioterapiei antivirale multiplicare exclusiv n interiorul unei celule-gazd medicamentele antivirale sunt citotoxice, interfernd cel mai adesea i cu metabolismul celulelor gazd pe care-l perturb moleculele antivirale sunt active numai asupra virusurilor aflate n faza de replicare, deci nu s-a identificat nc un agent antiviral capabil a eradica infeciile virale latente antiviralele nu au un efect virucid, iar fa de anumite virusuri (herpetice, retrovirusuri) nu sunt active dect n fazele recurente
datorit organizrii morfologice simple, virusurile dezvolt frecvent rezisten
n cazul multor infecii virale (grip, veruci, rujeol, oreion, etc) semnele clinice apar numai dup ce virusurile s-au multiplicat n celulele umane i au produs leziuni
-
VIRUSURI. GENERALITI -un ADN sau ARN - genomul viral (1) -se reproduc exclusiv prin replicarea genomului propriu -parazii intracelulari obligatori
Virusurile ADN - bicatenare i lineare - dublu helix Virusurile ARN - monocatenare i lineare - virusuri ARN (+) - virusuri ARN (-) - virusuri ARN ambisens
(2) Capsida protecia genomului + legarea specific de receptorii celulei gazd (3) nveli viral sau anvelopa viral
-
Virusuri ADN bicatenare, lineare, nvelite cu simetrie cubic
Poxviridae
Orthopoxvirus
Variola virus Variola (eradicat)
Vaccinia Virus Vaccinia
Molluscum contagiosum virus Molluscum contagiosum
Herpesviridae Herpesvirus (9 specii)
Hepadnaviridae
Orthohepadnavirus
Virusul Hepatitei B (HVB) (particola Dane) Hepatita B, Hepatita D Virusul hepatitei D (HVD)
Virusuri ADN bicatenare, lineare, nude cu simetrie cubic
Adenoviridae Adenovirusuri (41 de serotipuri umane) pneumonii virale, conjunctivite acute foliculare,
diaree, cistit hemoragic
Virusuri ADN bicatenare, circulare, nude cu simetrie cubic
Papovaviridae Papillomavirus (60 de serotipuri) Veruci (negi)
Vegetaii veneriene Cancer cervical
Virusuri ADN monocat., lineare, nude, simetrie cubic, polaritate ambisens (+ sau -)
Parvoviridae
Erythrovirus
Parvovirus B19 Eritemul infecios (a 5-a boal a copilriei)
-
Virusuri ARN
Retroviridae
Picornaviridae
Rhabdoviridae
Filoviridae
Paramyxoviridae
Orthomyxoviridae
Arbovirusuri
- Arenaviridae
- Bunyaviridae
Virusul imunodeficienei umane (HIV-1 i 2) Poliovirus 1-3 (A-C)
Virusul hepatitei A (HAV)
Virusul rabiei
Filovirusuri
Virusuri paragripale 1-4
Virusul rujeolic
Virusul urlian
Virusul respirator sinciial Virusuri gripale A-C
Virusul Lassa
Hantavirus
SIDA
Poliomelita
Hepatita A
Rabia
Febra hemoragic (Ebola, Marburg) Infecii respiratorii Rujeola (pojar)
Oreion (parotidita epidemic)
Infecii respiratorii Gripa
Febr hemoragic
-
Ciclul de replicare viral
-ataarea,
-penetrarea cu sau fr decapsidare
-replicarea viral i sinteza proteic
-asamblarea, maturarea i eliberarea noilor virusuri
-
Principii ale sintezei de analogi nucleozidici cu aciune antiviral
Acizii nucleici nucleotide (nucleozide fosforilate)
Nucleozid = baze azotate purinice (A, G) sau pirimidinice (C, T, U)
+ oz (1-5) riboza (ARN) sau dezoxiriboza (ADN)
HN
N
O
O
CH3
H
HN
N
O
OH
HN
N
NH2
OH
Timina Uracil Citozina
Baze purinice
Baze pirimidiniceN
N
NH2
N
N
H
HN
N
O
H2NN
N
HH
Adenina Guanina
-
HN
N
O
H2NN
N
H
G
O
R OH
CH2OH
1'2' 3'
4'
5'
riboza R = OH2'desoxi-riboza R = H
baza azotata
oza
Nucleozida
kinaze
CH2OP OH
O
O
5'CH2OP OP
O
O
O
O
OH5'
CH2OP OP
O
O
O
O
OP
O
O
OH5'
monofosfat (MP) difosfat (DP) trifosfat (TP) - forma activa
Nucleotide
-
C P P P
OH
polimeraza
5'
3'OH
C
T
G
T
A
A
C
C
HO P O P OH
O
O
O
O
PPi (acid pirofosforic) =
-PPi
Elongare
5'
3'HO
C
T
G
T
A
A
C
C
3'
5'
3'
5'
T P P P
OH
T P P P
OH
5'
3'
G P P P
OH
5'
3'
5' - 3
'
Anti-sens
Formarea catenelor acizilor nucleici
Polimerazele
- leag nucleotidele (5-3)
- leag bazele azotate de pe cele dou catene
Analogi nucleozidici
-modificarea bazelor
-modificarea ozelor
-ambele
Terminator de lan
-
CLASIFICAREA SUBSTANELOR ANTIVIRALE 1. Compui utilizai n terapia infeciilor respiratorii virale Inhibitori ai decapsidrii Inhibitori de neuraminidaze - analogi ai acidului sialic Inhibitori ai biosintezei ADN-ului i ARN-ului viral - analogi non-nucleozidici Inhibitori ai proteinelor de fuziune viral - anticorpi monoclonali umani 2. Compui activi pe herpesvirusuri Inhibitori ai biosintezei ADN-ului viral Analogi nucleozidici ai bazelor purinice i pirimidinice Analogi non-nucleozidici Compui antiherpetici cu mecanisme variate de aciune
Oligonucleotide anti-sens - fomivirsen 3. Compui utilizai n terapia hepatitelor B i C Inhibitori ai biosintezei ADN-ului i ARN-ului viral (analogi nucleozidici i non-nucleozidici) Imunomodulatoare Interferoni 4. Compui anti-retrovirali Inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei (NRTI) Inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (NNRTI) Inhibitori ai proteazei HIV Inhibitori ai fuziunii virale - enfuvirtide
-
CHIMIOTERAPICE UTILIZATE N TERAPIA INFECIILOR RESPIRATORII VIRALE
virusuri ADN Adenovirusuri - boala acut respiratorie (BAR), pneumonii virale, conjunctivita folicular, keratoconjunctivita epidemic, febra acut faringo-conjunctival
virusuri ARN Orthomyxovirusuri - Virusurile gripale A-C Paramyxovirusuri - Virusurile paragripale 1-4 Virusul respirator sinciial (VRS) Picornavirusuri - Rinovirusurile - (rinite). Coronavirusuri (2003) - SARS-coronavirus Sindromul respirator acut sever
- derivai de adamantan amantadina, rimantadina - analogi ai acidului sialic (inhibitori ai neuraminidazei) zanamivir, oseltamivir - compui varia ribavirin, pleconaril, anticorpi monoclonali umani
-
Derivai de adamantan
R
R = -NH2
R = CH CH3
NH2
Amantadina
RimantadinaADAMANTAN = TRICICLODECAN
R = amino primar (direct sau prin caten alifatic)
R = -C-C-NH2 lipofilie > amantadina
-non-absorbabil oral -activ pe virusurile herpes simplex (HSV-1) - tratament local al herpesului cornean i labial -unguent 1% n specialitatea VIRU-MERZ
R = -NHCO-R - rest acilant voluminos - Tromantadina
NH C CH2OCH2CH2N(CH3)2
O
Tromantadina
-
-blocheaz penetarea virusurilor gripale,
-Blocheaz decapsidarea viral
canale ionice - fuziunea anvelopei virale cu membrana celulei gazd
Penetrare n celula gazd
-
CLORHIDRAT DE AMANTADIN. AMANTADINE HYDROCHLORIDE (DCI)
NH3+Cl
-
1964/1976 - inhibitor specific al virusului gripal de tip A
Indicaii. Mod de administrare. Posologie Infecia gripal de tip A
curativ aduli - 2x100 mg/zi, 5 zile copii mai mari de 1 an (max 150 mg/zi) profilactic doze curative - nu substituie vaccinarea anual
Boala Parkinson 200-300 mg/zi Oboseala datorat sclerozei multiple Sindromul Creutzfeld-Jacobs Reacii adverse. Contraindicaii Tulburri neurologice Tulburri gastro-intestinale Contraindicaii -insuficien renal -femei nsrcinate datorit potenialului teratogen.
VIREGYT-K (Egis, Ungaria) capsule a 100 mg SYMMETREL (SUA ) comp film a 100 mg, sirop 50mg/ml
-
CLORHIDRAT DE RIMANTADIN. RIMANTADINE HYDROCHLORIDE (DCI)
CH
CH3
NH3+Cl
-
-terapia infeciei gripale de tip A -100 mg de 2 ori/zi (aduli), 7 zile -5 mg/kg corp/zi (copii cu vrsta cuprins ntre 1-10 ani), max. 150 mg/zi -profilaxia infeciei gripale de tip A
FLUMADINE (Forest Pharm, SUA) comprimate a 100 mg, sirop a 50 mg/5 ml
-
Analogi ai acidului sialic. Inhibitori de neuraminidaze
O
COOH
OH
HO
HO
HO
OH
NH
C
O
H3C
acid sialic - N-acetil-neuraminic, NANA
Virus gripal (A, B) - Glicoproteine de suprafa
- hemaglutininele (HA)
- neuraminidazele (NA) Rspuns imun
Formare de anticorpi
-
Hemaglutinina -Penetrare - agare de acidul sialic (receptori celulari)
Neuraminidazele - agregarea i eliberarea virionilor maturi
Inhibitorii de neuraminidaze - blocheaz accesul NA la acidul sialic
-
Relaii structur chimic aciune antiviral
O
COOH
OR
HO
HO
HO
OH
NH
C
O
H3C
1 2
34
5
67
8
9
(1a) Acid sialic (R=H)(1b) Acid sialic conjugat (R= oza)
98
7
6
5
4
3
21
O+ COOH
HO
HO
HO
OH
NH
C
O
H3C
98
7
6
5
4
3
2
1O
COOH
HO
HO
HO
OH
NH
C
O
H3C
6
54
32
1
COOH
H2N
O
NH
C
O
H3C
R9
8
7
6
5
4
3
2
1O
COOH
R
HO
HO
OH
NH
C
O
H3C
(2) cation oxoniu (stare de tranzitie) (3) Neu5Ac2en, DANA
(4) R = -NH2
(5) R = HN CNH2
NHZanamivir
6
54
32
1
COOH
H2N
O
NH
C
O
H3C
CHCH2
CH2
H3C
H3C
Oseltamivir
Generatia a 2-a
n receptorii membranari
Glicoconjugat al ac. sialic (1b)
acid sialic (1a) cation oxoniu
neuraminidaze
Compui ce mimeaz strile de tranziie
-
Relaii structur chimic aciune antiviral
-Esenial - ciclul de baz -legarea n mod optim de enzim - COOH - poziia 2 (zanamivir), respectiv 1 (analogi carbociclici) + N-acetil-amino din poziia 5 a ciclului dehidropiranic, respectiv poziia 4 a 1,2-ciclohexenei -nlocuirea izoster a ciclului dehidropiranic cu nucleul ciclohexenic -nlocuirea gruprii HO din vecintatea gruprii acetamido cu grupri bazice -analogi carbociclici - mutarea dublei legturi din poziia 1-2 n poziia 2-3 -nlocuirea restului glicerolic cu o caten alchil-oxi (eter) -caten alchilic linear - caten propil -ramificarea n poz. a -ramificaie simetric + 5 atomi de carbon (3-pentil) Oseltamivir carboxilat -esterificarea gruprii acide - pro-medicamente
-
COOC2H5
H2N
O
NH
C
O
H3C
CHCH2
CH2
H3C
H3C1
23
45
6
OCOOH
HN
HO
HO
OH
NH
C
O
H3C
CHN NH2
1
2
3
4
5
6
7
89
ZANAMIVIR
-Biodisponibilitate oral redus (5%) - AEROSOLI -Acumulare - 15% tract respirator inferior 80% oro-faringian -T1/2 - 2,5-5,1 ore -tratamentul infeciilor gripale A i B - aduli + copii >7 ani -Aerosoli - 10 mg la 12 ore, timp de 5 zile -NU profilaxie -Contraind. - boli cronice obstructive respiratorii i n astm bronic -RELENZA ROTADISK
OSELTAMIVIR. OSELTAMIVIR FOSFAT (DCI)
H3PO4
-pro-medicament (ester) + Sare 1:1 (acid fosforic) -Absorbie oral rapid, neinfluenat de alimente -T1/2 - 1-3 ore (oseltamivir), 6-10 ore (carboxilat) -tratamentul infeciilor gripale A i B, aduli i copii > 1 an, 5 zile -Profilactic - aduli i copii > 13 ani, fr a substitui vaccinarea 7 zile, 75 mg la 12 ore (contaci direci), 75 mg/zi (cei din zone cu risc) -TAMIFLU (Hoffman la Roche, SUA) capsule a 75 mg, suspensie de uz oral a 12 mg/ml.
-
COMPUI VARIA
RIBAVIRIN (DCI) N
NN
CH2N
O
O
H
OH
H
CH2HO
HO
analog nucleozidic purinic, derivat al guanozinei D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Mecanism de aciune
IMP
XMP
GMP
GDP
GTP
ADN viral
ARN viral
ARN-m viral
Ribavirin Ribavirin-MP Ribavirin-DP Ribavirin-TP
IMP-dehidrogenaza
ARN-transcriptaza (polimeraza)
ARN viraltraductie
ARN viral
Celula-gazda
Virus
-
Spectru de activitate -in vitro - spectru larg de aciune -virusuri ADN (HSV-1, HSV-2, CMV) -majoritatea virusurilor ARN
-virusurile gripale, paragripale (virusul respirator sinciial) -flavivirusuri (virusul hepatitei C)
Indicai terapeutice
-broniolite i pneumonii produse de virusul respirator sinciial (RSV)
-hepatit cronic de tip C + interferon-a
-febra Lassa i febra hemoragic cu sindrom renal (IV)
- infeciilor gripale i paragripale la pacieni imunocompromii
Mod de administrare. Posologie -infecii grave cu RSV la copii inhalaii, aerosoli 20 mg/ml, 12-18 ore/zi, 3-6 zile -hepatit cronic C oral, 400-600 de mg ribavirin la 12 ore, 12-48 de sptmni.
Reacii adverse. Contraindicaii -aerosoli - conjunctivite iritative, wheezing tranzitoriu, deteriorri reversibile ale funciilor pulmonare -anemie hemolitic, supresie medular, dureri de cap, insomnii, depresii (oral, iv) -efecte teratogene i embriotoxice
REBETOL capsule a 200 mg, soluie de uz oral 40mg/ml RIBAVIRIN soluie pentru aerosoli 20 mg/ml, pulbere liofilizat uz intravenos