antonio boccazzi clinica pediatrica 2.a - milano
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Antonio Boccazzi Clinica Pediatrica 2.a - Milano. Terapia empirica Terapia ragionata Terapia a casaccio. STA AUMENTANDO L’IMPORTANZA DI MYCOPLASMA PN. ??. L’ESEMPIO DELL’ENCEFALITE. Mycoplasma Pneumoniae: The Most Common Cause of Pediatric Encephalitis? Posted 01/02/2008 - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Antonio BoccazziClinica Pediatrica 2.a - Milano
DRUG RESISTANCEPharmacological aspects
• Minimize the time that suboptimal drug levels arepresent by thoughful attention to dosing.
• Clinicians need to consider pharmacodynamic andpharmacokinetic properties when choosing an antibiotictherapy
• Choosing the right dose and dose interval may becritical to achieving optimal clinical responses andpreventing the emergence of resistant pathogens.
J.J. Schentag, 1998; D.G. Burgess, 1999
Terapia empirica
Terapia ragionata
Terapia a casaccio
STA AUMENTANDO L’IMPORTANZA
DI MYCOPLASMA PN. ??
L’ESEMPIO DELL’ENCEFALITE
Mycoplasma Pneumoniae: The Most Common Cause of Pediatric Encephalitis?Posted 01/02/2008William T. Basco, Jr, MD, FAAPAuthor InformationPediatric Encephalitis: What Is the Role of Mycoplasma Pneumoniae?Christie LJ, Honarmand S, Talkington DF, et alPediatrics. 2007;120:305-313
Abbiamo bisogno dei chinoloni in pediatria ?
RESISTENZA DI S.PNEUMONIAE “PORTATO”
IN NASOFARINGE IN ITALIA (242 ceppi – 2799 bambini)
25,97,6 5,9 9,1
56,344,6 52,1
60,4
0
20
40
60
80
100
< 2 2-5 > 5 totale
PENICILLINA MACROLIDE
Marchisio et al, Emerg Infect Dis,2002
anni
1992-98Pre-vax SP
2000-2003Post-vax SP
S.pneumoniae 48% 31%
Pen-I 16% 13%
Pen-R 9% 6%
Vax-types 70% 36%
Vax-related types 8% 32%
H.influenzae 41% 56%
B.la pos 56% 64%
Vaccino anti-pneumococco e modificazione dell’etiologia di OMA
Block S. Pediatr Infect Dis J sept. 04 pag.829
1995-7 1998-2000 2001-03(vax anti-SP)
Timpanocentesi in OMA persistente o fallimenti terapeutici
16.2% 16.1% 12.3%
MEF SP 48% 44% 31%
H.flu
38% 43% 51%
*
*****
Riduzione del 24% in 2001-03 vs altri periodiRiduzione p=0.017Incremento p=0.012
Incremento di SP Pen-S p=0.17
Casey and Pichichero, Pediatr Infect Dis J Sept 04, pag 824
Vi sono novità nell’etiologia dell’OMA ?
IN ARRIVO
ALLARGAMENTO SIEROTIPI DI SP
VAX ANTI-H.FLU non CAPSULATO
Pharmacological aspects for emergenceof resistance
PHARMACOKINETIC
•Insufficient antibiotic concentration at thesite of infection
PHARMACODYNAMIC
• Unsuitable dose
•Too long intervals between administrations
•Short treatment duration
Rohde, Chhatwal, Kaplan, 2004
Continuation of the ingestion process
/R
GABHS INTERNALIZATION
BiofilmSociomicrobiologia
Pseudomonas aeruginosaStaph aureusHaemophilus influenzaeS.Pneumoniae
possono formare biofilmche sono inattaccabili da
• anticorpi• fagociti• antibiotici
Where are Biofilms to be found in chronic/recurrent
infections?
ENT: Pharyngotonsillitisitis, acute otitis media, rhino-sinusitis, otitis media with effusion, cholesteatoma
ENT DEVICE-ASSOCIATED INFECTIONS:
Tympanostomy tubes; endotracheal tubes Costerton et al., Science, 2002; Chole et al., Arch. Otolaryngol. Head & Neck Surg., 2003; Post et al., Curr. Opin. Otolaryngol. Head & Neck Surg., 2004
Bacterial biofilms in adults with chronic sinusitisundergoing sinus surgery
Present in 14 of 18 specimens
Sanderson AR, Laryngoscope 2006
Hall-Stoodley L et al, JAMA 2006; 296:202
Farmaco Dose pen S
MIC90(mg/L)/
T>MIC (%)
Pen IMIC90(mg/
L)/T>MIC (%)
Co-AmoxiclavCefaclorCefuroximeCefiximeCeftibutenCefpodoxime
500 mg x3500mg x3500 mg x2
400 x1400 x1200x2
0.125/ 113.81/49.3
0.25/73.11/48.18/19.9
0.125/112.6
1/6516/11.82/43.116/0
16/9.91/52.6
Tempo in cui le concentrazioni rimangono sopra la MIC in S. pneumoniae penicillino sensibile (pen S) o penicillino intermedio (pen I) di vari antibiotici betalattamici orali
R Auckenthaler . JAC- 2000
Farmaco
Dose
b-lattamasi +MIC90(mg/L)/
T>MIC (%)
b-lattamasi -MIC90(mg/L)/
T>MIC (%)
CoAmoxiclavCefaclorCefuroximeCefiximeCeftibutenCefpodoxime
500 mg x3500mg x3250 mg x2
400 x1400 x1200x2
1/6532/2.42/43.1
0.25/81.50.25/69.90.25/92.6
1/6516/11.82/43.1
0.25/81.50.25/69.90.25/92.6
Tempo in cui le concentrazioni rimangono sopra la MIC in H. influenzae di vari antibiotici betalattamici orali
R Auckenthaler . JAC- 2000
Farmaco
Dose
b-lattamasi +MIC90(mg/L)/
T>MIC (%)
Co-AmoxiclavCefaclorCefuroximeCefiximeCeftibutenCefpodoxime
500 mg x3500mg x3250 mg x2
400 x1400 x1200x2
0.25/97.51/49.32/43.1
0.5/64.84/29.9
0.5/72.6
Tempo in cui le concentrazioni rimangono sopra la MIC in M.catarrhalis di vari antibiotici betalattamici orali
R Auckenthaler . JAC- 2000
Farmaco
Dose
MIC90(mg/L)/
T>MIC (%)
Co-AmoxiclavCefaclorCefuroximeCefiximeCeftibutenCefpodoxime
500 mg x2500mg x3250 mg x2
400 x1400 x1200x2
OK
Tempo in cui le concentrazioni rimangono sopra la MIC in S. pyogenes di vari antibiotici betalattamici orali
MEF concentrations of azithromycin in total or free cell fraction
C+ C-
BAS 0 0
4h 0.38 + 0.24 0.11 + 0.04
12h 0.9 + 0.3 0.12 + 0.08
24h 1.05 + 0.3 0.23 + 0.12
Scaglione et al 1998
CefiximeRapporto MEF/MIC90 (media volte)
C+ C-
H.influenzae
Bla neg 4.8 12.8
Bla pos 2.4 6.4
M.catarrhalis 2.4 6.4
S.pneumoniae
Pen-S 2.4 6.4
Pen-I 0.3 0.8
Cmax MEF 1.2 mg/L + 0.6 SD (C+) e 3.2 mg/L + 1.4 SD (C-) (10)C+ titolata con componente cellulare MEFC- titolata senza componente cellulare MEF
Boccazzi et al, 2003
S.pyogenes (1056) Evolution of macrolide-resistance in Italy
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1993 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2002
*
*
*
*
* two studies. Schito et al., JAC, 1997; Varaldo et al., CID, 1999; Crotti, Medori and D’Annibale, GIMMOC 2001; Rondini, GIMMOC 2001; Schitot et al.,GIMMOC, 2003
PROTEKT
ITALY (2002)
%R
S.pneumoniae (848)Trend of penicillin-resistance in Italy
0
5
10
15
20
25
1992 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
H-LL-L
Felmingham et al., JAC, 1996; Felmingham et al., JAC, 2000; Marchese et al., MDR 2001; Marchese et al., SIM Congress, 2002; Schito et al., ICAAC, 2003
PROTEKT ITALY (2002)
%R
S. pneumoniaeS. pneumoniaeTrend Trend della eritromicino-resistenza indella eritromicino-resistenza in ItaliaItalia
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
Felmingham et al., JAC, 1996; Felmingham et al., JAC, 2000; Marchese et al., MDR 2001; Marchese et al., SIM Congress, 2002
PROTEKT PROTEKT ITALIA ITALIA (2002)(2002)
%R
Percentuale di ceppi resistenti a:Percentuale di ceppi resistenti a:
Fenotipo (n,Fenotipo (n, %%) ) EE SXTSXT TE TE LEV LEV
PenS (461,PenS (461, 83,583,5) ) 34,934,9 34,534,5 25,625,6 0,2 0,2
PenI (68,PenI (68, 12,312,3) ) 50,050,0 41,241,2 42,642,6 0 0
PenR (23,PenR (23, 4,24,2)) 43,543,5 87,087,0 26,126,1 0 0
Correlazione tra resistenza (%) di 4 antibiotici nei Correlazione tra resistenza (%) di 4 antibiotici nei tre differenti fenotipi di tre differenti fenotipi di S. pneumoniaeS. pneumoniae (552 ceppi) (552 ceppi) in Italia nel 2000in Italia nel 2000
eritromicinaeritromicina ((EE),), cotrimossazolocotrimossazolo ((SXTSXT),), tetraciclinatetraciclina ((TETE), levofloxacina), levofloxacina ((LEVLEV))
Dead Bugs Don’t Mutate C.W. Stratton, 2003
Drlica e Schmitz, 2002
Mutant prevention concentration (MPC)
Definizione
Concentrazione minima di antibiotico in grado di prevenire la crescita di ceppi batterici resistenti (inoculo in piastra di 1010 batteri)
Fornisce informazioni sul possibile sviluppo di resistenza
Time post-administration
MIC
MPC
Ser
um o
r tis
sue
drug
con
cent
ratio
n
Mutant Selection Window (MSW)
MSW
Above MPC – both susceptible and first-step resistant cells inhibited – no selective amplification of resistance subpopulation.
MSW - susceptible cells inhibited.- first step resistant cells not inhibited.- selective amplification of resistant subpopulation
Sub MIC – neither susceptible nor first-step resistant mutants inhibited – no selective amplification of resistant subpopulation.
Blondeau et al, 2004, J.Chemo
Wise 1999, Blondeau et al. 2001, Hansen et al. 2002, Hansen et al. 2003
Correlazione tra le concentrazioni sieriche di Correlazione tra le concentrazioni sieriche di moxifloxacina e levofloxacina ed MPC vs moxifloxacina e levofloxacina ed MPC vs S.S. pneumoniaepneumoniae
8
7
6
5
4
3
2
1
01 6 12 18 24
Moxifloxacina8
7
6
5
4
3
2
1
01 6 12 18 24
Levofloxacina
MPC90=2ug/ml
MIC90=0,25ug/ml
Finestradi selezione dei mutanti
MPC90=8ug/ml
MIC90=1ug/ml
Finestradi selezione dei mutanti
Cmax=5,7ug/ml
Ore Ore
Cmax=4,5ug/ml
Iannini, Tillotson 2001
Correlazione tra sviluppo di resistenze in Correlazione tra sviluppo di resistenze in P. P. aeruginosaaeruginosa e utilizzo di levofloxacina e e utilizzo di levofloxacina e ciprofloxacinaciprofloxacina
0
120
60
80
20
Uso
(%
)
Ospedale di Danbury (Danbury, USA)
64
84
74
78
70
Sensi
bili
tà (
%)
98 98 98 98 99 99 99 99 00 00 00 00 01 01 0101 02 03 04 01 02 03 04 01 02 03 04 01 02 03
100
40
82
66
68
72
76
80
Ciprofloxacina sensibilitàCiprofloxacina uso Levofloxacina uso
Uso di fluorochinoloni e sviluppo di resistenza Uso di fluorochinoloni e sviluppo di resistenza vsvs S. pneumoniae S. pneumoniae (USA)(USA)
Pneum
oco
cchi co
n r
idott
a s
usc
ett
ibili
tà a
i FQ
s (%
)
1988 1999 2000 2001
4
5
6
3
2
1
0
35
30
25
20
Pre
scri
zioni per
10
00
pazi
enti
per
IR*
0
15
10
5
Ciprofloxacina Levofloxacina
20021998199719961995199419931989
0.9 1.2 1.6 1.4 3.4
n=1934(45)
n=1531(33)
n=1601(34)
n=1527(30)
*IR: Infezioni Respiratorie
Comparative MIC distribution for azalide/macrolide compounds against clinical isolates of S. pneumoniae
(n=178).Drug Concentration (ug/ml)
Compound <0.031 0.063 0.125 0.25 0.5 1 >2
Azithromycin 12 58 68 11 1 2 26
(BP <0.5/ug/ml) (16%)
Clarithormycin 120 31 1 1 1 5 19
(BP <0.25 ug/ml) (14%)
Erythromycin 8 89 46 7 0 1 25
(BP <0.25 ug/ml) (15%)
Telithromycin 331 11 15 8 4 3
(n=372) (<1%)Blondeau et al, Nurnberg Germany Sept/04:ECCMID, 2005
Comparative RPC distribution for azalide/macrolide compounds against clinical isolates of S. pneumoniae
(n=178).Drug Concentration (ug/ml)
Compound <0.125 0.25 0.5 1 >2-8
Azithromycin 1 9 38 50 80
(BP <0.5/ug/ml) (73%)
Clarithromycin 79 44 14 11 30
(BP <0.25 ug/ml) (23%)
Erythromycin 18 60 41 22 37
(BP <0.25 ug/ml) (33%)
Telithromycin 208 16 14 (7 isolates >0.5ug/ml)
(n=245)Blondeau et al, Nurnberg Germany Sept/04:ECCMID, 2005
PAESETasso di
prescrizione antibiotica
Incidenza per 100.000 p.a.
OLANDA 31% 3.8
NORVEGIA 67% 3.5
DANIMARCA 76% 4.2
USA 96% 2.0
INGHILTERRA 99% 1.2
Correlazione tra prescrizione antibiotica nell’OMA e incidenza
della mastoidite acuta
Van Zuijlen, 2001
IL PUZZLE
DELL’ANTIBIOTICOTERAPIA
ANTIBIOTICO
SITO
BATTERI
+
MIC
PAZIENTEPAZIENTE
Role of Bacterial Interference and beta-Lactamase-Producing Bacteria in the Failure of Penicillin to Eradicate Group A Streptococcal Pharyngotonsillitis
Brook, Itzhak MD, MSc; Gober, Alan E. MDFrom the Departments of Pediatrics, Georgetown and George Washington UniversitiesSchools of Medicine, Washington, DC.
Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 121(12), December 1995, pp 1405-1409
Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 121(12), December 1995, pp 1405-1409
Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 121(12), December 1995, pp 1405-1409
Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 121(12), December 1995, pp 1405-1409