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LICENCIATURA EN PSICOLOGÍA ASESOR: PSIC. HUGO GUTIÉRREZ GUTIÉRREZ MATERÍA: PSICOFARMACOLOGÍA
LICENCIATURA EN PSICOLOGÍA
ASIGNATURA: Psicofarmacología
ASESOR: Psic. Hugo Gutiérrez Gutiérrez
MODALIDAD: Sabatino
GRADO: 7º Cuatrimestre
LICENCIATURA EN PSICOLOGÍA ASESOR: PSIC. HUGO GUTIÉRREZ GUTIÉRREZ MATERÍA: PSICOFARMACOLOGÍA
ENCUADRE GENERAL DE LA MATERIA
OBJETIVO GENERAL DE LA ASIGNATURA:
Al terminar el curso, el alumno será capaz de identificar y conocer la historia, origen,
propiedades físicas y químicas, asociaciones, reacciones fisiológicas y bioquímicas,
mecanismos de acción, absorción, distribución, biotransformación, excreción y uso de
diversos psicofármacos.
ORGANIZACIÓN DE LA MATERÍA
Módulo I 1.- Introducción y Conceptos Básicos Módulo II 1.- Farmacocinética 2.- Farmacodinamia 3.- Farmacometría Módulo III 1.- Administración General en Farmacología Módulo IV 1.- Antidepresivos Módulo V 1.- Ansiolíticos Módulo VI 1.- Antipsicóticos Módulo VII 1.- Electroencefalografía EVALUACIÓN DE LA MATERIA Para poder acreditar la materia deberás contar con un 80% de asistencia el otro 20% corresponderá al examen. Para cada una de las evaluaciones parciales deberás contar con los siguientes porcentajes:
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Asistencia 20% Debido a que estamos formando profesionales en el área de la psicología, tu asistencia contará desde la puntualidad al llegar al salón de clases así como tu estancia dentro del aula durante la duración de la catedra) nota: para adquirir este porcentaje deberás contar con el 80% de asistencia
Reportes 30% (por módulo deberás entregar un reporte de la lectura general, éste deberá contener en tus propias palabras lo que adquiriste como aprendizaje, además de bibliografía extra que hayas investigado, el formato es ser redactado a mano y entregado el día de la clase)
Carpeta 20% ( a lo largo del cuatrimestre deberás completar una carpeta de evidencias de aprendizaje, así como llevarás expedientes de tus pacientes en un futuro, esta deberá contener todo trabajo realizado a lo largo de la materia, ésta deberás entregarla para el primer y segundo parcial, así como para el examen final)
Examen 30% Recuerda que para poder tener derecho a presentar el examen, es importante que cuentes con tu pase de examen en tiempo y forma, además de contar con la carpeta de evidencias.
REGLAMENTO DE CLASE 1.-. Para poder tener derecho a tu asistencia es necesaria tu puntualidad a la clase, Una vez cerrada la puerta del salón no se te permitirá el acceso, recuerda que en
nuestra profesión nuestros pacientes esperan que estemos a tiempo. 2.- Durante la sesión deberás mantener tu celular en vibrador o en silencio, esto es
parte de tu formación, cualquier emergencia podrás resolverla después de la misma. 3.- no usarás nada más que tus notas, las cuales deberás complementar durante la
sesión, no está permitido el uso de ningún dispositivo electrónico (computadora o Tablet) ya que es parte de nuestra formación “estar siempre atento a nuestro cliente) MEDIOS DE CONTACTO CON EL ASESOR Como asesor, siempre estaré dispuesto a contestar cualquiera de tus dudas que
surgan dentro de tu formación en la matería de “Psicofarmacología”, es de este modo que aquí están los medios de comunicación: Psic. Hugo Gutiérrez Gutiérrez Teléfono Movil: 4433950458 Teléfono Consultorio: 4432788259 e-mail: [email protected]
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Módulo I
Introducción y Conceptos Básicos en Psicofarmacología
FARMACOLOGÍA: ciencia que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en los organismos, de manera que puedan ser prescritos y aplicados a los enfermos con rigor, con la máxima seguridad y en óptimas condiciones. El desarrollo de la química, la fisiología, la bioquímica y la tecnología analítica han permitido aislar productos muy activos de las fuentes naturales y, sobre todo, sintetizar nuevos compuestos. La enorme actividad biológica de los fármacos entraña un riesgo ineludible, el de la toxicidad; no hay fármaco que no la posea en mayor o menor grado. Historia General de la Farmacología Desde muy antiguo se conocen sustancias para curar:
enfermedad causada por fuerzas sobrenaturales ↕
los medicamentos tenían poderes mágicos. * Los primeros datos escritos se han encontrado en Egipto (1600 a.C): el Papiro de Smith y Papiro de Ebers . * A la vez, la medicina se desarrollaba en China e India, ya en 550 a.C se usan las vacunas. * En la Grecia clásica Hipócrates (s.IV a.C) y Galeno (s.II d.C), sistematizaron la información que ya había. Se desliga la concepción religiosa de la farmacológica y fisiopatológica: Enfermedad = desequilibrio entre los 4 humores corporales: sangre, flemas, bilis amarilla y bilis negra. * Los persas, herederos de las ideas griegas, las transmitieron a los árabes y éstos introdujeron la alquimia en Europa. Alquimia = progenitora de la química = antepasado de la Farmacología moderna * Edad Media: monasterios (huertas) Padre de la Farmacología: Paracelso (s.XV, Suiza): “Las funciones vitales son esencialmente química y su desequilibrio es lo que tiene que tratar la medicina” “Todas las sustancias son veneno; depende de la dosis”
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* Siglo XVI: introducción de numerosas drogas de Nuevo Mundo. Se elaboran las primeras Farmacopeas. * Era Moderna: Claude Bernard, fisiólogo del s.XIX, aplica el método científico y experimental al estudio de la Farmacología: - observación - teorías - hipótesis que expliquen las teorías - contrastación a través de la experimentación Conceptos Generales MEDICAMENTO: sustancia medicinal y combinaciones, destinada a ser empleada en personas o animales para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. FÁRMACO: molécula que modifica el comportamiento del organismo de una forma determinada debido a su estructura química. Es el PRINCIPIO ACTIVO del medicamento. FORMA FARMACÉUTICA: forma externa que se les da a los medicamentos para facilitar su administración, acompañándolos de excipientes carentes de actividad farmacológica. ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA: medicamento con composición, información, forma farmacéutica y dosificación determinadas, tal y como se dispensa al público en la oficina de farmacia. PLACEBO: Preparación farmacéutica que solo contiene principios inactivos, utilizada en estudios de control para determinar la eficacia de un fármaco, o que se prescribe (en farmacología humana) para lograr un efecto terapéutico por sugestión. SUSTANCIA TÓXICA: Cualquier sustancia que incorporada al organismo es capaz de producir graves alteraciones orgánicas o funcionales e incluso la muerte. Los efectos tóxicos de las sustancias son estudiados por la Toxicología. EFECTO SECUNDARIO: Todo efecto, nocivo o no, que surge como consecuencia de la acción terapéutica. REACCIÓN ADVERSA: Acción nociva del fármaco que se presenta a dosis terapéuticas. Puede obligar a disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento. INDICACIÓN: Para qué enfermedad está destinado ese fármaco. CONTRAINDICACIÓN: bajo qué condiciones no hay que usar ese fármaco. POSOLOGÍA: dosis a administrar: cantidad y tiempo. INTERACCIÓN: acción que se ejerce recíprocamente entre dos fármacos. Puede ser a nivel: Químico: un fármaco reacciona con otro inactivándolo= INCOMPATIBILIDAD Farmacocinético. Farmacodinámico: antagonismo, sinergia y potenciación.
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TOLERANCIA: estado alcanzado por el organismo trasel uso continuado de un fármaco por el que se necesitan dosis crecientes del mismo para conseguir el mismo efecto inicial. DEPENDENCIA: estado de un paciente antedeterminados principios activos, que le obliga a seguir consumiéndolos para evitar el síndrome de abstinencia.
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Módulo II Farmacodinamía, Farmacocinética y Farmacometría 1.- FARMACODINAMIA
En farmacología, la farmacodinámica o farmacodinamia, es el estudio de los
efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación
entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. Dicho de otra
manera: el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco. Desde este
punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocinética: a lo que un fármaco es sometido
a través de su paso por el organismo.
La farmacodinámica puede ser estudiada a diferentes niveles, es decir, sub-molecular,
molecular, celular, a nivel de tejidos y órganos y a nivel del cuerpo entero, usando técnicas in
vivo, post-mortem o in vitro.
1.1- Tipos de Efectos Farmacológicos
Al administrar una droga se pueden conseguir diversos efectos medicamentosos que se
correlacionan con la acción del fármaco.
Efecto primario: es el efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.
Efecto placebo: son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente
farmacológica.
Efecto indeseado: cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar
indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico;
Efecto colateral: son efectos indeseados consecuencia directa de la acción principal del
medicamento.
Efecto secundario: son efectos adversos independientes de la acción principal del fármaco.
Efecto tóxico: por lo general se distingue de los anteriores por ser una acción indeseada
generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces dependiente de la dosis,
es decir, de la cantidad del medicamento al que se expone el organismo y del tiempo de
exposición.
Efecto letal: acción biológica medicamentosa que induce la muerte.
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1.2.- Dosis
La dosis es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto
determinado. El estudiar o estimar la dosis efectiva y la forma correcta de administración del
fármaco se le llama dosificación, administrada por la posología. La dosis puede clasificarse en:
Dosis subóptima o ineficáz: es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico
apreciable.
Dosis mínima: es una dosis pequeña y el punto en que empieza a producir un efecto
farmacológico evidente.
Dosis máxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos.
Dosis terapéutica: es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima.
Dosis tóxica: constituye una concentración que produce efectos indeseados.
Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte.
DL50: denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%, es la dosis que produce la muerte en
50% de la población que recibe la droga. Así también se habla con menos frecuencia de
DL20, DL90 y DL99.
DE50: denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto terapéutico en el
50% de la población que recibe la droga.
En farmacología se usan otras denominaciones, como dosis inicial, dosis de mantenimiento,
dosis diaria y dosis total de un tratamiento.
1.3 Selectividad
El estudio de los mecanismos de acción de un medicamento sobre las células comienza conociendo la selectividad de la droga. Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen sus efectos sobre muchos órganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos, como un antiácido que ejerce su función en células de un órgano específico. Para la mayoría de las drogas, la acción que ejercen sobre el cuerpo es críticamente dependiente de su estructura química, de tal modo que variaciones minúsculas en esa estructura altera tremendamente la selectividad del medicamento.selectividad: "efecto específico orgánico" naturaleza. dosis, intervalo, tipo de paciente/características individuales. 1.4 Receptores
La mayoría de las drogas ejercen su acción sobre una célula por virtud de su reconocimiento
de receptores sobre la superficie celular, específicamente por tener la configuración molecular
que se ajusta al dominio de unión del receptor. La selectividad de un fármaco por uno o varios
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órganos se fundamenta principalmente por lo específico que es la adherencia del medicamento
al receptor diana. Algunos fármacos se unen a un solo tipo de receptores, mientras que otros
tienen la facultad bioquímica de unirse a mutliples tipos de receptores celulares.
Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados por la ecuación de
equilibrio:
donde L=ligando (droga), R=receptor (sitio de unión), y donde se pueden
estudiar matemáticamente la dinámica molecular con herramientas como el potencial
termodinámico, entre otros.
Cuando una droga, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un ligando, los
cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas.
Agonistas
Agonista: Es una droga que produce un efecto combinándose y estimulando al receptor, estos
pueden ser clasificados como:
-Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible.
-Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto máximo)de
los agonistas completos.
-Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas
completos y parciales.1
Antagonistas
Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al receptor y por lo
tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser
clasificados como:
1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas
compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos:
1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes
del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la
curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen
la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.
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1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis
crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles
reducen la Emax y la eficacia del agonista.
2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas
uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas
reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden ser a su vez:
2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración
en el paciente o el lavado del tejido aislado.
2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual
queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.
Unión a receptores
La unión de un ligando, en este caso un medicamento, a los receptores se ve gobernado por
la ley de acción de masas, el cual relaciona, grosso modo, la velocidad con la que ocurren un
gran número de procesos moleculares. Las diferentes velocidades de formación y
desintegración de uniones proteicas pueden ser usadas para determinar la concentración de
equilibrio de receptores unidos a sus ligandos. La constante de disociación en equilibrio para
una reacción entre un ligando (L) y su receptor (R):
se define con la ecuación
donde laos corchetes ([]) denotan concentración del elemento. La fracción unida a un receptor
se calcula con la fórmula: (1+[R]/[L·R])-1, el cual puede luego ser expresado usando la
constante de disociación (Kd) de la siguiente manera:
Esta expresión es una de las maneras de considerar el efecto de una droga, en el que la
respuesta celular está asociada a la fracción de receptores unidos a sus ligandos. Esa fracción
de receptores unidos a sus ligandos se conoce como ocupancia y está igualmente relacionada
con la concentración disponible del ligando, en este caso, la droga. La relación entre la
ocupancia y la respuesta farmacológica por lo general no es una relación lineal. Ello explica el
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fenómeno llamado receptores de reserva, es decir, la concentración del ligando que producirá
un 50% de la respuesta máxima.
2.- FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que
un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede
con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del
cuerpo.
Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos procesos
que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aún cuando dentro de los mismos el modelo
policompartimental es el más próximo a la realidad, la complicación que conlleva ha hecho
que sean los modelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los más
usados. Desde esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el
fármaco en el organismo, se agrupan con el acrónimo LADME:
Liberación del producto activo,
Absorción del mismo,
Distribución por el organismo,
Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña
al mismo, y
Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.
Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender la
dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las
características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden
atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son
de necesario conocimiento para la correcta comprensión de lacinética del fármaco.
Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender la
dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las
características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden
atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son
de necesario conocimiento para la correcta comprensión de lacinética del fármaco.
Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen su
correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las
características de una molécula, así como la manera en que se comportará determinado
fármaco conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento delpKa,
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su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución
en el organismo.
Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones en
la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo) o en
la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética
clínica provee abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos,
buscando el máximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana
y veterinaria.
Modelos Farmacocinéticos
El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y las reglas
que las rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmente interrelacionados entre
sí. Con el objetivo de simplificar el estudio se diseñaron modelos de funcionamiento basados
fundamentalmente en la consideración del organismo como compartimentos relacionados entre
sí. Conceptualmente, la propuesta más simple es la consideración homogénea del organismo,
con la existencia de un solo compartimento. Este modelo monocompartimental presupone
que las concentraciones plasmáticas del fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en
otros fluidos o tejidos, y que la eliminación del fármaco es directamente proporcional a los
niveles en el organismo del fármaco (cinética de primer grado).
Hipótesis del transcurrir monocompartimental.
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Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo que
ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la misma riqueza
en aporte sanguíneo, por lo que en unos la distribución del fármaco será más lenta que en
otros. Además, existen algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan
una verdadera barrera a la llegada de los fármacos, que será saltada con mayor o menor
facilidad dependiendo de las características del fármaco. De modo que, manteniendo los otros
condicionantes de proporcionalidad entre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminación,
el organismo se podría comportar como dos compartimentos: uno al que podemos
llamar compartimento central que presenta una velocidad de distribución más elevada y
constituido por los órganos y sistemas más intensamente irrigados y un compartimento
periférico constituido por los órganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como el
cerebro en una posición variable según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la
barrera que lo separa de la sangre.
Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimento se
produce la eliminación. Lo más frecuente es que la misma se produzca en el compartimento
central, ya que hígado y riñones son órganos muy bien irrigados. No obstante, puede darse la
situación de que la eliminación se realice desde el compartimento periférico o incluso desde
ambos. Obtenemos así al menos tres variedades de modelo bicompartimental, que sin
embargo sigue sin explicarnos todas las posibilidades.1
La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden saturarse, o
de la presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente de la concentración del
fármaco en el plasma, son factores que impiden la aplicación del anterior modelo. Además, la
situación real es que cada tejido presenta sus propias características de distribución y que
ninguna de ellas es estrictamente lineal. Si llamamos VdF al volumen de distribución del
fármaco en el organismo y VdT al volumen de distribución del fármaco en un tejido dado, el
primero vendrá dado por la ecuación que tenga en cuenta a todos los tejidos que actúen de
forma diferente, es decir:
Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que precisaría
complicadas ecuaciones para la obtención de una curva global. De hecho, existen
complicados programas informáticos para dar respuesta a la misma.1 Respuesta que de todas
formas no es aún la realidad debido a la dificultad previa de encontrar los verdaderos valores
de distribución del fármaco, dado que, como se verá más adelante, incluso el propio concepto
de volumen de distribución es un concepto relativo que ofrece sólo un reflejo de la realidad. Por
tanto, la elección del modelo va a depender de cuál sea el que ofrece el menor rango de error
en función del tipo de fármaco implicado.
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Modelo monocompartimental
Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos factores
implicados (dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación, etcétera) la
representación gráfica es una recta o una aproximación a ella. Es muy útil para fármacos que
se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.
El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) que si se
representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.
Modelos policompartimentales
Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.
Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva, siendo
entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallar los resultados
a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos reciben también el nombre
defarmacocinética no lineal, y se basa de forma muy importante en la cinética de Michaelis-
Menten. Los factores de no linealidad de una reacción, serían, entre otros, los siguientes:
Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos de máxima
intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.
La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y baja irrigación.
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Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es dependiente de su
biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimasresponsables de su metabolismo se
saturan y la concentración plasmática del fármaco aumenta desproporcionalmente, por lo
que su depuración deja de ser constante.
Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir o
estimular su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso
de fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos
medicamentos, las concentraciones plasmáticas de fármaco sin metabolizar aumenta y
el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. Por esa razón, para fármacos con
farmacocinética no lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de
incrementar la dosis.
El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos fármacos,
independientes de los niveles de concentración plasmática.
Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que afectan a
toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.
Biodisponibilidad
A efectos prácticos, se define la biodisponibilidad de un fármaco como la fracción del mismo
que alcanza la circulación sistémica del paciente. O dicho de otra manera, el porcentaje de
fármaco que aparece en plasma. Desde este prisma, la administración de un fármaco por vía
intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible, por lo que se considera la unidad (o
el 100%). A partir de aquí, la biodisponibilidad se calcula comparando la vía a estudiar con
respecto a la vía intravenosa («biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar de otras
presentaciones del fármaco en estudio («biodisponibilidad relativa»).
Conocida la biodisponibilidad de un fármaco, podremos calcular qué modificaciones hay que
realizar en su posología para alcanzar los niveles sanguíneos deseados. La biodisponibilidad
es pues una razón matemática individual para cada fármaco que actúa sobre la dosis
administrada. Mediante la fórmula (en donde De es ladosis eficaz, B la
biodisponibilidad y Da la dosis administrada) podemos calcular la cantidad de fármaco en
plasma que realmente tiene capacidad para realizar su efecto.
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Así, si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80%) y se administra una
dosis de 100 mg, la ecuación se resolvería:
De = 0,8 x 100 mg = 80 mg
Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la capacidad para
realizar su efecto farmacológico.
Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes comportamientos
farmacocinéticos después de su administración.
Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada fármaco, como son:2
Forma galénica
Forma química
Vía de administración
Estabilidad
Metabolización
Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artículo principal del epígrafe, pueden
cuantificarse matemáticamente y a su vez ser integrados para obtener una ecuación
matemática de los mismos:
,
donde Q sería la constante de pureza del fármaco.2
siendo la velocidad de administración del fármaco y la constante que representa la
velocidad a la que el fármaco absorbido alcanza la circulación sistémica.
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Finalmente, por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el del fármaco (pH al
cual presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas), podemos calcular la
cantidad de fármaco no ionizado, y, por tanto, la cantidad de fármaco objeto de la absorción:
Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes
biológicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque en la
actualidad es la vara de medir para la autorización de los medicamentos genéricos en
numerosos países.
Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases que se
reconocen con el acrónimo LADME:
Liberación de la sustancia activa,
Absorción de la misma por parte del organismo
Distribución por el plasma y los diferentes tejidos,
Metabolización, es decir inactivación de una sustancia xenobiótica y, finalmente,
Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos de su metabolismo.
No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda, ya que en
numerosas ocasiones se administra el fármaco en forma de principio activo, con lo que ésta
fase no existe. Otros hablan de una fase que engloba la distribución, metabolización y
excreción que sería la «fase de disposición». Finalmente también hay autores que incluyen el
aspecto toxicológico de cada fármaco en lo que se conocería como ADME-Tox o ADMET.
Cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre fármaco y
organismo, que se pueden expresar de forma matemática. La farmacocinética, pues, se apoya
en ecuaciones matemáticas que permiten predecir el comportamiento del fármaco, y que dan
cuenta, de una forma preferente, de la relación que existe entre las concentraciones
plasmáticas y el tiempo transcurrido desde la administración.
Liberación
La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y
libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse delvehículo o
del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos:
desintegración, disgregación y disolución. Se hace una especial referencia a la ionización de
las moléculas del fármaco como factor limitante de la absorción, debido a las propiedades de
las membranas celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. La
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recomendación de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales
radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregación.
En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un papel
fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que
el fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero
de distintas marcas comerciales pueden tener distintabioequivalencia, es decir, alcanzan
concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.
Disolución
En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón de
que el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolverá. La
velocidad de disolución es un elemento clave en el control de la duración del efecto
del fármaco, y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos
ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolución. Si se administra un fármaco
bajo una forma galénica que no es rápidamente disuelta, el fármaco se absorberá más
gradualmente en el tiempo, alcanzando una más larga duración en su acción. La consecuencia
es una mejora en su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser
tomado tan a menudo. Además, una forma de liberación lenta mantendrá concentraciones en
rangos terapéuticos aceptables por un período más duradero a diferencia de las
presentaciones de liberación rápida, que tienen picos de concentraciones plasmáticas más
pronunciados.
La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney:
Donde:
es la velocidad de disolución.
A es la área superficial del sólido.
C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.
es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al sólido.
D es el coeficiente de difusión.
L es el grosor de la capa de difusión.
Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar por
una etapa de disolución antes de que se comience su absorción.
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Ionización
Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas ionizadas superior a
la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de importancia
sobre todo con sustancias que son anfotéricamente débiles. El pH ácido del estómago y la
posterior alcalinización del mismo en el intestino, modifican los grados de ionización de ácidos
y bases débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.3 El pKa es el pH en el que una
sustancia presenta un equilibrio entre las moléculas ionizadas y las no ionizadas, y para su
cálculo es importante considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch.
Absorción[editar]
Artículo principal: Absorción (farmacología)
La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración
usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de
otra forma, la interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las características
fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la membrana, determinarán el resultado del proceso.
Membranas biológicas[editar]
Artículo principal: Membrana citoplasmática
Esquema de una membrana celular.
Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su estrecha e
importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las
membranas. La membrana citoplasmática consiste en una capa bimolecular de lípidos, con
moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad
de longitud).4
Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la membrana así
como eslabón importante en lacadena anabólica de numerosas sustancias de defensa
(prostaglandinas, leucotrienos,...). Suponen aproximadamente un 40% a 45% de los
componentes de la membrana.
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Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50% de los constituyentes de las
membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, se comportan como
el punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana (receptores),
las metabolizan (enzimas), transportan moléculas en contra del gradiente de concentración a
ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde puedan pasar éstas
moléculas (proteínas canal).
Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7% y un 10% de hidratos de
carbono (glucolípidos y glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínas
receptores.
El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efecto sobre el
organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de
la farmacología: la farmacodinámica.
Vías de administración
Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada sustancia vienen
determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la misma a entrar en contacto con
el organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la vía de administración. Aquí se verá sólo una
breve tabla de las diferentes vías de administración, con las características especiales en cada
caso de cara a la absorción.
La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos los productos
pueden adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el fármaco llega al organismo
habitualmente después de la deglución. Una vez en el estómago, se somete a las
características de los jugos del mismo, que por su acidez favorece mucho la ionización del
fármaco, lo que hace que la absorción sea difícil. A pesar de todo, no son escasos los fármacos
que se absorben a nivel de la mucosa gástrica: los muy liposolubles, como el alcohol o ácidos
débiles como los salicilatos o los barbitúricos que presentan menores niveles de ionización
a pH bajo. Cuando llega el fármaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece
bastante la absorción pasiva. De hecho, prácticamente todos los fármacos, menos
los ácidos y bases fuertes, se absorben a este nivel. Además, en la mucosa intestinal hay
numerosos mecanismos para realizar procesos de absorción en contra de gradiente, aunque
difícilmente se logran niveles plasmáticos suficientes para que sean efectivos. Esta falta de
absorción para algunos fármacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local (como
la neomicina o los laxantes). Igualmente, por su similitud estructural, se utiliza este efecto para
administrar fármacos que no atraviesen la piel y que actúen a nivel local, constituyendo lo que
se conoce como vía dérmica o vía tópica.
La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en pacientes que
no pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustancias polipeptídicas y otras que se
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inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepático. Sin embargo precisa
de instrumental para su realización y presenta inconvenientes como
la infección local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis dérmicas, etc. Desde el punto de vista
farmacodinámico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis eficaz, ya que la
biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos.
Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de la
utilización de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o anestésicos
generales). La absorción sigue las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la
ventaja de poner en disposición una gran superficie de absorción.3
Características de la absorción[editar]
Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:
1. Solubilidad: la absorción del fármaco es más rápida cuando está en solución acuosa
con respecto a si está en solución oleosa, y, a su vez, ambas son más rápidas que la
que presentaría en forma sólida.
2. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. De la misma depende
la velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo.
3. Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción.
4. Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
5. Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción.
Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la
vía usada, se produce la absorción son los siguientes:
Absorción pasiva o difusión pasiva
Mecanismos de absorción.
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El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de
concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de
ciertas proteínas que forman poros.
Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a través de la
bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las
proteínas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la
misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual
En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el área de
interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuación de
donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH
contrario a su naturaleza.
Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana
para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y arrastrarlo en su
migración. Son las moléculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusión pasiva
debido a que no consumen energía en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión
simple, este mecanismo es saturable, al depender del número de moléculas facilitadoras.
Absorción activa o transporte activo
El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la
absorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras, que en esta
ocasión no migran en función de un gradiente, sino gracias al gasto energético. Por tanto es un
mecanismo también saturable. Se realiza mediante las proteínas bombade la membrana (ATP
Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence
tipo 1) que exporta un gran número de fármacos y es factor clave de la resistencia de las
células cancerosas a los quimioterápicos.5
La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la formación de
vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen en su interior sustancias
externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía, pero tiene la
ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior celular.
Distribución
La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y
disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy
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importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes
del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables.
A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre
compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos.
Factores que afetan la distribución
Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los tres siguientes: los
volúmenes físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas plasmáticas y, o,
tisulares.
Volúmenes físicos del organismo
Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización. Considerando los fármacos
como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como
los solventes que darán pie a las diferentes concentraciones del fármaco. Así, dependiendo de
la naturaleza química de éste, habrá una especial predisposición de las sustancias liposolubles
por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquido extracelular. Este volumen de
distribución (Vd) de un fármaco en el organismo es tan sólo aparente, pues conceptualmente
se trataría del volumen necesario para contener de forma homogénea en todo el organismo
una cantidad determinada de fármaco, que viene dada por el nivel de la concentración del
mismo en el plasma. Desde el punto de vista físico el Vd viene determinado por la siguiente
fórmula: en donde es la cantidad total de fármaco en el cuerpo y la
concentración plasmática del mismo.
Siendo la conocida, pues es equivalente a la dosis de fármaco administrada, la fórmula nos
indica que la relación existente entre y la es una relación de proporcionalidad inversa.
Es decir, que a mayor menor y viceversa. O lo que es lo mismo, que los factores que
aumenten la disminuirán el valor del . Esto nos pone sobre la pista de la importancia
del conocimiento de las concentraciones plasmáticas del fármaco y de los factores que lo
modifican.
Aplicando a esta fórmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad,
podemos calcular la cantidad de fármaco a administrar para conseguir una determinada
concentración de fármaco en el organismo (dosis de carga):
Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada
concentración de fármaco que sabemos es la óptima para que realice sus efectos en el
organismo (caso de la digitalización de un paciente).
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Tasa de extracción
Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano, una
vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano.6 Este nuevo concepto
integra otros anteriores, ya que la tasa de extracción va a depender de distintos factores:
Características del fármaco, entre ellas su pKa.
Redistribución tisular: En algunos fármacos se produce una distribución rápida e intensa en
determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentración plasmática. Sin
embargo otros tejidos más lentos continúan retirando fármaco del plasma, con lo que la
concentración en el primer tejido queda por encima de la plasmática y por tanto sale
fármaco del tejido hacia el plasma. Este fenómeno se sigue sucediendo durante un tiempo
hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del fármaco
en el tejido más sensible: una inicial más elevada y otra posterior consecuencia de la
redistribución tisular.
Diferencial de concentración con los tejidos.
Superficie de intercambio.
Presencia de barreras naturales. Son obstáculos a la difusión similares a las encontradas
en la absorción. Las más interesantes son:
Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.
Barrera hematoencefálica: está localizada entre el plasma sanguíneo de los vasos
cerebrales y el espacio extracelular del encéfalo. Dificulta la llegada de fármacos al
mismo.
Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran cantidad de
fármacos al feto, que pudieran ser tóxicos para el mismo.
Unión a proteínas plasmáticas
Algunos fármacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de proteínas vehiculizadas en
el plasma sanguíneo. Esto es de gran importancia dado que, como sabemos, sólo el fármaco
que se encuentra diluido en el plasma será capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la
unión del fármaco a las proteínas plasmáticas actúa como un reservorio del mismo dentro del
organismo y disminuye las concentraciones finales en los tejidos. La unión de fármacos y
proteínas es poco específica y usualmente lábil y reversible, generalmente a través de enlaces
iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces
covalentes. Esto implica que un fármaco puede ser desplazado de su unión a la proteína por
otra sustancia (u otro fármaco) y que en todo caso, la unión está sujeta a saturación. También,
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existe un equilibrio entre el fármaco libre en el plasma y el unido a proteínas, por lo que la
proporción de fármaco unido a las mismas es estable, independientemente de su cantidad total
en el plasma.
Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la concentración
plasmática y tisular del fármaco sólo se ve alterado de forma significativa con índices de fijación
a proteínas plasmáticas superiores al 90%. A partir de estos niveles se produce un "secuestro"
del fármaco que disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50% del total. Esto es
importante a la hora de considerar las interacciones farmacológicas: un fármaco con un índice
de fijación a proteínas plasmáticas inferior al 90%, si es desplazado de su unión a las proteínas
por otro fármaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el
contrario, con índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 95%, pequeños
desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentración tisular y, por
tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.
De las proteínas plasmáticas quizás las de más interés sean las albúminas, por su cantidad y
su capacidad para unirse a otras sustancias. Otras proteínas de interés son lasglicoproteínas,
las lipoproteínas y en menor medida las globulinas.
Como podrá comprenderse, situaciones clínicas que supongan modificación de los niveles de
proteínas plasmáticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renales) pueden
tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un fármaco que presente índices de unión a
proteínas plasmáticas superiores al 90% (ó 0,9).
Metabolismo o biotransformación
Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. Esta
transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraña
al organismo, es el concepto básico del metabolismo xenobiótico, siendo los fármacos las
sustancias xenobióticas por excelencia.
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Diagrama del metabolismo hepático de fase I y II.
La transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis), donde
el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco
como parte de la nueva molécula (conjugación). La oxidación se realiza fundamentalmente por
las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La
conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo existir una tercera
fase o metabolismo de fase III, característica de los organismos pluricelulares.
En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los fármacos se realiza
fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación se obtienen
nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la
capacidad del fármaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida,
aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de
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metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el fármaco no presenta actividad
farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad.
Se habla en este caso de profármacos, y un ejemplo claro son
algunasestatinas (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profármacos dependen del
buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.
En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la
capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad.
Esta inducción o inhibición enzimáticaconlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración
de los fármacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una
disminución de su efecto. Este fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas
del citocromo p450, siendo objeto de continua investigación la determinación de los sustratos y
de los inductores o inhibidores de las mismas.
La dotación enzimática viene determinada de forma genética, existiendo diferentes niveles de
actividad en función del genotipo. Un ejemplo son los acetiladores lentos: sujetos que poseen
una carga enzimática con menor capacidad para la metilación, por lo que en ellos son más
frecuentes las interacciones y los casos de reacción adversa al fármaco. Estos son casi el 90%
de la población japonesa, mientras que entre los europeos o los africanos están equilibrados
con los acetiladores rápidos. Otros ejemplos pueden ser losmetiladores
rápidos, intermedios o lentos.
La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas
transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de las
propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimáticos. A modo de ejemplo,
véase el diagrama del metabolismo hepático de los fármacos.
Excreción
Identificación del flujo renal a lo largo de la nefrona.
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Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre) o
modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal órgano
excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares,
como las glándulas salivales y lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías
determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el nombre de vías de
eliminación:
Orina,
Lágrimas,
Sudor
Saliva
Respiración
Leche materna
Heces
Bilis
En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y
por secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del
metabolismo intermedio. Así, los fármacos que filtran por el glomérulo sufren también los
procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan los
fármacos o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y muchos
otros (como los ácidos orgánicos) son secretados activamente. En los
túbulosproximal y distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son reabsorbidas
pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace más alcalino, los ácidos débiles se
excretan más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las
bases débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del
fármaco tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.
En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino.
Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden
sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.
Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía
respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna es
de especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o
riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué
fármacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.
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Parámetros farmacocinéticos de la excreción
La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y sus
metabolitos por los distintos órganos excretores, en relación con las concentraciones
plasmáticas del fármaco. Para ello precisa de la definición operativa de algunos conceptos
relativos a la excreción.
Vida media
La vida media plasmática o vida media de eliminación es el tiempo necesario para eliminar el
50% del fármaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la concentración plasmática del
fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles máximos.
Aclaramiento
Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un órgano (sangre
arterial) y después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de
concentraciones se puede deducir que el órgano ha eliminado una parte del
fármaco, aclarando la concentración del mismo. Desde esta óptica, se considera el
aclaramiento como el volumen plasmático libre totalmente de fármaco por unidad de tiempo,
por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El aclaramiento, puede
determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma individualizada para
cada vía (aclaramiento hepático, renal, etc.). La ecuación que recoge este concepto sería:
En donde es el aclaramiento del órgano, la concentración plasmática en sangre
arterial, la concentración plasmática en sangre venosa y el flujo sanguíneo del órgano.
Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento, en función
de su mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al «aclaramiento
renal», viene determinado por factores como el grado de unión a proteínas plasmáticas del
fármaco (sólo se filtra el fármaco libre), saturación de los transportadores (la secreción activa
depende de proteínas transportadoras, que son saturables), o el número
de nefronas funcionantes (de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal).
En el caso del hígado, el «aclaramiento hepático» es fruto del metabolismo y por tanto está
determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad
dehepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia clínica de la insuficiencia hepática.
Estado de equilibrio
El estado de equilibrio o concentración estable es aquél en el que los aportes plasmáticos de
fármaco se equilibran con la eliminación del mismo. Es fundamental su cálculo para decidir el
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período entre dosis y la cantidad de fármaco en cada una de ellas, en tratamientos
prolongados.
Farmacocinética Clínica
Gráfica básica para valorar las implicaciones terapéuticas de la farmacocinética.
La Farmacocinética Clínica resulta de la aplicación directa en los pacientes de los
conocimientos farmacocinéticos del fármaco en cuestión y de las características de la población
a la que pertenece (o puede adscribirse) el paciente en concreto.
Gracias a la Farmacocinética Clínica, por ejemplo, se relanzó el empleo de ciclosporina como
tratamientoinmunosupresor para posibilitar el trasplante de órganos sólidos (como el riñón),
dado que tras demostrarse inicialmente sus propiedades terapéuticas se descartó
prácticamente su uso por la nefrotoxicidad que provocaba en numerosos pacientes.7 Una vez
que se comprobó que se podía individualizar la posología de la ciclosporina analizando las
concentraciones plasmáticas de cada paciente (monitorización farmacocinética), la
seguridad de este fármaco ha posibilitado gran cantidad de abordajes de trasplantes.
Clínicamente, la monitorización suele realizarse mediante la determinación de las
concentraciones plasmáticas, ya que suele ser la determinación más accesible y fiable de las
disponibles. Los principales criterios para determinar las concentraciones plasmáticas de un
fármaco son:8
Estrecho intervalo terapéutico (intervalo entre las concentraciones tóxica y terapéutica)
Alta toxicidad
Elevado riesgo vital.
Uno de los grupos farmacológicos que más se han desarrollado en relación a las aplicaciones
clínicas de la farmacocinética es el de los antibióticos, especialmente los aminoglucósidos y los
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glicopéptidos. Dentro del primer grupo, muchos trabajos con fármacos como amikacina,
gentamicina y tobramicina demostraron una clara relación farmacocinético / farmacodinámica,
logrando optimizar los regímenes de dosificación. Esto ha sido particularmente notable en
pacientes críticos o en las llamadas poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal,
con características fisiopatológicas que alteran parámetros farmacocinéticos de estas drogas,
ancianos, niños, neonatos, etc...). Dentro del segundo grupo, la vancomicina continua siendo
objeto de ajustes de esquemas de dosificación en base a las concentraciones séricas que se
cuantifican, especialmente en tiempo previo a una próxima administración (valle), aunque en
ocasiones también suele ser útil la concentración que se obtiene una hora después de
finalizada la infusión intravenosa de una hora de duración (pico).
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3. FARMACOMETRÍA
La Farmacometría es una rama de la farmacología que se define como "La ciencia de
desarrollar y aplicar métodos estadísticos y matemáticos para caracterizar, comprender y
predecir la farmacocinética, farmacodinámica y la actuación en cuanto a resultados que pueden
ser observados como biomarcadores de un determinado fármaco."1 La farmacometría utiliza
modelos basados en la farmacología, fisiología y patología para realizar análisis cuantitativos
de las interacciones entre los fármacos y los pacientes. Este campo implica los conocimientos
de la farmacocinética, farmacodinámica y el conocimiento del curso de las enfermedades
dentro de las poblaciones y su variabilidad.
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Módulo IV
Antidepresivos
Los antidepresivos son medicamentos que alivian los síntomas de la depresión. Hay casi treinta en total y pueden ser de cuatro tipos: * ISRSs (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina) * IRSNs (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina) * Tricíclicos * IMAOs (Inhibidores de la Monoaminoxidasa) * Los tricíclicos y los IMAOs se utilizan menos hoy en día ‐ en general sólo por especialistas. Los antidepresivos se pueden utilizar para tratar: * Depresión de moderada a severa (no depresión leve) * Ansiedad severa y ataques de pánico * Trastorno obsesivo compulsivo * Dolor crónico * Trastornos de la conducta alimentaria * Trastorno de estrés postraumático Los estudios apuntan a que, tras tres meses de tratamiento con antidepresivos, alrededor del 50‐65% de las personas con depresión severa habrán mejorado mucho
en comparación con el 25‐30% de los pacientes a los que se les da placebo (pastilla sin principios activos). ISRSs: Durante el primer par de semanas de tomarlos puede sentirse mal y más ansiosa/o. Algunas de estas pastillas pueden producir indigestión, pero esto se puede atenuar tomándolas durante las comidas. También pueden interferir en su vida sexual. IRSNs: Sus efectos secundarios son similares a los de los ISRSs. La Venlafaxina puede aumentar la tensión arterial, así que hay que vigilarla.Aunque esto le pueda sonar preocupante, la mayoría de la gente sólo sufre efectos secundarios leves que suelen desaparecer en un par de semanas. ¿Se puede conducir o manejar maquinaria?
Algunos antidepresivos pueden adormecerle y disminuir la rapidez de sus reacciones ‐ los tricíclicos son los más propensos a esto. Puede tomar algunos tipos aunque tenga que conducir pero recuerde que la depresión interfiere en su concentración y hace más probable que tenga un accidente. En caso de duda, consulte a su médico. ¿Los antidepresivos son adictivos? Los fármacos antidepresivos no causan la misma adicción que los tranquilizantes, el alcohol o la nicotina. No actúan rápido, no hay que ir aumentando la dosis para obtener el mismo efecto y no causan síndrome de abstinencia. Sin embargo, algunas personas cuando dejan de toman los ISRS y IRSNs sufren síntomas de abstinencia. Estos incluyen molestias estomacales, síntomas parecidos a los de la gripe, ansiedad, mareos, sueños vívidos de noche o sensaciones como descargas eléctricas.
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En la mayoría, estos síntomas son leves, pero en un pequeño número de personas pueden ser muy graves. En general, es mejor disminuir la dosis de un antidepresivo poco a poco en lugar de parar de repente. ¿Y las ideas de suicidio? Hay evidencia de un aumento de ideas de suicidio (aunque no de actos suicidas) y otros efectos secundarios en gente joven que ha tomado ISRS. Por ello, aparte de la fluoxetina, los ISRS no tienen licencia en el Reino Unido para su uso en personas menores de 18 años. No hay evidencia clara de un aumento del riesgo de autolesiones y pensamientos suicidas en adultos – pero las personas maduramos a ritmos diferentes. Los adultos jóvenes son más propensos al suicidio que los más mayores, así que cualquier adulto joven necesita una vigilancia estrecha si toma un antidepresivo. ¿Durante cuánto tiempo hay que tomarlos? Los antidepresivos no tratan necesariamente la causa de la depresión o la eliminan por completo. Sin ningún tratamiento, la mayoría de las depresiones mejoran en unos ocho meses. Si usted ha tenido dos o más episodios de depresión después de recibir tratamiento debe continuarlo durante al menos dos años. Si deja la medicación antes de ocho o nueve meses, los síntomas son más propensos a volver. Lo más recomendable es tomar antidepresivos durante al menos seis meses adicionales desde que haya comenzado a sentirse mejor. Durante este tiempo, vale la pena pensar en lo que puede haber desencadenado su depresión y las formas de evitar que vuelva a ocurrir. ¿Y si vuelve la depresión? Algunas personas han tenido varias depresiones graves y pueden tener que tomar antidepresivos durante varios años para controlar estos episodios. A veces, se pueden recomendar otros fármacos como el litio. Además de la medicación, la psicoterapia también puede ser útil. ¿Qué otros tratamientos para la depresión hay? * “Terapias habladas”‐ algunos de estos tratamientos ya están disponibles como libros de autoayuda o cursos de autoayuda en Internet * Remedios de herboristería * Hipérico o Hierba de San Juan * Terapia lumínica para el trastorno afectivo estacional ¿Cómo son estos tratamientos en comparación con los antidepresivos? Estudios recientes sugieren que en el plazo de un año muchas “terapias habladas” son tan eficaces como los antidepresivos, especialmente en la depresión de leve a moderada. En general, se sabe que los antidepresivos funcionan más rápido. Algunos estudios sugieren que lo mejor es combinar antidepresivos y psicoterapia.
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Módulo V Ansiolíticos PARA DENOMINAR ESTE GRUPO DE SUSTANCIAS se han usado los términos tranquilizantes menores (en relación con los mayores, constituidos por los antipsicóticos) y el deansiolíticos (sustancias contra la ansiedad). Para fines prácticos se considera la ansiedad como sinónimo de angustia. La ansiedad puede definirse como un desasosiego que incluye agitación, inquietud, zozobra, estrés, molestia, cuyo origen es indefinido, es decir, carece de una fuente u origen externo. En el caso de existir un origen real, que pertenezca al mundo exterior, se habla entonces de miedo; cuando es desproporcionado o exagerado se le denomina fobia. En la práctica clínica se pueden distinguir seis tipos de ansiedad: I) Ansiedad generalizada. Es relativamente leve, pero continua y de larga duración. La padecen aquellas personas que con frecuencia se preocupan excesivamente de detalles de la vida cotidiana (¿qué pasará si me enfermo? ¿Y si se enferma mi hijo? ¿Y si tiembla?). 2) Ansiedad relacionada con el estrés. En estos casos se puede identificar algún factor que aparece repentinamente en la vida del sujeto provocándole angustia, como la enfermedad o la separación de un ser querido, la inminencia de un pago, un examen, etcétera. 3) Crisis de pánico. Son ataques de pánico breves (tres a 10 minutos), pero extremadamente intensos: el sujeto siente que se va a volver loco o a morir. La sensación de angustia puede durar más tiempo —hasta algunos días— pero la crisis verdadera no dura más de 10 a 15 minutos. 4 ) Fobias sociales. Es la ansiedad intensa que aparece cuando el sujeto tiene que hablar en público o abordar a un(a) desconocido(a), o en casos del llamado pánico escénico, etcétera. 5) Alteraciones médicas o medicamentos que generan síntomas de ansiedad. Cuando alguien se queja de angustia no siempre quiere decir que su molestia es psicológica o psiquiátrica: hay enfermedades y algunas sustancias que pueden producir ansiedad; entre las patologías que se asocian a estados ansiosos se incluyen la insuficiencia coronaria, enfermedades endocrinas (tumores hipofisiarios, de tiroides, paratiroides o glándulas suprarrenales), síndrome premenstrual, enfermedades neurológicas degenerativas, hipoglicemia, alcoholismo, etc., y drogas como las anfetaminas, la cafeína, la cocaína, los esteroides, los descongestionantes nasales, la medicación antiasmática, o por la interrupción brusca de neuro o psicofármacos. 6) Síntomas de ansiedad que forman parte de una enfermedad mental, como la depresión o la esquizofrenia. Antes de prescribir o consumir ansiolíticos es necesario distinguir el tipo de ansiedad y la personalidad del sujeto que la experimenta. Si es una persona que no sólo se preocupa fácilmente y por todo, sino que además tiene tendencia a desarrollar dependencias (a drogas, a personas, a objetos), el tratamiento con tranquilizantes puede resultar contraproducente. Debemos considerar también el tipo de fármaco que se prescribe, pues existen diferencias de latencia para la aparición del efecto, la duración del mismo, la inducción de sedación al principio del tratamiento o como efecto adverso persistente (particularmente en sujetos que manejan algún aparato o máquina). El principal grupo de agentes ansiolíticos es el de las benzodiazepinas (BDZ). (Estas sustancias fueron tratadas, en sus efectos sedantes e hipnóticos, anticonvulsivos y de relajación muscular en el capítulo XI. Aquí nos dedicaremos a sus efectos ansiolíticos). Existen muchas BDZ; algunas de las utilizadas hasta la fecha son: el clorodiazepóxido, el diazepam, el oxazepam, el clorazepato, el lorazepam, el prazepam, el alprazolam, clonazepam, flurazepam, temazepam, triazolam, quazepam, clobazam, etcétera. Describiremos sus efectos tomando como referencia el clorodiazepóxido y el diazepam, dos de los más antiguos.
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Las BDZ actúan en el sistema nervioso facilitando la neurotransmisión mediada por el GABA(véase el capítulo V), y en particular, en los receptores del GABA tipo A. Al ocupar el GABAsus receptores se produce la apertura de canales iónicos permeables al cloro. Cuando el cloro entra a la célula, el interior de ésta se vuelve más negativo, disminuyendo así la excitabilidad. En otras palabras, el GABA inhibe la neurona (disminuye la probabilidad de que ésta se excite). Lo que hacen las BDZ es aumentar la frecuencia de apertura de estos canales iónicos sensibles al cloro y activados por el GABA; es decir, potencian la acción delGABA. Mencionemos de paso que los barbitúricos también favorecen la neurotransmisiónGABAérgica, pero aumentando la duración de la apertura de los canales de cloro. Estudios neuroquímicos recientes han mostrado que el receptor del GABA incluye dentro de su estructura molecular, además del canal del cloro, sitios de reconocimiento de las benzodiazepinas y los barbitúricos, entre otros; son, pues, receptores endógenos (que existen en forma natural en el interior de nuestro organismo) de las BDZ. Experimentos en animales han mostrado que si administramos antagonistas de las BDZ se producen convulsiones, las cuales pueden ser antagonizadas con agonistas del receptor (véase el capítulo VII), confirmando de esta manera los efectos de las BDZ en la regulación de la excitabilidad neuronal. Además de sus acciones en el GABA, las BDZ también ejercen cierto efecto sobre los sistemas catecolaminérgicos, que quizá contribuyan a sus propiedades ansiolíticas e hipnóticas. En relación con su cinética, las BDZ difieren, en cuanto a su absorción, en la latencia con la que aparecen sus efectos, su metabolismo y la duración de sus efectos. De acuerdo con estas variables se les utiliza clínicamente en las diferentes variedades de cuadros de ansiedad. Así, el diazepam y el clorazepato se absorben rápidamente por vía oral, alcanzando niveles sanguíneos máximos a la hora y media de la ingestión. El diazepam actúa casi inmediatamente después de su inyección intravenosa, lo que lo hace el tratamiento de elección en casos de convulsiones persistentes (status epiléptico, véase el capítulo XV). En contraste, casi todas las BDZ, quizás a excepción del lorazepam, se absorben irregularmente después de la inyección intramuscular. Las BDZ se metabolizan en el hígado, por lo que es preciso administrarlas con cuidado en pacientes con daño hepático. Los efectos colaterales de las BDZ incluyen: sedación y somnolencia, disminución de la atención, amnesia anterógrada (olvido de hechos recientes, con conservación de la memoria de sucesos antiguos), disminución de la agudeza mental y de la coordinación muscular, lo cual puede conducir a riesgos en sujetos que manejan o que trabajan con máquinas potencialmente peligrosas. Estos efectos se potencian con el alcohol. Se han reportado ciertos efectos "euforizantes" de las BDZ, o de desinhibición, que quizás estén relacionados con la disminución de la ansiedad. Otras acciones inespecíficas de las BDZson: aumento de peso, dolor de cabeza, reacciones alérgicas cutáneas, irregularidades menstruales, alteraciones de la función sexual, etcétera. Quizás el efecto indeseable más serio de las BDZ es su potencial adictivo: el uso repetido de estas sustancias produce tolerancia, dependencia física y psicológica, además de que la interrupción brusca de la administración prolongada se acompaña de un síndrome de abstinencia. (Estos aspectos se trataran con más detalle en la Quinta Parte de esta obra). Como en el caso de casi todos los fármacos no es conveniente administrar BDZ durante el embarazo. Otro agente ansiolítico de reciente introducción y de amplia utilización es la buspirona(Buspar®). Esta sustancia pertenece a un subgrupo químico nuevo, el de las azapironas, con propiedades ansiolíticas puras, es decir, a diferencia de las BDZ no posee efectos sedantes, hipnóticos, anticonvulsivantes o de relajación muscular. Se requieren de tres a seis semanas de tratamiento para observar los efectos ansiolíticos máximos. Esto significa que puede ser necesario iniciar el tratamiento ansiolítico con BDZ, las cuales actúan más rápidamente, y después irlas sustituyendo progresivamente con buspirona.
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La buspirona no interactúa con el receptor del GABA; sus efectos parecen estar más relacionados con la serotonina y la dopamina. Tampoco interactúa significativamente con otros compuestos, a excepción de los IMAO y del haloperidol. La combinación con alcohol puede ser riesgosa. Su margen de seguridad es bastante amplio y son raros los casos de intoxicación.
FIGURA XVIII.I. Sitios de acción de las benzodiazepinas y los barbituratos. Aquí se esquematiza uno de los tipos de receptor del GABA tipo A. Esta molécula está constituida por varias subunidades que forman el canal iónico y contienen sitios de reconocimiento de varias sustancias, incluyendo al mismo GABA, los cuales se ilustran aquí. La ocupación de estos sitios puede conducir a aumentar (agonistas) o disminuir (antagonistas) la actividad del receptor y el canal iónico asociado. Por ejemplo, los barbitúricos y los benzodiazepinas favorecen los efectos del neurotransmisor, es decir, potencian la inhibición (recuérdese que el GABA inhibe al aumentar la concentración intracelular de cloro). A la inversa, si se bloquean estos sitios, se produce una desinhibición que puede provocar convulsiones. La actividad de algunos de los agonistas alostéricos (véase el texto) requieren de la presencia del GABA. Tal es el caso de los esteroides neuroactivos. Los efectos colaterales más frecuentes son: dolor de cabeza, mareo, náusea. El riesgo de desarrollar adicción a la buspirona es bastante más bajo que para las BDZ. Es importante recordar que la ansiedad relacionada con el estrés tiene causas identificables. Los tranquilizantes no curan ningún padecimiento ni atacan directamente causa alguna. Solamente producen alivio de los síntomas, pero no actúan sobre el origen real del padecimiento. Su uso debe ser por periodos breves, pues si se prolonga hay el riesgo de desarrollar tolerancia y dependencia física y psíquica. Por esto último, no se debe interrumpir bruscamente el tratamiento, si no gradualmente, disminuyendo la dosis progresivamente. Y repitamos: no debe combinarse el alcohol con psicofármacos. Para terminar, digamos que el tratamiento de la ansiedad debe basarse en un diagnóstico preciso y un estudio detallado del paciente. De acuerdo con el tipo de ansiedad de que se trate, así será la elección del ansiolítico. Algunos tipos de ansiedad requieren del uso de otros agentes, como los antidepresivos. En el cuadro XVIII.I. se dan algunos ejemplos de tratamientos ansiolíticos (véase también el cuadro XVIII.2, p. 206). CUADRO XVIII.I. Tratamientos ansiolíticos
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Tipo de ansiedad Fármaco*
1. Ansiedad generalizada Buspirona (Buspar®)
2. Ansiedad relacionada con el estrés
Diazepam (Valium®) Clorodiazepóxido (Librium®) Clorazepato (Bonare®) Oxazepam (Tranxene®) Lorazepam (Ativán®) Alprazolam (Tafil®) Clobazam (Urbadán®), etcétera
3. Crisis de pánico Alprazolam Antidepresivos tricíclicos Inhibidores de laMAO Clonazepam (Rivotril®)
4. Fobias sociales Propranolol (Inderal®) Inhibidores de laMAO
5. Insomnio relacionado con el estrés
Flurazepam (Dalmadorm®) Temazepam (Restoril®) Triazolam (Halción®) Quazepam (Quiedorm®), etcétera.
* Se incluyen algunos nombres comerciales. Cada una de estas sustancias tiene varios. Cualquier presentación farmacéutica debe ser equivalente en cuanto a su eficacia, sin embargo, existen grandes diferencias de precio entre ellas. Este factor debe ser considerado por el médico antes de elegir alguna presentación en particular. CUADRO XVIII.2. Ansiolíticos
Nombre
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Genérico Comercial
Dosis usual (rango) (mg)
Vida media (horas)
Diazepam Valium, Alboral
2-40 20-50
Clorodiazepóxido Librium, Equidal
10-100 5-30
Oxazepam Bonare, Buscopax
10-120 5-20
Clorazepato Tranxene, Nevractén
10-60 30-100
Lorazepam Ativán, Noxabén
2-6 10-15
Prazepam 20-60 30-100
Alprazolam Tafil 0.25-4 6-20
Clonazepam Rivotril 0.5-4 80
Flurazepam Dalmadorm 15-30 40-250
Temazepam 15-30 10-20
Triazolam Halción 0.25-0.5 2-3
Quazepam Quiedorm 7.5-15 39
Midazolam Dormicum 7.5-15 1.5-2.5
Bromazepam Lexotán 3-30 2-4
Clobazam Frisium, Urbadán
10-60 20
Buspirona Buspar 5-50 7
Los valores de las dosis y la vida media de todos estos fármacos pueden variar de acuerdo con la tolerancia y con cada sujeto. 828 SEME
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MÓDULO VI ANTIPSICÓTICOS
EXISTEN VARIAS DROGAS ÚTILES en el tratamiento de las psicosis.
Recordemos que la palabra psicosis indica un síntoma (no es una enfermedad) asociado a una variedad de condiciones (véase antes) que
se caracteriza por la pérdida de contacto con la realidad o defectos graves en la percepción de la misma. Entre las enfermedades mentales
que se manifiestan por estados psicóticos, la más frecuente es la esquizofrenia.
La esquizofrenia es una enfermedad que abarca cerca del 1% de la
población general. En parte se transmite genéticamente (en casi la mitad de los gemelos idénticos la alteración se presenta en ambos) y
sucede en forma recurrente (es decir, episodios psicóticos repetidos, por varios meses). Hasta la fecha, no se cuenta con una prueba funcional o
bioquímica para hacer el diagnóstico de esquizofrenia.
Se han considerado dos tipos de esquizofrenia: I) esquizofrenia con
signos positivos o tipo 1: delirio, alucinaciones, agitación, descontrol
emocional. Se le ha asociado a hiperactividad del sistema dopaminérgico
(véase el capítulo V); 2) esquizofrenia con signos negativos o tipo 2:
falta de reacciones emocionales (el llamado aplanamiento afectivo), desprendimiento del sujeto de su ambiente, anhedonia (incapacidad
para experimentar placer), falta de energía, retardo psicomotor, etc., pero sin alucinaciones o delirios graves. Es una alteración neurodegenerativa, pues se han encontrado en estos pacientes menor
tamaño cerebral, mayor volumen ventricular, alteraciones anatómicas en los lóbulos frontal y temporal, particularmente del hemisferio
cerebral izquierdo, así como disminución de marcadores a diversos neurotransmisores. Este síndrome tipo 2 tiende a aparecer a edades
tempranas y de manera insidiosa.
Todos los agentes antipsicóticos son igualmente eficaces para reducir los síntomas. De acuerdo con su estructura química se les ha agrupado en
familias: la de las fenotiazinas, con los tioxantenos, las dibenzodiazepinas (como la clozapina, un nuevo antipsicótico que se
muestra prometedor) y las dibenzoxazepinas (como la loxapina) como agentes relacionados; las butirofenonas (como el haloperidol) y
las difenilbutilpiperidinas: lasindolonas (como la molindona) y otros agentes llamados heterocíclicos, y finalmente, losalcaloides de la
rauwolfia.
Pero como decíamos, a pesar de las diferencias de las estructuras químicas entre los antipsicóticos, estas drogas se parecen en sus efectos
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por lo que para describirlos podemos tomar como referencia el antipsicótico más antiguo: la cloropromazina.
Los efectos centrales de la cloropromazina constituyen el síndrome neuroléptico, el cual aparece como un cuadro de sedación, lentificación
psicomotora y emocional, supresión de movimientos espontáneos y de conductas complejas, reducción de la iniciativa y del interés en el medio
(se dice que los estímulos externos "se resbalan" o "rebotan" en el paciente), sin que esto signifique que el sujeto no reaccione ante su
medio: si se duerme se le puede despertar con relativa facilidad, contesta a las preguntas directas, mantiene sus funciones intelectuales, etc., además de que se preservan los reflejos espinales. Es decir, no es
que el sujeto se encuentre sedado y por esta causa se produzcan los demás efectos. Los barbitúricos, a dosis bajas, también inducen
sedación (véase el capítulo XI), pero carecen totalmente de efectos antipsicóticos.
Los efectos antipsicóticos van apareciendo lentamente a medida que el tratamiento avanza: la agitación y la inquietud van disminuyendo, la comunicación con los demás y con el medio se va incrementando, las
conductas impulsivas o agresivas van desapareciendo; la misma tendencia se observa en el caso de las alucinaciones, delirios y
desorganización del pensamiento. Como se puede apreciar, los síntomas positivos responden mejor a la terapia farmacológica que los síntomas
negativos.
Una gran variedad de técnicas electrofisiológicas y neuroquímicas han
mostrado que los antipsicóticos son bloqueadores de los receptores dopaminérgicos; dada la amplia distribución de estos receptores en el sistema nervioso central y periférico, estas sustancias muestran efectos
a diversos niveles: actúan sobre el grupo de neuronas responsables del reflejo del vómito, los neurolépticos ejercen potentes acciones
antieméticas (contra el vómito); por sus efectos en el sistema endocrino, estas sustancias aumentan la secreción de prolactina, la cual
puede producir galactorrea (secreción de leche por las glándulas mamarias), ginecomastia (exageración de las características sexuales
secundarias, como crecimiento de las mamas), amenorrea (interrupción de los ciclos menstruales), agravación de tumores sensibles a las
hormonas (como el cáncer de mama), etcétera.
En lo que se refiere a la farmacocinética y el metabolismo de los antipsicóticos, a pesar de que existen diferencias entre ellos, se pueden
hacer algunas generalizaciones: dada su alta solubilidad en grasas, atraviesan fácilmente todo tipo de barreras biológicas (incluyendo la
placentaria), y su distribución está determinada en gran parte por el flujo sanguíneo, por lo que los órganos ricamente irrigados, como el
cerebro, reciben gran cantidad del fármaco. Por otra parte, la
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administración parenteral es mucho más eficaz que la oral para producir concentraciones sanguíneas mayores y más estables: el efecto
tranquilizante aparece aproximadamente a los 60 minutos de la ingestión y 10 minutos después de la inyección intramuscular. El efecto
antipsicótico, sin embargo, requiere de varias semanas o meses para manifestarse.
Existen varios tipos de preparaciones farmacéuticas inyectables, algunas de liberación prolongada, por lo que se puede administrar el
medicamento a intervalos de varias semanas. Este tipo de preparación ha resultado útil en sujetos que se resisten a las preparaciones por vía oral.
Dado que los antipsicóticos se administran usualmente por periodos prolongados, aparece la pregunta sobre el riesgo de desarrollar adicción
a estos agentes. La respuesta es que estas drogas no causan adicción en el sentido amplio del término, como lo veremos en detalle en la
Quinta Parte. La suspensión brusca de la administración crónica sí puede acarrear la aparición de ciertos signos de malestar físico, como dolor muscular e insomnio, pero éstos desaparecen al cabo de algunos días.
También aparecen signos de tolerancia, manifestados por la disminución de los efectos sedantes, y a nivel neuronal, signos de hipersensibilidad a
los agonistas del receptor dopaminérgico, compensatorios por el prolongado periodo de bloqueo ejercido por los antipsicóticos.
Un capítulo importante de la farmacología de estas sustancias se refiere a su toxicidad y efectos colaterales. Por la misma razón esgrimida antes,
el uso continuo de antipsicóticos es la regla y por ello es elevado el riesgo de las reacciones adversas. No olvidemos, sin embargo, que los antipsicóticos son drogas muy seguras, pues su margen de seguridad es
alto.
En el SNC las reacciones adversas incluyen:
Akatisia. Es la más frecuente; se puede definir como la imposibilidad de
permanecer tranquilo. El paciente experimenta todo el tiempo cierta urgencia por mantenerse en movimiento, y es importante no confundir
este signo con agitación. Esta confusión acarrea con frecuencia el aumento de la dosis del antipsicótico, provocándose un círculo vicioso
que conduce forzosamente a una mayor toxicidad. Si la akatisia se vuelve un problema para el paciente se puede reducir la dosis o cambiar
de antipsicótico.
Distonías. Son contracciones musculares involuntarias que pueden manifestarse como gesticulación, muecas, tortícolis o movimientos
oculares exagerados. Estas distonías pueden ocurrir desde el inicio del tratamiento y pueden asustar al paciente o a sus familiares, pero se
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controlan eficazmente con los anticolinérgicos que se utilizan en el parkinsonismo (véase el capítulo XIV).
Síndrome parkinsoniano. Estas drogas producen frecuentemente lentificación de los movimientos (bradicinesia), cierta rigidez muscular
(hipertonía) que incluye los músculos de la cara produciendo una faz inexpresiva ("cara de palo"), y temblor. Estos signos pueden ser
indistinguibles de un parkinsonismo esencial o idiopático.
Disquinesia tardía. Es un síndrome grave que puede presentarse con todos los antipsicóticos después de la administración prolongada (meses
o años), particularmente en pacientes viejos, en 15 a 20% de pacientes hospitalizados, que se traduce en movimientos involuntarios,
estereotipados y repetitivos de la boca, los labios y la lengua, de las extremidades y la adopción de posiciones extrañas, con contracturas
musculares prolongadas. La administración de drogas antiparkinsonianas agrava este cuadro, pero algunos médicos las han
utilizado para prevenir el problema. La disquinesia tardía es un síndrome que puede durar largo tiempo, a pesar de interrumpirse el tratamiento. El paciente debe estar informado de este riesgo.
Síndrome neuroléptico maligno. Esta es una alteración rara con crisis graves de parkinsonismo, catatonia, temblor, alteraciones de la
frecuencia cardiaca y la presión arterial, aumento de la temperatura corporal, etc. Es una urgencia médica pues la mortalidad puede alcanzar
el 10% de los casos.
Crisis convulsivas. Pueden ocurrir en el 1% de los pacientes tratados con antipsicóticos, aunque uno de ellos, la clozapina, las puede provocar
en casi el 5% de ellos.
A nivel del sistema nervioso periférico, los antipsicóticos pueden producir constipación, sequedad de la boca, congestión nasal, visión
borrosa, dilatación pupilar, fotofobia (temor a la luz), taquicardia, retención urinaria, aumento del peso corporal y alteraciones sanguíneas.
Cuando se administran antipsicóticos junto con drogas que deprimen
el SNC (alcohol, barbitúricos, opiáceos, antihistamínicos, ansiolíticos)
puede potenciarse peligrosamente esta depresión, de lo cual debe
advertirse al paciente.
Este último punto debe subrayarse: un factor importante en el éxito del
tratamiento con antipsicóticos es la educación del paciente. Se le debe informar del riesgo de los efectos colaterales, particularmente de la
akatisia. Un paciente mal informado puede dejar de tomar la medicación sin medir sus consecuencias. Se le debe comunicar que el tratamiento será prolongado (al menos un año, en el caso de la esquizofrenia), pero
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que éste no es adictivo; se le debe recomendar no exponerse al sol o a temperaturas altas (tinas, regaderas, etc.), evitar drogas como la
anfetamina, la cocaína o la L-DOPA, porque éstas agravan la psicosis y
también debe advertírsele sobre sustancias depresoras por el peligro de
potenciación de la sedación, hipotensión y falla respiratoria.
Además de la esquizofrenia, los antipsicóticos han sido utilizados para tratar el delirio y la demencia, la manía y la depresión, a dosis bajas
como ansiolíticos, en casos de hipo intratable, para contrarrestar la náusea y el vómito y para algunos síndromes más raros, como el de
Gilles de la Tourette o en casos de corea de Huntington, una alteración genética.
Los antipsicóticos no son útiles para tratar síndromes de abstinencia causados por opiáceos, barbitúricos u otros sedantes, aunque pueden
ser usados en algunos casos de alucinaciones asociadas al alcoholismo crónico.
Para terminar este capítulo debemos hacer hincapié que el tratamiento
farmacológico de la esquizofrenia debe acompañarse de terapias ambientales y de psicoterapia, tanto del mismo paciente como de su
familia. Un tratamiento integral aumenta significativamente las probabilidades de éxito.
CUADRO XVI.I. Antipsicóticos.
Nombre
Genérico Comercial Dosis usual
(rango)(mg) Sedación EEP
Cloropromazina Largactil 25-1500 +++ ++++
Clozapina Clozaril 300-900 +++ o
Flufenazina* Siqualine 12.5-25
(cada 15 días)
++ +++
Haloperidol Haldol,
Haoloperil 1-40 + ++++
Levopromazina Sinogán 27-750 +++ ++
Loxapina Loxitane 50-250 + +++
Molindona Mobán 20-225 + +++
Perfenazina Leptopsique 8-60 ++ +++
Reserpina Serpasil 0.25-6 ++ ++
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Sulpiride Ekilid, Dogmatil
50-1600 + +++
Tioproperazina Majeptil 10-50 +++ +
Tioridazina Melleril 50-800 +++ +
Tiotixeno Navane 10-60 + +++
Trifluoperazina Stelazine, Flupazine
5-40 + +++
EEP: efectos extrapiramidales.
Los nombres comerciales cambian de país en país y los que aquí se
mencionan no son forzosamente los más usados o recomendados. Es más una cuestión de disponibilidad y precio lo que debe determinar qué
preparación farmacéutica se utiliza (asumiendo su bioequivalencia ).
* Es una preparación de liberación prolongada que se aplica por vía intramuscular
RGEN
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Módulo VII ELECTROENCEFALOGRAFÍA
Electroencefalograma (EEG)
Para observar la actividad eléctrica cerebral rítmica suele emplearse elElectroencefalograma (EEG). Esta actividad que vamos a medir no son más que oscilaciones cerebrales que resultan de los potenciales postsinápticos que ocurren en las neuronas piramidales de la corteza cerebral. En primer lugar, lo que se hace es elaborar un diseño experimental en el que las variables independientes son variables psicológicas y las dependientes fisiológicas. Después se lleva a cabo el registro de esta actividad cerebral que consta de tres pasos esenciales: captación, amplificación y filtrado.
Captación: Es necesaria la colocación de electrodos (normalmente de oro, plata, estaño o platino ya que son buenos conductores) sobre el cuero cabelludo. Actualmente esta colocación se puede realizar mediante gorros que llevan incorporados los electrodos, lo cual es más fácil de colocar pero se pierde precisión ya que la posición depende del tamaño de la cabeza del individuo (para suplir este problema se incorpora mayor número de electrodos). Otra opción es usar el sistema de colocación manual de electrodos 10/20 que consiste en tomar medidas de la cabeza del individuo en cuestión y realizar unos sencillos cálculos para poner los electrodos en las zonas que nos interesen.
Nos interesa tener una baja impedancia (oposición al paso de la corriente) ya que buscamos que se transmita la actividad eléctrica cerebral para poderla observar. Podemos contribuir a ello exfoliando la piel, limpiándola con alcohol y aplicando un buen medio conductor como es el gel electrolítico antes de la colocación de los electrodos.
Tiene que haber tanto electrodos de registro como un electrodo de tierra. Los electrodos de registro han de ser al menos dos. Si ambos están en zonas activas del cerebro se denomina montaje bipolar y si, por el contrario, uno de ellos está en una zona indiferente (zona con bastante menos actividad eléctrica como la nariz o las orejas) se pasa a llamar montaje monopolar con electrodo de referencia. En cuanto al electrodo de tierra, es un electrodo de escape para eliminar la electricidad ajena a la de interés, lo cual mejora la calidad del registro. Además, cierra el cierra el circuito para medir la impedancia (si la corriente llega más o menos con la misma intensidad hay menos impedancia).
Amplificación: Uno de los primeros pasos por los que tiene que pasar la señal psicofisiológica es un amplificador ya que las señales son débiles. La función es aumentar el voltaje de cada canal de registro.
Este amplificador trabaja con un parámetro llamado factor de ganancia cuyo valor depende del valor de la señal original (lo determina el investigador). Es mayor mientras menor sea la señal original. Por ejemplo, la señal del corazón es muy potente (milésimas de voltio), por lo tanto, el factor de ganancia es menor.
Filtrado: La función es seleccionar las frecuencias deseadas de la señal y rechazar las no deseadas.
El punto de corte del filtro es un valor de frecuencia determinado por las características de frecuencia de la señal que se estudia. Es decir, determina qué frecuencias me interesa dejar pasar, aunque a veces los filtros no son suficientes y se logran meter señales no deseadas. Hay distintos tipos de filtro que nos son interesantes:
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Filtro pasa-bajas: Deja pasar las bajas frecuencias y lo que esté por encima de un determinado valor no pasa.
Filtro pasa-altas: Al contrario que el anterior, este filtro deja pasar las altas frecuencias pero no las bajas.
Filtro pasa-banda: Combinación de pasa-altas y pasa-bajas. Se ponen dos frecuencias de corte. La actividad cerebral oscila entre los 0,5 y los 30 Hz, así que en este caso esas serían las frecuencias de corte. 0,5 sería el pasa-altas y 30 el pasa-bajas.
Filtro Notch o supresor de banda: Se programa para impedir el paso específico de una señal que no interesa. Por ejemplo, se puede poner el filtro Notch en la línea de alimentación de corriente.
Con esto concluye la fase de registro de la señal cerebral. El siguiente paso a dar es elanálisis de dicha señal.
Para llevar a cabo el análisis es necesaria la representación de la señal. Lo más común es utilizar el sistema CAD (conversor analógico-digital). Es una tarjeta de circuito impresa que está metida en un ordenador. Los valores de nuestra señal originalmente son analógicos y se digitaliza: entran valores de voltaje y salen valores digitales.
La ventaja más importante es que con la digitalización ha habido un boom de posibilidades de análisis matemático de las señales psicofisiológicas. De esta manera es menos probable que haya un error humano en los cálculos, aunque eso nos hace depender a los psicólogos de los físicos, matemáticos e informáticos.
Además, para el análisis modificamos la señal.
Los artefactos son aquello que se mezcla con la señal, por ejemplo: se produce un pico porque se ha despegado un electrodo o el movimiento de los ojos produce una onda delta. Los artefactos modifican el resultado y debemos eliminarlos manualmente o mediante algoritmos matemáticos.
También modificamos la señal con el suavizado y filtrado de la señal. Si un sujeto está muy tenso se contamina la señal cerebral que nos interesa con la señal muscular. Un filtro digital elimina las frecuencias altas o bajas según convenga.
En cuanto a la cuantificación, los parámetros básicos de análisis son la amplitud (el voltaje, que lo mido en sentido vertical), la latencia (momento en el que ocurre la señal) y la frecuencia. Para estudiar esta última se utiliza el análisis espectral que resulta de aplicar un proceso matemático: la Transformada Rápida de Fourier (FFT). La FFT descompone la señal original en componentes de frecuencias expresados en señales periódicas (senos y cosenos). El resultado del análisis espectral es el espectro de poder, que nos indica qué composición de frecuencias tiene la señal.
Por otra parte, dentro de los métodos de análisis en el dominio de la frecuencia, los análisis de coherencia nos permiten correlacionar dos espectros de frecuencia entre sí, lo cual nos puede indicar el grado de acople oscilatorio entre dos regiones cerebrales.
El último paso de este análisis es el contraste de hipótesis que se realiza mediante un análisis estadístico: ANOVAs de medidas repetidas para diseños intra-sujetos o de medidas independientes para diseños inter-sujetos.
La ventaja del EEG es su excelente resolución temporal (milisegundos). Los cambios en la actividad neuronal cerebral pueden ser instantáneamente medidos como cambios en el EEG pericraneal. Con otras técnicas como la Resonancia Magnética tenemos que esperar varios segundos.
LICENCIATURA EN PSICOLOGÍA ASESOR: PSIC. HUGO GUTIÉRREZ GUTIÉRREZ MATERÍA: PSICOFARMACOLOGÍA
Sin embargo, la desventaja del EEG es que tiene una pobre resolución espacial: no sabemos exactamente dónde está la fuente generadora de lo que registramos en el cuero cabelludo. Existen diversos procedimientos matemáticos que, a partir de los datos de valores de voltaje, me permiten buscar el origen neural de la señal que yo recogí a nivel superficial. Cuando se aplican estos procedimientos se pueden obtener varias soluciones, no tiene solución única, es decir, no podemos conocer a ciencia cierta la región del cerebro generadora de esa actividad. Es por esto que los matemáticos piden a los psicólogos que aporten más datos, más número de canales para hacer mejores procedimientos matemáticos. Para ello se creó el sistema 10/20 de colocación de electrodos modificado, que es un montaje para registros de alta densidad (60 electrodos o más).
Por último, pero no por ello menos importante, vamos a hablar de las principalesaplicaciones del EEG.
La primera aplicación destacable es la que está orientada a detectar patologías, ya que ciertos patrones EEG son indicadores de procesos patológicos cerebrales. Por ejemplo:
- El enlentecimiento generalizado con actividad theta y delta difusas ocurre en enfermedades degenerativas como en la enfermedad de Alzheimer, en la intoxicación, y encefalopatías metabólicas (insuficiencia renal o hepática). En este último caso el EEG puede tomar la forma de ondas trifásicas con gran amplitud y frecuencia delta.
- Una actividad rítmica delta intermitente en regiones frontales se encuentra en lesiones de estructuras profundas como el tálamo.
- Cambios focales de ritmo o forma de las ondas EEG (por ejemplo: solo parietal izquierdo) son un signo de un proceso patológico subyacente tal como un infarto, un traumatismo craneoencefálico o un tumor cerebral.
- La actividad epiléptica es indicada por ondas lentas rítmicas de una amplitud inusualmente alta o por puntas (sharp waves) que tienen forma puntiaguda más que sinusoidal. La presencia de complejos punta-onda lenta es considerada siempre un factor de epilepsia. No obstante, los pacientes epilépticos pueden tener un EEG normal.
También el EEG puede revelar ciertas psicopatologías:
- La depresión está asociada con una baja activación frontal izquierda (mayor potencia de alfa en electrodos frontales).
- La ansiedad por su parte se asocia a un incremento en la activación frontal y parietal derechas.
Otra aplicación muy común es la de los estudios del sueño mediante EEG. Esta técnica ha permitido conocer que el sueño transcurre por etapas en las que va cambiando la electroencefalografía cerebral, así como la diferenciación entre el sueño REM y el sueño lento.
También se ha aplicado el EEG a procesos afectivos. Se han estudiando emociones espontáneas de corta duración. En el registro de EEG simultáneo a la presentación de películas que provocan alegría o desagrado se ha observado mayor activación frontal derecha (disminución del poder de alfa) durante los signos faciales de desagrado en respuesta a escenas negativas. Por el contrario, se ve mayor activación frontal izquierda durante los signos faciales de alegría en respuesta a escenas positivas.
En cuanto a procesos cognitivos, se ha trabajado con EEG en distintos campos:
- Estudios de especialización hemisférica: activación diferencial de ambos hemisferios estudiando el poder de alfa (por ejemplo, tareas verbales vs. tareas espaciales).
LICENCIATURA EN PSICOLOGÍA ASESOR: PSIC. HUGO GUTIÉRREZ GUTIÉRREZ MATERÍA: PSICOFARMACOLOGÍA
- Memoria de trabajo verbal y espacial: el poder de theta se incrementa con el incremento de la carga en memoria; el poder de alfa decrece cuando aumenta la dificultad de la tarea (relación inversa a la cantidad de recursos corticales activados), pero aumenta con la práctica (habituación, relacionada con la intervención de menos recursos corticales).
- Atención y trastornos del aprendizaje: se ha comprobado que niños con trastornos de aprendizaje presentan un EEG con algunos grafoelementos anómalos (por ejemplo, presencia de espigas o puntas) coincidiendo con errores y omisión de la respuesta en una tarea de atención sostenida.
Por último, en el ámbito de las diferencias individuales se han descrito diversas relaciones:
- Relación entre EEG y personalidad e inteligencia: Existen frecuencias más altas en la introversión, es decir, mayor activación cerebral, y es quizás por eso por lo que estas personas no buscan más activación externa. Por esta misma razón, a los hiperactivos (baja activación interna y buscan fuera más activación) se les da café y les va bien (ya que eso aumenta su activación interna y dejan de buscarla en el exterior).
También se ha observado correlación positiva entre CI y cantidad de ritmo alfa hasta los 13 años.
- Relación entre EEG y susceptibilidad hipnótica: Se ha visto mayor cantidad de actividad alfa, sobre todo con los ojos abiertos, en las personas que tienen altas puntuaciones en test de susceptibilidad hipnótica.
- Relación entre EEG y meditación: Los meditadores pueden mostrar un estado de relajación con actividad alfa y theta estables y no quedar dormidos; los no entrenados tienden a dormirse a partir de un estado de relajación y en EEG aparecen husos de sueño y complejos