La apoptosis y la enfermedad autoinmune

Autor Keith Elkon, MDEditor de la Sección Peter H Schur, MDAdjunto Editor Paul L Romain, MDRevelaciones: Keith Elkon, MD. Nada de revelar Peter H Schur, MD nada que revelar. Paul L Romain, MD nada que revelar.

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Conflicto de interés de política

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INTRODUCCIÓN  -  La apoptosis se refiere a la muerte celular que se produce de una manera programada, se caracteriza por la condensación celular, y no es inflamatorio. Por todos estos criterios, se diferencia de la necrosis, que se refiere a menudo como "accidental" o la muerte patológica y que se acompaña de hinchazón celular y la inflamación.

La apoptosis desempeña un papel fundamental en los siguientes procesos [1,2]:

●morfogénesis y el tejido remodelación durante el desarrollo embrionario●La muerte celular asociada con la homeostasis (por ejemplo, el sistema inmunológico, los pulmones, el tracto gastrointestinal)●Eliminación de células efectoras inmunes que proliferan en respuesta a la activación (por ejemplo, por una infección microbiana)

Las características morfológicas de la apoptosis han sido apreciadas desde hace décadas: citoplásmica y condensación nuclear, la incorporación de constituyentes intracelulares en "cuerpos apoptóticos" rodeados de membrana que pueden brote de la superficie, y la expresión en superficie de los receptores opsónicos que permiten a las células fagocitan rápidamente y de digerir el cadáver [3].   Una característica clave de este proceso de muerte fisiológica es la preservación de la integridad de la membrana plasmática. La ingestión rápida del cadáver de apoptosis por los fagocitos con continua la digestión de los constituyentes celulares impide que la célula de someterse a la necrosis post-apoptótica con ruptura de la membrana [4].

Las células también pueden morir por NETosis, un término para neutrófilos trampa extracelular (NET) la muerte celular mediada por, o por necroptosis, una forma programada de necrosis celular (ver 'correlaciones clínicas' más adelante). Otra forma de muerte, la autofagia, surge debido a la inanición de nutrientes y también tiene una morfología característica asociada con la formación de los autofagosomas [5], pero no va a ser considerado más aquí.

La relación entre la apoptosis y la enfermedad autoinmune se discute en esta revisión tema.

Mecanismos moleculares de la APOPTOSIS  -  Los caminos bioquímicos responsables de la muerte celular apoptótica se han elucidado con cierto detalle. Un marco genético para el programa de muerte subyacente ha sido proporcionada por los estudios de la lombriz, Caenorhabditis elegans [6,7].

Caenorhabditis elegans  -  Observaciones microscópicas de C. elegans, un nematodo translúcido, han identificado un subconjunto de células destinadas a morir por apoptosis. Mutagénesis química ha permitido la identificación de genes que regulan este proceso.

Ced-3 es un efector aguas abajo de la programa de apoptosis (Figura 1).   Se activa por ced-4, que es inhibida por ced-9. A su vez, es inhibida por EGL-1 9 ced. Se deduce de este esquema que la expresión o activación de EGL-1 da como resultado la muerte celular apoptótica. Un número de diferentes genes CED también codifican proteínas responsables de la fagocitosis de las células apoptóticas (figura 2).

Eucariotas superiores  -  Aunque el modelo genético utilizado por C. elegans es seguido en eucariotas superiores, la situación se complica por la expresión de múltiples genes que corresponden a cada paso delineado en el nematodo (figura 2):

●Así como ced-3 es un efector aguas abajo de la apoptosis en C. elegans, ced-3 ortólogos comprenden una familia de proteasas llamadas caspasas en eucariotas superiores. Las caspasas digieren constituyentes estructurales y enzimáticas de la célula para provocar la muerte apoptótica [8].   No todas las caspasas están implicadas en la ejecución de la apoptosis. Caspasas humanos 1, 4, 5, y posiblemente 12 y ratón caspasas 1, 4, 11, y 12 es probable que participan en la promoción de la inflamación.●El CED-4 ortólogos (factores de apoptosis activando [APAFs]) se unen a las caspasas y facilitar su conversión de zimógenos inactivos a proteasas activas.●El CED-9 y EGL-1 ortólogos comprenden una gran familia de proteínas relacionadas con células Bde leucemia / linfoma 2 (Bcl-2) [9], un oncogén que se transcripcionalmente activa por la t (14; 18) translocación cromosómica encontrado en los linfomas foliculares de células B (ver "Las manifestaciones clínicas, características patológicas, diagnóstico y pronóstico de linfoma   folicular"). La sobreexpresión de Bcl-2 inhibe la apoptosis en estas células, un componente esencial del crecimiento linfomatosa. Los miembros individuales de la familia Bcl-2 pueden interactuar uno con el otro ya sea para promover o inhibir la apoptosis, tal como CED-9 previene la muerte celular y, como EGL-1 promueve la muerte celular (mediante la prevención de la función de ced-9) [10] .

Activación de apoptosis  -  En eucariotas superiores, el programa de muerte núcleo puede ser activado desde el exterior (externa o extrínseca) o desde dentro (interno o intrínseco) de la célula:

●activación externa implica la ligación de receptores de muerte dedicados por los ligandos solubles o asociados a células [2].●disparo interno se produce cuando las células responden al estrés ambiental (por ejemplo, el calor, la radiación ultravioleta, rayos x), para dañar al ácido desoxirribonucleico (ADN) (daño genotóxico), o proteínas mal plegadas (estrés endoplásmico). Estos acontecimientos alteran la función de la mitocondria, un orgánulo que es esencial no sólo para la supervivencia celular, sino también para la regulación de la entrada en la muerte celular [11].

Los ejemplos de factores desencadenantes intrínsecos y extrínsecos de la apoptosis se representan esquemáticamente en la figura (figura 3).   En este ejemplo, la ligadura de la muerte dedicado receptores CD95 (Fas) o de necrosis tumoral de tipo factor receptor I (TNF-RI) resultados en el reclutamiento de moléculas adaptadoras (por ejemplo, proteína asociada a Fas con dominio de muerte [FADD] y de necrosis tumoral Tipo de receptor del factor de proteína de dominio de muerte asociado I-[TRADD]) [12,13].

Cascada proteolítica  -  Las moléculas adaptadoras posteriormente se unen tanto con el dominio citoplasmático del receptor de muerte dedicado y a la forma inactiva de la caspasa-8, caspasa una "corriente arriba" que inicia una cascada proteolítica que conduce a la muerte celular. Debido a la forma zimógeno de la caspasa-8 posee bajos niveles de actividad de la proteasa, su agregación permite una molécula para activar proteolíticamente una molécula adyacente, iniciando de este modo la cascada proteolítica. Esto culmina en la activación de caspasas efectoras (por ejemplo, caspasa-3) que escinden directamente proteínas estructurales (por ejemplo, láminas nucleares y gelsolinas citoesqueleto) y enzimas, tales como el inhibidor de la ADNasa activada por caspasa (ICAD). La escisión de ICAD conduce a la liberación de CAD activo, que entra en el núcleo y se une nucleosomas en el enlazador región, produciendo el característico "escalera del ADN." El resultado final es la muerte por apoptosis de la célula.

En respuesta al estrés ambiental o daño de la célula (figura 4), los miembros BH3 de la familia Bcl-2 tales como Bak y Bax alteran la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, lo que resulta en la liberación de citocromo C y otras proteínas efectoras.   El citocromo C es un cofactor que permite Apaf-1 para promover la activación de la caspasa-9, caspasa una "corriente arriba" que es esencial para la iniciación del programa de muerte intrínseca; la posterior activación de las proteasas efectoras, incluyendo la caspasa-3, da como resultado la muerte celular apoptótica [14].

Estas vías básicas que conducen a la apoptosis están reguladas por varias proteínas que se unen a receptores de muerte, adaptadores, o caspasas para modular su función. Los ejemplos incluyen Bcl-2 miembros de la familia que se valora entre sí [15,16] y puede unirse a APAFs; inhibidores de la apoptosis (IAP), algunos de los cuales atenúan la actividad de caspasa [17];   así como la PI-3 Akt que activa NFk-B y también bloquea los efectores de muerte [18].   No es sorprendente que la entrada en apoptosis es un proceso altamente regulado.

La fagocitosis no inflamatoria  -  Una de las características de la apoptosis es que las células se someten a muerte programada son normalmente fagocitadas por macrófagos y células dendríticas sin activar una respuesta inflamatoria o inmune [4].   Esto es, en parte,

provocada por la expresión de fosfatidilserina en la superficie celular que, a su vez, se reconoce directamente, ya sea por receptores de la superficie celular o por opsoninas (moléculas puente), que enlazan las células que mueren con los fagocitos. La eficiencia del proceso de fagocitosis depende de la presencia de las opsoninas que incluyen componentes de suero normales tales como las proteínas del complemento C1q, C3, C4, y los miembros de la familia de la pentraxina, incluyendo pentraxina-3 (PTX3) y la proteína C-reactiva (CRP ) [19,20].   La unión de la proteína S, una proteína de plasma antitrombótico, a la fosfatidilserina en la superficie de las células apoptóticas también promueve su fagocitosis [21].

Correlaciones clínicas  -  Un número de observaciones indican que la apoptosis desregulada puede contribuir a la aparición o perpetuación de la enfermedad autoinmune [22].   También hay otros mecanismos por los que la estimulación del sistema inmune por las células que mueren a través de necrosis puede estimular la inflamación y pueden provocar autoinmunidad. Estos incluyen NETosis (trampa extracelular neutrófilos [RED] la muerte celular mediada), un proceso por el que los neutrófilos estimulados por ciertas bacterias o por citocinas y los complejos inmunes pueden morir; y necroptosis, una forma de necrosis regulado que depende de la interacción receptor-proteína quinasa 3 (RIPK3) y se produce cuando las caspasas como la caspasa-8 son defectuosos [22-26 de].   Necroptosis es un disparador potente de la respuesta inmune innata y adaptativa.

Síndrome linfoproliferativo autoinmune  -  El ejemplo más llamativo de la apoptosis anormal que conduce a la enfermedad es una enfermedad autosómica dominante rara conocida como síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS). Su inicio en la primera infancia es anunciado por adenopatías, hepatoesplenomegalia y fenómenos autoinmunes incluyendo anemia hemolítica, trombocitopenia y neutropenia autoinmune, a menudo en combinación (es decir, el síndrome de Evans). (Ver "síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPES): Características clínicas y   diagnóstico".)

Las mutaciones en Fas o ligando Fas la (FasL) encontrado en estos pacientes interfieren con la eliminación de los linfocitos activados tras la exposición a uno mismo o antígenos extraños. La persistencia de estas células resulta en poblaciones expandidas de linfocitos y predispone a los fenómenos autoinmunes y para el desarrollo de linfomas. (Ver "síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPES): Epidemiología ypatogénesis".)

Algunos pacientes requieren intervención médica para las manifestaciones autoinmunes, citopenias particularmente clínicamente significativas, y por lo general responden a breves cursos de glucocorticoides u otros medicamentos inmunosupresores. (Ver "síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPES): Gestión ypronóstico".)

El lupus eritematoso sistémico  -  Aunque los ratones mutantes con mutaciones inactivantes en Fas o FasL desarrollar un síndrome clínico que se asemeja a lupus eritematoso sistémico (SLE), las mutaciones en esta vía del receptor de muerte son sólo muy raramente describen en SLE humano. Sin embargo, la apoptosis defectuosa puede estar implicada en la producción de autoanticuerpos reactivos con proteínas propias, una anormalidad común en las personas con LES. (Ver "Epidemiología y patogénesis del lupus eritematoso   sistémico".)

Un gran número de mutaciones espontáneas o de ingeniería en ratones revelan que la absorción defectuosa de células apoptóticas predispone a enfermedades similares al lupus. Los ejemplos incluyen ratones deficientes en opsoninas tales como C1q y MFG-E8, así como las mutaciones de los receptores responsables de la ingestión de células apoptóticas [27].   Hay pruebas de que este proceso puede ser perturbado en algunos pacientes con SLE. Deterioro de la fagocitosis de células apoptóticas por los macrófagos en los centros germinales de los ganglios linfáticos de pacientes se ha observado [28].

Las células dendríticas, que son las células presentadoras de antígeno que migran en busca de antígeno, también reconocen de manera eficiente y fagocitan las células apoptóticas [29,30].   A través de un mecanismo mal entendido, este proceso permite que las células dendríticas para transferir los péptidos derivados del cadáver digerido con complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) moléculas expresadas en su superficie celular. La capacidad de la célula dendrítica para presentar péptidos derivados de otras células se conoce como "cebado cruz". Por este proceso, antígenos expresados por las células pobremente inmunogénicas, tales como células tumorales, puede ser presentado al sistema inmune por un altamente eficiente, profesional célula presentadora de antígenos. (Ver "Biología del efecto injerto contra tumor después de trasplante de células   hematopoyéticas").

Una consecuencia negativa posible de la capacidad de las células dendríticas para presentar antígenos de las células apoptóticas es que autoantígenos pueden provocar una respuesta inmune (figura 5).   El sistema inmunitario emplea mecanismos elaborados de tolerancia central y periférico para evitar esta posibilidad, un proceso que puede ser disfuncional en el LES. Esto es apoyado por la observación de que las proteínas modificadas por escisión (por caspasas o granzimas) o por cambios postraduccionales (por ejemplo, la fosforilación de estrés quinasa, reticulación por transglutaminasa, ubiquitinación y deiminación de residuos de arginina) durante la muerte celular puede ser el blanco de autoanticuerpos con LES, lo que sugiere que células muertas o moribundas pueden servir como un reservorio de autoantígenos en estos pacientes[31,32].

Las anomalías en las vías bioquímicas de la apoptosis o en el aclaramiento de las células apoptóticas en los pacientes con LES pueden ser causados por factores genéticos o ambientales. Las mutaciones en los genes que codifican C1q y la proteína C-reactiva (CRP), que facilitan el aclaramiento de las células apoptóticas, se han descrito [33,34], y las variaciones genéticas en ITGAM / CR3, que promueve el aclaramiento de las células apoptóticas [19] , han sido implicados en estudios de asociación de genes (GWAS) del LES [35].   Dado que los virus típicamente codifican proteínas antiapoptóticas, infección viral podría retrasar el programa de apoptosis, lo que resulta en la acumulación de péptidos propios modificados[36].   Un ejemplo puede ser la interleucina viral FADD-like (IL) -1-beta de la enzima convertidora (FLICE) proteína inhibidora de (FLIP), que sirve como un sustrato para la caspasa-8, desviando así la cascada de la proteasa y la prolongación de la supervivencia celular.

La artritis reumatoide  -  Los autoanticuerpos son propensos a contribuir a la fisiopatología de la artritis reumatoide (RA), y la presencia de anticuerpos reactivos con auto inmunoglobulina (es decir, el factor reumatoide) y con proteínas citrulinados, tales como la vimentina, colágeno, y enolasa, son marcadores sensibles de esta enfermedad. Resultados citrulina a partir de una modificación post-traduccional de la

arginina oxidativo producido por la peptidil arginina deiminasa (PAD), una enzima que puede ser activado durante la apoptosis [37].   Otros objetivos de los anticuerpos anti-péptidos citrulinados (ACPA) también han sido identificados, y el papel de estos anticuerpos en la AR es una cuestión de gran interés [23,24].   (Ver"marcadores en investigación biológicos en el diagnóstico y evaluación de la artritis reumatoide", la sección sobre "autoanticuerpos" y "marcadores biológicos en el diagnóstico y evaluación de la artritis reumatoide", la sección sobre "anticuerpos anti-péptido citrullinated" y "patogénesis de la artritis reumatoide   ").

Apoptosis anormal en sinoviocitos o macrófagos también se ha propuesto contribuir a la proliferación sinovial que es característica de esta enfermedad [38,39].

La esclerosis sistémica  -  apoptosis de células endoteliales, mediada por anticuerpos de células antiendoteliales y linfocitos, se ha sugerido como un mecanismo patogénico en la esclerodermia. Los ejemplos incluyen la apoptosis se incrementaron en un modelo de pollo de la enfermedad y la capacidad de los sueros de pacientes con esclerodermia (además de los linfocitos activados) para inducir la muerte celular programada en dérmicos humanos cultivadas las células endoteliales [40,41].   Si la expresión de interferón de tipo 1 en esta enfermedad [42,43] juega un papel queda por determinar. (Ver "Patogénesis de la esclerosis sistémica   (esclerodermia)".)

RESUMEN

●La apoptosis se refiere a la muerte celular que se produce de una manera programada, se caracteriza por la condensación celular, y no es inflamatorio. Por lo tanto, se diferencia de la necrosis, que se refiere a menudo como "accidental" o la muerte patológica y que está acompañado por célula hinchazón y la inflamación, y de otras formas de muerte que incluyen necroptosis, neutrófilos NETosis, y la autofagia, que surge debido a los nutrientes inanición y que también tiene una morfología característica asociada con la formación de autofagosomas. La apoptosis desempeña un papel fundamental en la morfogénesis y la remodelación tisular durante el desarrollo embrionario, en la muerte celular asociada con la homeostasis (por ejemplo, el sistema inmunológico, los pulmones, el tracto gastrointestinal), y en la eliminación de células efectoras inmunes que proliferan en respuesta a la activación (por ejemplo, por microbiana infección). (Consulte "Introducción" arriba.)●En eucariotas superiores, el mapa genético para el programa de muerte núcleo se complica por la expresión de múltiples genes que corresponden a cada paso regulado por sólo unos pocos genes tal como se expone en el nematodo Caenorhabditis elegans (figura 2). En eucariotas superiores, el programa de muerte núcleo puede ser activado desde el exterior (externa o extrínseca) por la ligación de receptores de muerte dedicado por ligandos solubles o asociados a células o desde el interior (interna o intrínseca) de la célula, cuando las células responden al estrés ambiental ( por ejemplo, el calor, la radiación ultravioleta), rayos x para dañar al ácido desoxirribonucleico (ADN) (daño genotóxico) oa proteínas mal plegadas (figura 3).   En algunos casos, la ligadura de los receptores de muerte dedicados (por ejemplo, CD95 [Fas]), da como resultado el reclutamiento de moléculas adaptadoras. (Ver "Mecanismos moleculares de la

apoptosis   'anteriores y' Caenorhabditis elegans'anteriores y' eucariotas superiores 'de arriba.)●moléculas adaptadoras que intervienen en el exterior activan la apoptosis posteriormente unirse tanto con el dominio citoplasmático del receptor de muerte dedicado y a la forma inactiva de la caspasa-8, caspasa una "corriente arriba" que inicia una cascada proteolítica que conduce a la muerte celular a través de una cascada proteolítica. En respuesta al estrés ambiental o daño de la célula (figura 4), los miembros de la familia Bcl-2 alteran la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, lo que resulta en la liberación de citocromo C y otras proteínas efectoras a través de varios pasos en la activación de la caspasa-9 , una caspasa "aguas arriba" que es esencial para la iniciación del programa de muerte intrínseca con la posterior activación de las proteasas efectoras, incluyendo la caspasa-3.   Las vías básicas que conducen a la apoptosis están reguladas por varias proteínas que se unen a receptores de muerte, adaptadores, o caspasas para modular su función. (Ver "cascada proteolítica   'arriba.)●Una de las características de la apoptosis es que las células se someten a muerte programada son normalmente fagocitadas por macrófagos y células dendríticas sin activar una respuesta inflamatoria o inmune. La eficiencia del proceso de fagocitosis depende de la presencia de las opsoninas que incluyen componentes normales de suero, tales como las proteínas del complemento C1q, C3 y C4, y los miembros de la familia pentraxina, incluyendo pentraxina-3 (PTX3) y la proteína C-reactiva (CRP).(Ver 'fagocitosis no inflamatoria' arriba.)●Un número de observaciones indican que la apoptosis desregulada puede contribuir a la aparición o perpetuación de la enfermedad autoinmune, incluyendo el síndrome linfoproliferativo autoinmune, una condición genética rara en la que las mutaciones en Fas o ligando de Fas (FasL) interfieren con la eliminación de los linfocitos activados tras la exposición a auto o extranjeras antígenos; lupus eritematoso sistémico, en el que la apoptosis defectuosa puede estar implicada en la producción de autoanticuerpos reactivos con proteínas propias; y, posiblemente, la artritis reumatoide y la esclerosis sistémica. (Ver 'correlaciones clínicas' arriba.)