approcci standard ed innovativi alla terapia del tumore della mammella

Approcci Standard Approcci Standard ed Innovativi Innovativi alla Terapia Terapia del Tumore Tumore della Mammella Mammella

…conoscere il problema per affrontarlo con chiarezza e serenità

1

Le domandeLe domande

■ Perché devo fare la chemioterapia dopo l’intervento?■ Perché non basta la pillola che prende la mia amica?■ Mia figlia è a rischio aumentato di tumore?■ La chemioterapia danneggia le persone?■ Avete trovato la cura per i tumori?■ Potrò fare figli dopo?■ Perché a me?■ Guarirò?■ ……..■ …..■ …■ .

2

Cos’è il Cancro?Cos’è il Cancro?

Cos’è il cancro?

Cos’è il cancro?Come si diagnostica?

Come si diagnostica?Può essere prevenuto?

Può essere prevenuto?Quale legame tra

Quale legame tra

geni e cancro?

geni e cancro?

Cosa causa il cancro?

Cosa causa il cancro?

3

Caratteristiche Caratteristiche di una Cellula Tumorale Cellula Tumorale

Indipendenza dai segnali di crescita

Potenzialità replicativeillimitate

Invasività & metastasiNeo-angiogenesi

Capacità di eludere l’apoptosi

Refrattarietà a segnali inibenti la crescita

4

Perdita Perdita del Normale Controllo Normale Controllo della Crescita Crescita

Crescita cellulare Crescita cellulare neoplasticaneoplastica

1 1 mutazionemutazione Crescita incontrollataCrescita incontrollata

MorteMorteNon Non

riparazioneriparazione

Normale controllo Normale controllo della crescitadella crescita

2 2 mutazionemutazione 3 3

mutazionemutazionex x

mutazionemutazione

5

Progressione TumoraleProgressione TumoraleBenign (not cancer) tumor cells grow only locally and cannot spread by invasion or metastasis

TempoTumore in situTumore in situnon invasivonon invasivo

Tumore invasivoTumore invasivo

AngiogenesiAngiogenesiInvasione vascolareInvasione vascolare

Non origina mestastasi

Può originare mestastasi

La progressione neoplastica La progressione neoplastica richiede annirichiede anni

6

Screening MammograficoScreening Mammografico

La mammografia di screening può diagnosticare La mammografia di screening può diagnosticare la malattia in fase pre-invasivala malattia in fase pre-invasiva

7

Il Tumore Tumore della Mammella Mammella è spesso una Malattia Sistemica Malattia Sistemica

MicrometastasiMicrometastasi Metastasi clinicheMetastasi cliniche

Terapia adiuvanteTerapia adiuvante

Dopo l’interventoDopo l’intervento

8

Tessuto NeoplasticoTessuto Neoplastico

I tumori sono spesso caratterizzati da peculiari aspetti istologiciI tumori sono spesso caratterizzati da peculiari aspetti istologici►► Caratteristiche biologicheCaratteristiche biologiche

9

■ Chemioterapia■ Ormonoterapia■ Terapie biologiche

Il carcinoma mammario è una Il carcinoma mammario è una malattia eterogeneamalattia eterogenea

■ Efficacia■ Effetti collaterali

I trattamenti non sono ugualmente I trattamenti non sono ugualmente efficaci e tossici in tutte le pazientiefficaci e tossici in tutte le pazienti

Scelta personalizzata della terapiaScelta personalizzata della terapia

10

Campione di pazientinon selezionato

Trattamento

Risposta Progressione Tossicità

“Un” paziente“Una” malattia

Individualizzazione del trattamento

Caratteristiche del tumore

Caratteristiche del paziente

Scelta del trattamento con maggiore probabilità di

risposta per “quel paziente”

Fattori PredittiviFattori PredittiviBersagli MolecolariBersagli Molecolari

Scelta del trattamentoper un “singolo” paziente

della popolazione campionata11

HER-2/NEU Bersaglio Molecolare

Proliferazione

Carcinoma mammario

Gene Her-2/neuGene Her-2/neu

Fattore di crescitaFattore di crescita Recettore HER2Recettore HER2IHC

FISH12

Un Anticorpo chiamato HerceptinUn Anticorpo chiamato Herceptin

La crescita rallenta

Herceptin blocca i recettoriHerceptin blocca i recettori

13

■ Sensibilità intermedia a CT■ Sensibilità intermedia a OT■ Sensibilità intermedia a HCTSensibilità intermedia a HCT

■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Massima sensibilità a HCTMassima sensibilità a HCT

■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Non sensibilità a HCTNon sensibilità a HCT

■ Massima sensibilità a OT■ Moderata sensibilità CT■ Non sensibilità a HCTNon sensibilità a HCT

RE+RE+

RE-RE-

HER2+HER2+ HER2-HER2-

““Triplo negativi”Triplo negativi”

““Luminali A”Luminali A”““Luminali B”Luminali B”

HER2+HER2+

20%20%

70%70%

14

■ Sensibilità intermedia a CT■ Sensibilità intermedia a OTSensibilità intermedia a OT■ Sensibilità intermedia a HCT

■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OTNon sensibilità OT■ Massima sensibilità a HCT

■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OTNon sensibilità OT■ Non sensibilità a HCT

■ Massima sensibilità a OTMassima sensibilità a OT■ Moderata sensibilità CT■ Non sensibilità a HCT

RE+RE+

RE-RE-




HER2+HER2+

20%20%

70%70%

15

■ Sensibilità intermedia a CTSensibilità intermedia a CT■ Sensibilità intermedia a OT■ Sensibilità intermedia a HCT

■ Massima sensibilità a CTMassima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Massima sensibilità a HCT

■ Massima sensibilità a CTMassima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Non sensibilità a HCT

■ Massima sensibilità a OT■ Modesta sensibilità CTModesta sensibilità CT■ Non sensibilità a HCT

RE+RE+

RE-RE-




HER2+HER2+

20%20%

70%70%

16

■ Sensibilità intermedia a CT■ Sensibilità intermedia a OT■ Sensibilità intermedia a HCT

■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Massima sensibilità a HCT

■ Massima sensibilità a CT■ Non sensibilità OT■ Non sensibilità a HCT

■ Massima sensibilità a OT■ Moderata sensibilità CT■ Non sensibilità a HCT

RE+RE+

RE-RE-




HER2+HER2+

Prognosi sfavorevole,Prognosi sfavorevole,Recidive precoci e tardiveRecidive precoci e tardive

Prognosi sfavorevolePrognosi sfavorevoleRecidive precociRecidive precoci

Aggressiva, recidive precociAggressiva, recidive precociAgenti anti-HER2 aumentano OSAgenti anti-HER2 aumentano OS

Indolente, buona prognosiIndolente, buona prognosiRecidive tardiveRecidive tardive

20%20%

70%70%

17

La Trasduzione La Trasduzione del SegnaleSegnale

SopravvivenzaSopravvivenza ProliferazioneProliferazione

FTsFTs

PIK3PIK3 RasRas

AKTAKT RafRaf

mmTORTOR MAPKMAPK

HER2HER2

NFNFBB

TKTKss

cKitcKit

RERE

VEGFVEGFPDGFPDGF

18

La Trasduzione La Trasduzione del SegnaleSegnale

SopravvivenzaSopravvivenza ProliferazioneProliferazioneAngiogenesiAngiogenesi

FTsFTs

PIK3PIK3 RasRas

AKTAKT RafRaf

mmTORTOR MAPKMAPK

HER2HER2

NFNFBB

TKTKss

cKitcKit

RERE

VEGFVEGF

HerceptinHerceptin Panerb

Erlotinib Gefitinib

LapatinibLapatinib Gefitinb Sunitinib

SunitinibImatinib

Genisteina

Sorafenib

PD-0325901 AZD 6244

BevacizumabBevacizumab

Tipifarnib Lonafarnib

EverolimusEverolimus Temsirolimus

LI294002

Bortezomib

TamoxifenTamoxifenInibitori AromatasiInibitori Aromatasi

GSK690693

ImatinibSunitinib PDGFPDGF

Trattamento personalizzatoTrattamento personalizzato

19

Variabili Variabili che Influenzano Influenzano la Possibilità Possibilità di Guarigione Guarigione

■ Stadio di malattia

■ Caratteristiche genetiche e biologiche

■ Adeguatezza del trattamento

■ Condizioni associate alla paziente

20

MammellaMammella

Ghiandole linfaticheGhiandole linfatiche

Altri organiAltri organi

Stadio 1

Stadio 2

Stadio 4

GuaribileGuaribile

GuaribileGuaribile

CurabileCurabile

Stadio Stadio di Malattia Malattia

Lo stadio è la variabile prognosticaLo stadio è la variabile prognosticapiù importantepiù importante

21

Terapie Terapie per il Carcinoma Mammario Carcinoma Mammario

Loco-regionaliLoco-regionali

SistemicheSistemiche

■ Chirurgia■ Radioterapia

■ Chemioterapia■ Ormonoterapia■ Terapie biologiche

Quando indicata, la chirurgia conservativa + RT ottieneQuando indicata, la chirurgia conservativa + RT ottieneuna sopravvivenza sovrapponibile alla chirurgia radicaleuna sopravvivenza sovrapponibile alla chirurgia radicale

La terapia medica precauzionaleLa terapia medica precauzionalemigliora la sopravvivenzamigliora la sopravvivenza

22

FASE MALATTIA OBIETTIVO PREVENZIONEPREVENZIONE NO Prevenzione

primaria ADIUVANTEADIUVANTE LOCALIZZATA Prevenzione metastasi

GUARIGIONEGUARIGIONEPRIMARIAPRIMARIA LOCALMENTE Controllo locale AVANZATA

Prevenzione metastasi GUARIGIONEGUARIGIONE

TERAPEUTICATERAPEUTICA METASTATICA Qualità vita Regressione tumore Prolungamento sopravvivenza PALLIAZIONEPALLIAZIONE

Fasi di applicazione Fasi di applicazione del trattamento sistemicodel trattamento sistemico

23

Milan Cancer InstituteMilan Cancer InstituteAcross Studies ResultsAcross Studies Results

5 years

.25.25

.50.50

..7575

1.01.0

1 2 3 4

Prob

abili

ty R

elap

se-F

ree

Prob

abili

ty R

elap

se-F

ree

Anni’70CMFCMF

Anni ’80AntraciclineAntracicline

Anni ’90TaxaniTaxani

Chirurgia

1973-20051973-2005

Popolazione non selezionataPopolazione non selezionata

24

adiuvanteadiuvante

SensibiliSensibili

Guarite con chirurgiaGuarite con chirurgia

ResistentiResistenti

40%40%

60%60%

Reci

dive

Reci

dive

a 5 annia 5 anni

40%40%

20%20%

40%40%

25

■ Stato dei linfonodi■ Dimensioni del tumore■ Età■ Indici cinetici■ Recettori Ormonali■ Stato di HER2

Selezione ConvenzionaleSelezione Convenzionale

Definizione del rischioDefinizione del rischio

Selezione del trattamentoSelezione del trattamento

Identificazione subottimale dei pazienti a rischio Identificazione subottimale dei pazienti a rischio Potere predittivo limitatoPotere predittivo limitato

26

Selezione Selezione del Trattamento Trattamento

BiopsiaBiopsia

AA BB CC

27

FASE MALATTIA OBIETTIVO PREVENZIONEPREVENZIONE NO Prevenzione

primaria ADIUVANTEADIUVANTE LOCALIZZATA Prevenzione metastasi

GUARIGIONEGUARIGIONEPRIMARIAPRIMARIA LOCALMENTE Controllo locale AVANZATA

Prevenzione metastasi GUARIGIONEGUARIGIONE

TERAPEUTICATERAPEUTICA METASTATICA Qualità vita Regressione tumore Prolungamento sopravvivenza PALLIAZIONEPALLIAZIONE

Fasi Fasi di Applicazione Applicazione del Trattamento SistemicoTrattamento Sistemico

28

Dimensioni tumorali (cm)

p < 0.001p < 0.001

0

25

50

75

100

<3 4.1-5 >5

Chirurgia Primaria Chemioterapia Primaria

3.1-4

Studio ECTOStudio ECTO Chirurgia Conservativa vs T iniziale

Gianni, 2009Gianni, 2009

Criteri stratificazione■ T clinico■ RE/PgR■ Centro

29

Risposta PatologicaRisposta Patologica

pCRpCR

NRNR

PRPR

anni

Bonadonna, 2002Bonadonna, 2002

20-25%20-25%

30

AdiuvanteAdiuvante CH → CTCH → CTAnniAnni

EventoEvento

Molti pazientiAnniCosti elevatiRicerca: complessacomplessa

NeoAdiuvanteNeoAdiuvante CT → CHCT → CHSettSett

Risposta patologicaRisposta patologica

Pochi pazientiMesiCosti contenutiRicerca: obiettivoobiettivo

Tessuto Tessuto pre-post terapiapre-post terapia

Tessuto Tessuto alla diagnosi e (?) alla recidivaalla diagnosi e (?) alla recidiva

31

Pathological Response: ITT Pathological Response: ITT (%)(%)

4343%% 23% 17% 3838%% 20% 16 %

HER2++ H+ H

HER2-

HER2++ H+ H

HER2+HER2-

HER2+

pCRpCR t pCRt pCR

p=0.002 p=0.003

p=0.29 p=0.43


Malattia HER2+Malattia HER2+

32

Vantaggio Vantaggio di Sopravvivenza Sopravvivenza nella Popolazione Popolazione con Incremento Incremento di pCR pCR


1.00

0.75

0.50

0.25

0.000 6 12 18 24 30 36 42

Prob

abili

ty E

FS

Months

Events3652

HRHR

0.560.56p value0.006

HRHR

0.550.55p value0.0062

Patients115112

unadjusted adjusted

■ CT + HH■ CTHER2+HER2+

33

NeoSphere pCR RatesNeoSphere pCR Rates ITT Population Summary

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

p = 0.0141p = 0.014150

40

30

20

10

0THH THHPP HHPP TPP

pCR,

%

95%

CI

p = 0.0198p = 0.0198

p = 0.003p = 0.003

29.029.0 45.845.8 16.816.8 24.024.0

Gianni 2010Gianni 201034

Memo Memo per Paziente Paziente

■ Sig.ra………………………………. DATA……………………….

11 Mammografia /Ecografia/ Biopsia …………………………………Radiologia senologica, Settore x, Piano x

2 2 Visita collegiale ………………………………..Settore y, piano +1, ore 8.30Accettazione Segreteria y

33 StadiazioneRX torace .…………………………………Scintigrafia ossea ………………………………….Ecografia addome ………………………………….Visita cardiologica ………………………………….Esami ematologici ...……………………………….Altro……… …………………………………4 4 Visita oncologia medica ...………………………………. Prericovero …………………………………

CALL CENTER…………………

Da consegnare alla segretaria Q1 per prenotazioni

I, G, RE, PGR, HER2, MibI, G, RE, PGR, HER2, Mib

TNM, CP TNM, CP vs CH CH

Data diagnosiData diagnosi

Data terapiaData terapia

MascheraMaschera PCPC

Copia per pz, cartella Copia per pz, cartella

AA

BB

35

Prima VisitaPrima Visita

Visita CollegialeVisita Collegiale

■ SegreteriaRadiologia

A. patologica2-

11 g

iorn

i2-

11 g

iorn

i7

gior

ni7

gior

ni

Indicazioni di cura

ChirurgiaChirurgia

■ Segreteria

ChemioterapiaChemioterapia

Stadiazione

Call centerCall center

Informazioni a pazienteInformazioni a paziente

848 800 585848 800 585

36

Probabilità Probabilità di Sviluppare Sviluppare il Tumore Tumore della Mammella MammellaEntro Entro i 65 Anni 65 Anni

BRCA1 alteratoBRCA1 alterato

0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 BRCA1 normaleBRCA1 normale

I tests genetici identificano I tests genetici identificano la mutazione, mutazione, non la malattia malattia

La mutazione BRCA spiega solo il 5% dei tumori della La mutazione BRCA spiega solo il 5% dei tumori della mammellamammella

37

Counseling GeneticoCounseling Genetico

■ Identificazione paziente

Psicologo

Clinico

Genetista

■ Consulenza/ Test Genetista, biologo molecolare

■ Consegna test (paziente, familiari)

Genetista, oncologo, chirurgo, ginecologo, psicologo

■ Tempo sufficiente per valutare■ Discussione preliminare con almeno

due figure professionali ■ Separatamente

38

Miglioramento delle conoscenze come presupposto per il Miglioramento delle conoscenze come presupposto per il miglioramentomiglioramento ■ Delle terapie ■ Della prognosi

Ricerca come dovere per il beneficio del pazienteRicerca come dovere per il beneficio del paziente ■ Data base clinici ■ Data base molecolari

Studi clinici come strumento di miglioramento della prognosiStudi clinici come strumento di miglioramento della prognosi ■ Accessibilità a trattamenti innovativi ■ Tutela del paziente

Approccio multidisciplinareApproccio multidisciplinareStrutture di alto profiloStrutture di alto profilo

39

La Ricerca Ricerca

PresidentePresidente Gianni BonadonnaGianni Bonadonna

Qualità e indipendenza della ricercaQualità e indipendenza della ricerca

40

Le caratteristiche molecolari Le caratteristiche molecolari influenzano la storia della malattia influenzano la storia della malattia

e il suo trattamentoe il suo trattamento

42

Il Codice GeneticoIl Codice Genetico““Il libro”Il libro”

Il libroIl libro 23 cromosomi (geni)(= i capitoli)(= i capitoli)I capitoliI capitoli 48-250 x 106 nucleotidi (= le lettere)(= le lettere)

Contenuto nel nucleo della cellulaContenuto nel nucleo della cellula In quasi tutte le celluleIn quasi tutte le cellule

Negli esseri umani il genoma è omologo nell’99%Negli esseri umani il genoma è omologo nell’99%

43

Progetto Genoma UmanoProgetto Genoma Umano

Cromosoma XCromosoma X

20-25.000 geni20-25.000 geniLa maggior parte silenteLa maggior parte silente

44

DNADNA

Chromosomes

DNADNA

CellNucleus

GeniGeni

■ Membrana■ Nucleo■ Citoplasma

45

DNA->RNA->ProteineDNA->RNA->ProteineNucleusDNA

DNAmRNA

ProteineRibosoma

Aminoacidi

46

DNA Alterato = Proteina AlterataDNA Alterato = Proteina AlterataNucleusDNA

Gene

Proteine

Amino acidi

Ribosoma

DNAmRNA

47

approcci standard ed innovativi alla terapia del tumore della mammella

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