Opportunità in chimica computazionale

Applicazioni dei metodi computazionali in chimica organica

Alessandro BagnoDip. Scienze Chimiche, Università di Padova

http://www.chimica.unipd.it/alessandro.bagno

La chimica è la finestra che l'uomo utilizza per sondare la propria essenza materiale e per venire a patti con i propri limiti

S. Shaik (2003)

Chimica e materia

Chimica e proprietà

Chimica Energia in funzione delle coordinate dei nuclei

Come varia l'energia in risposta ad una perturbazioneProprietà

La chimica computazionale consiste nel trattare tutti gli aspetti della chimica tramite il calcolo piuttosto che l'esperimento

Paul v. R. Schleyer (1987)

Cos'è la chimica computazionale?

"Tanto maggiore è il progresso delle scienze fisiche, tanto più esse

tendono ad entrare nel dominio della matematica, il centro a cui

tutte convergono. Si potrebbe persino valutare il grado di

perfezione a cui una scienza ègiunta dalla facilità con cui essa può essere soggetta al calcolo"

A. Quetelet, 1828

Chimica e calcoli: un rapporto difficile?

"Ogni tentativo di utilizzare metodi matematici nello studio dei problemi chimici deve essere considerato profondamente irrazionale e contrario allo spirito della chimica. Se l'analisi matematica occupasse un posto di rilievo nella chimica – un'aberrazione per fortuna quasi impossibile – ne provocherebbe la sua rapida e completa degenerazione"A. Compte, 1830

La chimica computazionale non è una scatola nera!

Per valutare la qualità dei calcoli è necessario•Comprendere i concetti teorici sottostanti•Guardare con occhio critico sia all'esperimento che alla teoria

Perché fare chimica (una scienza “sperimentale”) sui computer?

•Migliore comprensione della chimica (e della fisica)•Veloce circolazione delle idee•Costi ridotti•Sicurezza•Migliore accuratezza (per sistemi molto piccoli)

Metodi della chimica computazionale

Classici

Quanto-meccanici

Meccanica molecolare

Funzione d'onda(ab initio)

Densità (DFT)

Hartree-Fock

Semiempirici

Post-HF

•Facile da capire e da programmare•Estremamente veloce•Non ci sono elettroni: interpretazione limitata

Modello: oscillatore armonico classicoCiascun legame caratterizzato da una costante di forza per stiramento, piegamento, etc.

Basati sul “tipo di atomo”

Meccanica molecolare (force field)AMBER, Sybyl, Merck, etc.

Accuratezza tipica:Lunghezze di legame: 0.01 ÅAngoli di legame: 1°Angoli diedri: qualche gradoEnergie conformazionali: > 1 kcal/molFrequenze vibrazionali: > 20-30 cm–1

Tipicamente impiegati per “grandi” sistemi (proteine, etc.)

Strutture inconsuete, stati di transizione etc. non trattabili!

Metodi semiempirici (AM1, PM3…)

•Trattati solo gli elettroni di valenza•Base minima, alcune grandezze derivate da parametri sperimentali

Alcune deficienze:Le molecole stericamente impedite sono troppo instabiliGli anelli a 4 membri sono troppo stabiliLe barriere rotazionali sono spesso sottostimate (es. etano)I legami a idrogeno sono troppo deboli e lunghi (es. dimero dell'acqua)Barriere di attivazione troppo alte

Accuratezza tipicaLunghezze di legame: 0.014 ÅAngoli di legame: 2.8°Potenziali di ionizzazione: 0.48 eVCalori di formazione: 6.3 kcal/mol

Molecole organiche semplici, fino a 103 atomi

•Completamente quantistici•Solo costanti fisiche fondamentali•Grande accuratezza•Sono comprese tutte le interazioni•Molto costosi•Possibile miglioramento sistematico

Metodi ab initio

Metodo Hartree-FockGli elettroni interagiscono uno con l'altro solo attraverso il campo medio degli altri elettroni

Molecole organiche fino a 102 atomiStati di transizione

N2-3

Repulsione istantanea energia di correlazioneL'equazione di Schrödinger non è più risolvibile in forma analitica

•Teorie perturbative (MPn, tipicamente MP2)•Interazione delle configurazioni (CI)•Coupled Cluster (CC)

Metodi post-HF

Molecole organiche fino a 101 atomiStati di transizioneStati eccitati

N4-N7

L'energia e tutte le proprietà dello stato fondamentale sono determinate unicamente dalla densità di carica

Il teorema non specifica la forma funzionale di questa relazioneLe loro prestazioni debbono essere verificate empiricamente

Teoria del funzionale di densità(DFT)

•Completamente quantistici•In linea di principio, “esatti”•Molto più veloci degli ab initio•Accuratezza variabile•Miglioramento sistematico impossibile

Molecole organiche fino a 102 atomiStati di transizione

N2

•Molte specie sono instabili (intermedi reattivi)•Molte specie sono stabili ma non isolabili•Stati di transizione

Struttura molecolare

Spesso la struttura è nota (ad es. raggi X) proprietà

La struttura non è nota o non èdeterminabile!

Chimica Energia in funzione delle coordinate dei nuclei

Coordinate atomiche iniziali nuove cooordinate tali da minimizzare l'energia e annullare le forze agenti sugli atomi

Minimo (locale o globale)?Stato di transizione?

Fase gas vs. soluzioneGeneralmente i calcoli si riferiscono alle specie nel vuoto a 0 K Modelli del solvente

Ottimizzazione della geometria

•Ottimizzazione ad un minimo Struttura, stabilità e proprietà molecolari

•Ottimizzazione ad un TS Struttura, reattività, meccanismo di reazione

Analisi di popolazioneStruttura (distribuzione) elettronica molecolare intuizione chimica!Cariche atomiche, densità di spin, momento di dipolo, polarizzabilità

Proprietà molecolari e spettroscopiche, stabilità, reattività

Spettri elettroniciSpettro UV-VIS, dicroismo circolare

Spettri vibrazionaliSpettro IR e Raman, dicroismo circolare vibrazionaleInformazioni sulla natura della struttura ottenuta

Spettroscopie magneticheSpettro EPR (frequenze, costanti di accoppiamento iperfine, fattore g)Spettro NMR (chemical shift, costanti di accoppiamento)

Energie dei minimi e degli stati di transizioneStabilità relativa di specie isomeriche

Barriera di attivazione per una reazione

Concetti empirici

C

H

HH X

δ+ δ-

C

O

δ+

δ-

Cariche atomiche

Quali risposte può dare la chimica computazionale?

Risonanza

C

OOrbitali ibridi, coppie solitarie

A + B

Coordinata di reazione

P

TS

∆G Stato di transizione

Orbitali ibridi vs. MO: CH4

MO #5C(2pz),H(1s)

MO #2C(2s),H(1s)

MO #3C(2px),H(1s)

MO #4C(2py),H(1s)

CHH

H

H

Orbitali ibridi vs. MO: NH3MO #5 (HOMO)

N(2pz)

MO #2N(2s),H(1s)

MO #3N(2px),H(1s)

MO #4N(2py),H(1s) N

H HHN

H HH y

z

x

La funzione d'onda ψ non ha un significato fisico immediatoLa densità elettronica ρ ha un significato:

2|)(|)( rr Ψ=ρ

Interpretazione della funzione d'onda

La presentazione e l'interpretazione sono difficili

Analisi di popolazione

Le cariche atomiche q:•Non sono osservabili in senso quantomeccanico•Non esiste un metodo univoco per calcolarle

Calcolo delle “cariche atomiche” q

Li+ F–

Natural Population Analysis

q(Li) = +0.815

q(Li) = +0.977

Parzialmente covalente

Prevalentemente ionico

Li–H

BHH

H H

-0.47 -0.13

AlHH

H H

0.78 -0.44

Distribuzione di carica in BH4- e AlH4

-

Superfici di potenziale elettrostatico (ESP)

•Carica negativa localizzata su B e H terminali•H a ponte carichi positivamente

BHH

H HB

H

H

+0.08-0.04

-0.02

Distribuzione di carica in B2H6

Carica negativa ripartita in misura simile tra O e C-β

C CO

HH

H H

-0.54

-0.20

-0.76

C CO

HH

H

-0.83

+0.37

-0.90

O

HH

H O

HH

H

Distribuzione di carica negli enolati

Enolo Enolato

Distribuzione di carica in intermedi di Wheland

Cl H

+0.06

-0.21+0.16

Carica positiva distribuita su C-2, C-4, C-6

Addizione di Cl+ al benzene

Densità di spin nel radicale PhO.

O O O O

Elettrone spaiato su C-2, C-4, C-6, e in parte su O

Iperconiugazione nei carbocationi

Sovrapposizione tra un orbitale σ C–H e l'orbitale p vuoto sul C cationico

CH

Questo legame C-C èpiù corto

Questo legame C-H èpiù lungo

C

H

HH

HH H

H

C

H

HH

HH

HH

Proprietà spettroscopiche

Spettri elettroniciSpettro UV-VIS, dicroismo circolare

Spettri vibrazionaliSpettro IR e Raman, dicroismo circolare vibrazionaleInformazioni sulla natura della struttura ottenuta

Spettroscopie magneticheSpettro EPR (frequenze, costanti di accoppiamento iperfine, fattore g)Spettro NMR (chemical shift, costanti di accoppiamento)

Come varia l'energia in risposta ad una perturbazioneProprietà

Spettri vibrazionali

Stretching asimmetrico Bending

•Calcolare lo spettro IR•Assegnare le bande ai modi di vibrazione•Caratterizzare una struttura (minimo, TS…)

Spettro 1H calcolato e sperimentale del n-butile cloruro

Spettroscopia NMR

CH3-CH2-CH2-CH2-Cl

Calcolato

Sperimentale

N

N

OO

1

2

3

4

17a17b

18a 18b

20a

20b

23a

22

23b

14

15a13

1211b11a

15b

8

16

13C

Calc.

Sper.

303540455055606570758085 ppm

303540455055606570758085 ppm

12 23 16 8

20

7

18

1317 11 14

15

12 2316 8 7 20 1813

1711 14 15

Previsione di spettri NMR: stricnina

Meccanismi di reazioni organiche: la trasposizione di Fries

Estere arilico p- e o-idrossichetone

O

O

R OH

O

R

OH

O

RR' R' R'

BCl3

Lewis acid

Nota da > 100 anniScarse informazioni sul meccanismo!Intramolecolare o intermolecolare?Orto o para?

O

O

HCH3O O

O

HCH3O+ BCl3

BCl3

O

O

HCH3O

BCl3

OBCl2

O

HCH3O

+Cl

OBCl2

O

HCH3O

+Cl

OBCl2CH3O

CHO+ HCl

1 1a

1a 2

2 3

Passaggi principali della trasposizione di Fries sugli aril formiati

1

2

3

O H

O

CH3O O H

O

CH3O

Escludiamo una acilazione FC intramolecolare diretta

Cerchiamo un cammino con scissione del legame ArO-CHO e formazione di formile cloruro, con successiva acilazione FC

Studio meccanicistico tramite calcoli DFT

Passaggio 2: scissione del legame ArO-CHO

O

O

HCH3O

BCl3

OCH3O OBCl2H Cl

OCH3O O

H Cl

Cl2B

+ BCl3

OBCl2CH3OHCOCl BCl3

1a4

OCH3O O

H Cl

BCl2BCl

ClCl

2

TS42a TS42b

0.0 kcal/mol ―6.5 kcal/mol

∆G = +18.1 kcal/mol

‡hydrogencarbonoxygenboronchlorine

Passaggio 2: scissione del legame ArO-CHO

Formazione di HCOCl

OBCl2CH3OHCOCl

OCH3O B

O

ClCl

H Cl

OCH3O BClCl

HClO

H

2

3

TS23

Acilazione secondo Friedel-Crafts

∆G =+22.7 kcal/mol

0.0 kcal/mol +0.4 kcal/mol

―22.0 kcal/mol

‡hydrogencarbonoxygenboronchlorine

Acilazione secondo Friedel-Crafts

Formazione dell’intermedio di Wheland orto

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4

6

8

10

12

14

16

18

E [k

cal/m

ol]

R.C [amu1/2 bohr]

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4

6

8

10

12

14

16

18

E [k

cal/m

ol]

R.C [amu1/2 bohr]

Formazione dell’intermedio di Wheland orto

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4

6

8

10

12

14

16

18

E [k

cal/m

ol]

R.C [amu1/2 bohr]

Formazione dell’intermedio di Wheland orto

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4

6

8

10

12

14

16

18

E [k

cal/m

ol]

R.C [amu1/2 bohr]

Formazione dell’intermedio di Wheland orto

-50.0

-30.0

-10.0

10.0

30.0

50.0

E [

kcal

/mol

]

O

O

HCH3O

BCl3

δ

δ

1a4

TS42a

2+HCOCl

TS23

3+HCl

OCH3O OBCl2H Cl

OCH3O O

H Cl

Cl2B

OBCl2

O

HCH3O

+Cl

OCH3O B

O

ClCl

H Cl

OCH3O BClCl

HClO

H

∆H ■∆G ---●---

Profilo di reazione complessivo

Sommario

•La chimica computazionale permette di accedere ad un punto di vista “indipendente” su tutti gli aspetti della chimica

•La potenza dei comuni PC è già sufficiente a consentire lo studio di sistemi di reale interesse

•La chimica computazionale è uno strumento ormai “indispensabile”