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SENESCÊNCIA
Driele Neske Garcia
Augusto Schneider
Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Pelotas
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O que é? Porque ocorre? Como ocorre?
Associação com envelhecimento e com doenças já estudadas.
Importância do assunto e algumas perspectivas
Objetivos
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O que é? Porque ocorre? Como ocorre?
SENESCÊNCIA
Mchugh e Gil, 2018
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SENESCÊNCIA
É uma resposta projetada, principalmente para eliminar células danificadas.
Inicia o processo de reparação tecidual “Solução do problema”
Evita tumorigênese – formação células que podem se tornar malignas;
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Hayflick e Moorhead, 1961 Fibroblastos- in vitro
SENESCÊNCIA
IGF 1 TGFβ
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IGF1
TGFβ
O SASP pode variar...
He e Sharpless, 2017
SENESCÊNCIA
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INFLAMAÇÃO
Senescência é diferente de apoptose, é um dos mecanismos de controle da
proliferação celular.
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PADRÃO SECRETÓRIO DE CÉLULAS SENESCENTES
INCLUI SECREÇÃO DE MOLÉCULAS PRÓ-
INFLAMATÓRIAS
O processo inflamatório envolvido com o SASP será de suma importância
para o surgimento de doenças e ou sua progressão.
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SENESCÊNCIA
Mecanismos de reparo
do DNA
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Espin e Serrano, 2014
SENESCÊNCIA
RDD; ROS
Telômeros;
Estímulo de
CDKN2A...
Senescência depuração/remoção regeneração
Supressores tumorais
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Espin e Serrano, 2014
SENESCÊNCIA
RDD; ROS
Telômeros;
Estímulo de
CDKN2A...
Senescência depuração/remoção regeneração
Supressores tumorais
Persistente
Senescência depende de...
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SENESCÊNCIA
Yu et al., 2015
1.
2.
Efeito parácrino
AGING
Declínio da função imune
Mudanças nas células do SI
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SENESCÊNCIA
Espin e Serrano, 2014
Tipos de senescência celular
Replicativa
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TELÔMEROS
Qualquer disfunção no telômero , ex: mutação telomerase;
Criticamente curtos DDR - senescência replicativa
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SÍNDROMES X TELÔMEROS
Síndrome de Werner Síndrome de Progeria Hutchinson Gilford
Céls expressam p16
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SENESCÊNCIA
He e Sharpless, 2017
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Efeitos benéficos sobre doenças:
Câncer
Fibrose Hepática e Oral
Aterosclerose
Doenças cardiacas (fibrose)
Hipertensão Pulmonar
SENESCÊNCIA
QUANDO EFETIVA!
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PTEN
p53
p21
p16
p15
SENESCÊNCIA
A senescência pode ser/é um processo fisiológico, ocorre no envelhecimento
normal em todos os tecidos, como resposta a danos e também sempre que
uma célula se multiplicar demais.
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Senescência x Envelhecimento
SENESCÊNCIA
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SENESCÊNCIA
Hohn et al., 2017
“Idade molecular”
Transplante renal;
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ENVELHECIMENTO
Declinio progressivo das funções do organismo
Senescência - condição que progride com a idade
↑ risco de doenças
Uryga e Bennett, 2016
pele, fígado,
mama, pulmão,
baço
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ENVELHECIMENTO
Associado com um série de doenças
Conhecidas como doenças do envelhecimento
Diabetes tipo II
Cancer
Doenças neurodegenerativas
Doenças autoimunes
Doenças cardiacas
Declinio da função imune….
Senescência + depuração ineficiente + SASP excessivo + regeneração ineficaz = fenótipo envelhecimento
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ENVELHECIMENTO
O envelhecimento está associado há uma condição de inflamação crônica (↑ IL-6, TNFα e ↓ céls SI)
Idade
% c
om
doença
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ENVELHECIMENTO
De La Fuente, 2008
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Senescência x Doenças
SENESCÊNCIA
São as doenças conhecidas por serem associadas a idade/envelhecimento.
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INFLAMAÇÃO
Células danificadas que se acumulam no organismo em vários tecidos
He e Sharpless, 2017 ambiente para determinadas patologias
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ENVELHECIMENTO
Fatores estressores
↑ Desafio
↑ Senescência
Senescência normal
do envelhecimento
↑ Doenças
Childs et al., 2015 EX: DPOC
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CÂNCER
Idade
Ca
so
s p
or
an
o
Casos p
or
100.0
00
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CÂNCER
Células danificadas
Células normais
CÉLULAS SENESCENTES PARAM DE PROLIFERAR
EVITAR MULTIPLICAÇÃO DE CÉLULAS DEFEITUOSAS
NO CÂNCER O SASP PODE FAVORECER PROGRESSÃO
TUMORAL
Acúmulo de dano celular severo e de células
senescentes/danificadas com o aumento da
idade.
SASP
“Faca de dois gumes”
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CÂNCER
CÉLULAS DEFEITUOSAS PODEM DAR
ORIGEM A CÉLULAS NEOPLÁSICAS
SASP Citocinas pró-inflamatórias
↑ angiogênese, proliferação e
sobrevivência de células
tumorais.
Céls tumorais podem tirar proveito de alguns dos efeitos moleculares de
inflamação para o seu crescimento e metástase.
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CÂNCER
Idade
Célula normal Cél. pré-maligna Cél. maligna
Cél. senescente
Fenótipo de envelhecimento
Câncer
Depende do tipo
de dano
Fenótipos de envelhecimento
precoce frequentemente
observado em sobreviventes de câncer (após qt).
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Mutação
CÂNCER
Céls tumorais possuem
mecanismos de impedir tanto a
senescência quanto a apoptose
inibindo vias e mantendo a
sobrevivência das células. Resposta SASP ≠
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OBESIDADE
A inflamação crônica (↑ senescência) do tecido
adiposo está relacionada com a RI;
A RI DM2;
Céls progenitoras são + sensíveis senescência;
Tchkonia et al., 2010
Tecido adiposo
Inflamação do envelhecimento
Ambiente favorável - doenças
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DIABETES TIPO II
Childs et al., 2015
A senescência de células β pancreáticas tem sido
implicada como contribuinte para a DM2.
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DIABETES TIPO II
Palmer et al., 2015
A senescência pode tanto levar ao desenvolvimento
quanto contribuir para a progressão do DM2.
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DIABETES TIPO II
Palmer et al., 2015
Senoliticos + redução da glicose Opção terapêutica
↑ Céls senescentes: pele, rim, endotélio, retina...
↑ Toxicidade da glicose ↑ danos
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ATEROSCLEROSE
Disfunção endotelial + ↑ moléculas de adesão
LDL – LDL oxidado
Sistema Imune ↑ prolif VCMs
↑ Senescência
↑ Inflamação
ROS ↑ permeabilidade vascular
SASP -
ruptura
↑ Inflamação
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Porque isso é importante?
SENESCÊNCIA
Soria-Vales e López-Otín, 2016
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Doenças crônicas impactam muito na SP;
Possível aumento da expectativa de vida com maior qualidade;
Senoterapia e possíveis alvos terapêuticos, como farmacológicos e dietéticos;
Prevenção – Nutrição – Tratamento com Antioxidantes;
Direções futuras – caminho em potencial - é necessário mais estudos;
Cuidado ao extrapolar para humanos;
Por que isso é importante??
Pró-senescentes
Anti-senescentes
Resposta fibrótica; Câncer; Reparo de tecidos;
Câncer; Sarcopenia; Mucosite oral; Cicatrizes (disfunção tecidual)
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Por que isso é importante??
Childs et al., 2015
↑ imunidade
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GH
GHR
IGF-I
GHR presente em diversos tecidos
Hipófise
Fígado
Ação direta
Hipótese da somatomedina
GH e IGF-I
IGF-1, é ↑ senescência celular.
Quanto ↑ a atividade do IGF1 em camundongos
↑ a carga de céls senescentes e ↓ o tempo de vida.
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GH e IGF-I
Camundongo GHR(-/-) viveu 1819 d (~ 5 anos) - titulo de camundongo mais velho
Aumento da expectativa média de vida de + 55% para machos e + 38% para fêmeas
List et al., 2011
↓ céls senescentes;
↓ proliferação cel
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RESTRIÇÃO CALÓRICA
Barzilai et al., 2012
↑ defesa antioxidantes ao estresse oxidativo
↓ as células senescentes
intervenção mais promissora até
o momento
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RESTRIÇÃO CALÓRICA
Colman et al., 2014
Primeiro estudo mostrando benefício da RC em primatas
↓ massa corporal e de tecido adiposo – 9x + sensiveis a insulina
Quase 75% dos macacos submetidos a RC não apresentaram doenças relacionada a
idade com 30 anos comparados ao controle com 25% dos animais.
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Vias intracelulares de sinalização
Supressores tumorais
Kitagishi e Matsuda, 2013
FINALIZANDO...