U.O. DI CHIRURGIA GENERALE E DEI TRAPIANTI DI FEGATOFondazione Ca’ Granda IRCCS - Ospedale Maggiore Policlinico – Milano

ANTO Associazione Nazionale Trapianti d’OrganoBrescia, 1 dicembre 2012

LA MEDICINA DEI TRAPIANTI:25 ANNI DI STORIA

IL TRAPIANTO DI FEGATOGiorgio Rossi

LA STORIA DEI TRAPIANTI

• III secolo d.c.: Santi Cosma e Damiano: trapianto di gamba del loro sacrestano con quella di un moro etiope morto poco primain battaglia.

Il MiracoloIl Miracolodi Cosma e Damianodi Cosma e Damiano

Beato AngelicoBeato Angelico

Storia dei Trapianti

Alexis CarrelAlexis Carrel1912 Nobel1912 NobelAnastomosi vascolariAnastomosi vascolari

Storia dei trapianti

• 1910 Ulmann: 1° Tx. rene nel cane

• 1933 Voronoy: 1° Tx. rene nell’uomo:

- 6 tentativi in 6 anni 6 insuccessi

• Peter Medawar: II° guerra mondiale:- Piloti ustionati: innesto di pelle

- Dopo 7-10 gg.: rigetto della pelle

- 1° rilevazione scientifica del rigetto

T.E. STARZL (Denver - USA)

19631° Tx ClinicoBambina con

atresia vie biliarisenza successo

Storia dei Trapianti• 1979 J. F. Borel

• Ciclosporina A

• Immunosoppressore antirigetto

• Inizio era moderna

U.O. DI CHIRURGIA GENERALEE DEI TRAPIANTI DI FEGATOFondazione Ca’ Granda IRCCSOspedale Maggiore Policlinico – Milano

(Dir.: Prof. G.Rossi)

IL TRAPIANTO DI FEGATOIN ITALIA

=A MILANO

11°° TRAPIANTO DI FEGATO SPERIMENTALE TRAPIANTO DI FEGATO SPERIMENTALE

Nella storia Nella storia della della letteratura letteratura medica il primo medica il primo trapianto di trapianto di fegato fegato sperimentale sperimentale era stato era stato fatto da fatto da Welch nel Welch nel 19551955

D. GALMARINID. GALMARINI

Figure 1: Vittorio Staudacher (1913–2005). The first paper on liver transplantation in the canine species

American Journal of TransplantationAmerican Journal of TransplantationWiley Periodicals Inc.Wiley Periodicals Inc.C C Copyright 2012 The American Society of TransplantationCopyright 2012 The American Society of Transplantationand the American Society of Transplant Surgeonsand the American Society of Transplant SurgeonsSpecial Article doi: 10.1111/j.1600Special Article doi: 10.1111/j.1600--6143.2012.04026.x6143.2012.04026.xThe First Report of Orthotopic Liver Transplantatio nThe First Report of Orthotopic Liver Transplantatio nin the Western Worldin the Western WorldR. W. BusuttilR. W. Busuttil et alet al

Prof.D. Galmarini

1° ProgrammaItaliano

Tx. Fegato(1983)

Policlinico - Mi

ATTIVITAATTIVITA ’’ SPERIMENTALESPERIMENTALE

PADIGLIONE MONTEGGIAPADIGLIONE MONTEGGIAAnni Anni ’’ 60 60 --’’ 70 70 -- 8080’’

IL GRUPPO TRAPIANTI POLICLINICO ALLA PARTENZAIL GRUPPO TRAPIANTI POLICLINICO ALLA PARTENZA

12/2010

EUROPEAN LIVER TRANSPLANT REGISTRY25 countries - 147 institutions

100,542 transplantations - 90,257 patients05/1968 - 12/2010

781

2281

4504

1192

839

18538

14080

14662

469

696

12324

11

2084

825

1553

1734

229163

17081

2294

1577

2492

16

36

12

66

12/2010

7 10 7 5 3 6 4 10 22 22 15 21 22 44 70 73158

285

531

813

1255

1695

2117

2511

2759

2991

3333

3631

3761

4058

4352

4668

4950

5137

53565326

5660

5781

5861

61206139

5915

4941

68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 2000 2002 2004 2006 2008 2010

Evolution of 100,542 Liver Transplantations in Europe

* The decrease is owed to the fact that some centers had

a delay in the updating of their data*

A ship is sinking. Thereare more passengers thaneither seats in lifeboats or

life preservers. Who will begiven a seat in a lifeboat orgiven a life preserver ?

Hepatology, vol. 35, No. 4, 2002Hepatology Vol. 35, No. 4, 2002

Misure per ridurre la mortalità in lista di attesa per trapianto di fegato

�Educazione alla donazione�Utilizzo donatori “marginali”�“Split liver”�Donazione da vivente�Evitare indicazioni scorrette

NITp

DONATORE MARGINALE

• ETA’ > 70/80 aa• STEATOSI > 30%• HBV +• HCV+• FUNZIONE EPATICA ALTERATA

FEGATO SPLIT

Dal fegato ridotto1982Al fegato diviso1988

+

In ITALIA0.2% del tot.

In Europa0.8% del tot.

Negli USA3% del tot.

IL DONATORE VIVENTE DI EMIFEGATO

CONEtica

Procedura complessaDonatore: morbilità fino a 30%; mortalità 0,5%

PRO Risorsa programmabile

Ottima qualità del graft

Riduce tempo attesa per HCC

Misure per ridurre la mortalità in lista di attesa per trapianto di fegato

�Educazione alla donazione�Utilizzo donatori “marginali”�“Split liver” convenzionale (1 adulto -1

pediatrico)�“Split modificato” (2 adulti)�Donazione da vivente

�Evitare indicazioni scorrette

NITp

TRAPIANTO ORTOTOPICO DI FEGATOINDICAZIONI

Adulto

BambinoMALATTIA D’ORGANO

ACUTA CRONICA

Epatica

Biliare

ViraleTossica

Meta-traumatica

Maligna Benigna

Primaria

Neuroendocrina

Il Ricevente

Quando un cirrotico diventa candidabile?

Età massima 65 anni 70Gravità della cirrosi (MELD ≥15) sulla base degli esami di laboratorio (creatinina, bilirubina, INR)

Tranne Eccezioni al MELD

Mortality Rates by MELD

53 62

197

583

1482

41685990

8852

138 123 129 150 204 271 262 305176

1

10

100

1000

10000

<10 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 ≥40 Status 1

MELD

Rat

e pe

r 10

00 P

Y

WaitlistTransplant

HR=2.19P=0.01

HR=1.77P<0.01

HR=0.62P<0.01

HR=0.32P<0.01

HR=0.12P<0.01

HR=0.07P<0.01

HR=0.06P<0.01

HR=0.03P<0.01

HR=0.36 P<0.01

Futility in Transplantation

Transplant Benefit

Freeman, OPTN SRTR 2006 data

Indicazione al Trapianto per Epatocarcinoma

• Criteri generali:

Non resecabilità per stadio di malattia di baseNon resecabilità per sede Tumori di basso stadio “early cancer”

• Criteri locali (Criteri di Milano):

Massa tumorale in stadio <II sec. TNM 1998, ossia:

- Nodulo unico di max 5 cm di diametro- Max 3 noduli di max 3 cm di diametro (corrispondono a max T2, N0, M0)

(V Mazzaferro et al, NEJM 1996)

OLTx E TUMORI:

INDICAZIONE INDICAZIONECORRETTA NON CORRETTA

TERMOABLAZIONEPercutanea / VLS

CHEMIOEMBOLIZZAZIONECHEMIOEMBOLIZZAZIONERadiologia interventisticaRadiologia interventistica

TRATTAMENTITRATTAMENTIPONTE AL Tx.PONTE AL Tx.

LA SCELTA NELLA LISTA DI ATTESA

Criteri di assegnazione dell’organo

• Compatibilità gruppo -ematica• Peso D/R• Tempo di attesa in lista

• Urgenza (MELD)• Match D/R (D -MELD= MELD x

Età Donatore)

1983 – 2012

944 OLTx in 838 pazienti16 Tx. Fegato/rene- 1 Tx. Multiviscerale

149 OLTx. in 133 Pazienti PediatriciEtà 3 m. – 16 aa.3 Tx.Fegato/rene

U.O. DI CHIRURGIA GENERALE E DEI TRAPIANTI DI FEGATO

Fondazione IRCCS Ca’ GrandaOspedale Maggiore Policlinico – Milano

(Dir.: Prof. G.Rossi)

Indicazioni nei pz adulti

6%

20%

39%

11%

7%

5%

2%7% 1%2%

Acute e subacute

Cancri

Cirrosi postepatitiche

Colestatiche

Alcoliche

Criptogenetiche

Budd Chiari

Varie

Policistico

Wilson

206

107

59

Indicazioni in 149 OLTx. pediatrici

9%2%

10%

50%

2%

27% Acute e subacute

Cancri

Cirrosi

Colestatiche

Varie

Metaboliche

66

1336

TRAUMA TRAUMA EPATICOEPATICO

4 casi trattati4 casi trattati3 pz. vivi3 pz. vivi

NITp

Ciclosporina A Ciclosporina A -- FK506:FK506:CNI CNI -- Interferisce produzione IL2Interferisce produzione IL2

Sirolimus / Everolimus:Sirolimus / Everolimus:MM--TOR inib. interferisce effetti diTOR inib. interferisce effetti diIL2 sui CD8IL2 sui CD8

Anticorpi monoclonali anti IL2Anticorpi monoclonali anti IL2 --RR

IMMUNOSOPRESSORIIMMUNOSOPRESSORI

AntiAnti --IL2IL2--RR-- FKFK

SteroidiSteroidi : inibiscono : inibiscono produzione di tutte citochineproduzione di tutte citochine

Azatioprina/MMFAzatioprina/MMF : : inibiscono la sintesi delle inibiscono la sintesi delle purine e quindi del DNApurine e quindi del DNA

MMFMMF

NITp

EFFETTI COLLATERALI EFFETTI COLLATERALI IMMUNOSOPPRESSIONEIMMUNOSOPPRESSIONE

InfezioniInfezioniNeurotossicitNeurotossicitààIpertensione arteriosaIpertensione arteriosaDiabeteDiabeteDislipidemia/aterosclerosiDislipidemia/aterosclerosiCardiopatia ischemica/ipertensivaCardiopatia ischemica/ipertensivaInsuff. renale (4% dialisi a 5 aa.)Insuff. renale (4% dialisi a 5 aa.)Tumori de novoTumori de novo

Tumori de novo in pz del CTF

collo e capo14%

colon9%

Kaposi17%

linfomi9%

mammella6% app

genitourinario

28%

polmone14%stomaco

3%

TUMORI DE NOVONOSTRA CASISTICA ’83-2009

579 pz. adulti

35 (6.1%) tumori de novo

26/9 M / F

45 (7.9%) tumori cutanei

10.7% cause di morte

10 app. genitourinari

6 Sarcoma di Kaposi

5 polmone

5 testa e collo

3 colon

3 PTLD

2 mammella

1 stomaco

0 1 0

8

17

7

10

2

4

6

8

10

12

14

16

18

< 20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 > 70

anni di età dei pz

Età e diagnosi di tumore de novo

Perdita del Graft per RicorrenzaPerdita del Graft per Ricorrenza

di Malattiadi Malattia

Time of graft loss (days)500040003000200010000

Cum

ulat

ive

prop

ortio

n of

gra

fts lo

st to

rec

urre

nt d

isea

se (

1-su

rviv

al)

0.30

0.25

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00

Acetaminophen related FHF

ALDPBC

Non-acetaminophen related FHF

Crytogenic/NASHAIHPSCHCV

Disease aetiology

HCV

•NITp

Liver transplant activity in pediatric recipients in NITp

0

10

20

30

40

50

6019

88

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

whole liver SLT

NITp

NITp: PROGRAMMA SPLIT (1997-2011)

• SPLIT : 905

• FEGATO INTERO: 4.338

• Mortalità in lista pediatrica = 0

• Tempo attesa in lista ped. = 2 m.

Sopravv.Sopravv.

19881988--20112011

ELTRELTR

Sopravv.Sopravv.

19881988--20112011

MILANOMILANO

71%

61%

CASISTICA PERSONALE Sopravvivenza per gruppo di patologie

P=0.5HCC

Cirrosi

Metab.

Colest.

Fulmin.

Altro

Overall average life expectancy

29,321,6

0

10

20

30

40

50

60

Overall

Adult liver transplant recipientsEquivalent UK population

Life

exp

ecta

ncy

(yea

rs)

(95% CI: 19.2 - 24.3)

7.7 life-years lost

L.L. Maschio L.L. Maschio –– 50 aa. 50 aa. –– Emocromatosi GeneticaEmocromatosi Genetica

L.V. L.V. –– Maschio Maschio –– 3 aa.3 aa.IperossaluriaIperossaluriaTx F/RTx F/R

Tredici donne trapiantate hanno partorito 18 figli sani

OLTx22.01.86

Dodici maschi trapiantati hanno procreato 16 figli sani

Con la donazione di organi dai un futuro a chi non lo ha