archivo_ depre refrac doc7164

8/2/2019 Archivo_ Depre Refrac Doc7164

1/16

ABSTRACT.This article reviews the complex concepts related to majordepresin, with an emphasis on refractory depressions.

Several antidep ressa nt and a ugmentation strategies alongthe history of ps ychopha rmacology are examined.Structured app roaches developed b y several investigatorsto the study of refractory depressions are described.Definitions of clinical terms, cours e, the rapeu tic respo nseand prognosis are presented in order to facilitate a betterunderstanding of the topics. Factibility and applications ofnew neurobiological concepts are briefly examined. Thenew trends on research in this field, including the Star-Dprotocol are also described. Finally, useful algorithm modelsof management are presented, with the suggestion ofpossibilities such as the start of antidepressant treatmentwith molecules of early generations and gradual introductionof those more recently discovered.

I. INTRODUCCINEn los ltimos 20 aos se han introduc ido diversos

y excelentes a ntidep resivos, notab lemente mejores encuanto a tolerabilidad, seguridad y eficacia. Igualmente sehan producido destacados avances en el diagnstico de

la de pres in, com o tamb in en e l cono cimiento p or partede la poblacin de que sta es una enfermedad frecuentecuyo tratamiento fundam ental es de tipo farmacolgico.

A pes ar de es tos adelantos, sin embargo, continanexistiendo importantes esc ollos en e l logro de un d ese ablexito teraputico. Se reconoce, p or ejemplo que, a unqueefectivos en bue n nme ro de c as os, los ISRS (inhibidoresselectivos de la recaptacin de serotonina) y la nuevagenerac in de antidep resivos no m ejoran al 10-30 % d elos pacientes. As mismo, en un 12 a 25% de pacientesque respond en no se cons igue la remisin comp leta delos sntomas (respuesta parcial). Por lo tanto, se puedeafirmar que, en el 50% de los pa cientes, no s e da unarespuesta satisfactoria (Tabla No. 1).

Tab. No. 1 PORCENTAJE DE RESPUESTA Y NORESP UESTA CON ANTIDEPRES IVOS

U n 4 0 a 5 0 % d e p a c i e n t e s q u e p e r m a n e c e n e nfa rma c o t e ra p i a por 4 a 6 s e ma na s , r e sponde n a ltratamiento.

Un 10 a 30% no responden a nuevos ant idepresivos.

En un 10 a 25% la respuesta es parcial, sin remisincomp leta de los sntomas.

Un 20% de los pacientes no se benefician despus de

D E P R E S IO N R E F R A C TAR IA:

A C T U A LIZ A C I N C O N C E P T U AL Y C L N IC A

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO*

41

Pres idente, Colegio Latinoame rican o de Neurops icofarma cologa;Pres iden t e , Coleg io Colombiano de Neurops i cofarmacolog a ;Docen te, Depa rtamen to de Psiquiatra, Pontificia Universida d Jave rianaBogot, Colombia

RESUMEN.El prese nte artculo revisa , de mane ra amp lia, la comp lejidad de los conc eptos referentes al curso c rnico d e la

depres in ma yor, con esp ecial nfasis en e l tema de las depres iones resistente y refractaria, de gran inters a ctualpor sus altos cos tos ec onmicos . Se de scriben numerosas molculas antidepresivas y estrategias de a umentoenma rcadas en el desa rrollo histrico de la ps icofarmacologa, des de 1950 has ta el pres ente. Se e numeran los p as oso niveles es tratgicos es tructurados para el abordaje de la no-resp ues ta teraputica. Se de finen una s erie de trminosclnicos de c urso, prons tico y resp ues ta terap utica con e l fin de facilitar la co mprens in tem tica . Asimism o, seexamina brevemente la factibilidad de los nuevos conocimientos neurobiolgicos en torno a la dep resin. Por s usignificativo avance cientfico, se describen las nuevas tendencias de la investigacin de la depresin refractaria, comolos llama dos protocolos Star-D. Por ltimo, s e prese ntan mod elos de algoritmos de mane jo, de utilidad prctica, tantopara el mdico gene ral como pa ra el es pec ialista, sugirindos e la pos ibilidad de empe zar el tratamiento c on mo lculasde d iferente ge neracin hasta llega r a las de m as reciente d es cubrimiento.


2/16

42

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

una se rie de e nsayos terap uticos.

Esta s ituac in implica significa tivos a ume ntos de lcosto del tratamiento para el paciente, su familia y lasoc ieda d en su c onjunto. La incidenc ia de las enfermedadesmdicas as ociadas a la dep resin, es otro factor importante.Asimismo, el suicidio es una complicacin de la depresinque aume nta ms an los costos indirectos asumidos porla soc ied ad . Por estas razone s, clnicos e investigado reslabo ran contnuamente e n bus ca d e diversas es trategiast e r a p u t i c a s o a b o r d a j e s a l t e r n a t i v o s q u e s e a nuniversalmente efectivos en e l mane jo d e la no respue sta,que beneficien a pacientes refractarios y reduzcan loscostos, la comorbilidad y mortalidad asociada a la depresin.

Este artculo revisa detalladamente los tipos ycausas de la falta de respues ta teraputica en casos dedepresin y analiza las diversas alternativas disponiblesque histricame nte s e ha n ido des arrollando hasta el da

de ho y. Pasa revista tamb in a las nue vas po lticas deinves tiga cin en el con texto de la llama da med icinabas ada en la evidenc ia.

II. CAUSAS DE LA FALTA DE RES PUESTA TERAPUTICA1. Presenc ia de como rbilidad es m d icas : La pres encia deo t r a e n f e r m e d a d a s o c i a d a p u e d e c o n t r i b u i rsignificativamente a la falta de respuesta teraputica, malarespuesta o insuficiente respuesta a antidepresivos. Sedan dos posibilidades en este contexto: una, el posibleerror diagnstico, y otra, el que haya pasado desapercibidoun tras torno a diciona l (en c ualquiera d e los tres primerosejes del DSM-IV TR) cuya envergadura podra impactarnegativamente a la respuesta teraputica. Adems del

importante pape l que juegan el abuso y depend encia asus tancias, a lcoho l y tabaq uismo (influyendo de cisivamenteen las respuestas farmacocintica y frmacodinmica), loss iguientes son e jemplos que requieren cuidadosaconsideracin:

Eje I: Depres in ps ic tica , de pres in bipolar,depresin atpica.Eje II: Trasto rnos de pe rsona lida d severos ,e s p e c i a l m e n t e e l p a c i e n t e l i m t r o f e oborderline.Eje III: Enfermed ade s md icas crnicas y de altories go: e nfermed ad coronaria y ca rdiovasc ular,hipertens in arterial, diabete s, hipe rlipidemia,

os teoa rtritis, etc.

En c a da uno de e s t os e j e mpl os s e de becontemplar la pos ibilida d d e utilizar ps icofrmac os diferentesa los antidep resivos en b ase a la presencia de p atologaas ociada. As, en la d epres in p sictica s e de be aad ir unant ips ict ico o en su defec to, recurr i r a t e rapiaelectroco nvulsiva (TEC); en la de pres in bipolar, p resc ribir

un es tabilizador de l humor, usa r un IMAO o un me dicame ntotipo bupropin, que no induzca ciclo rpido; igualmente,en las depresiones atpicas revertir sus caractersticasneurovegetativas mediante el uso de IMAOs, ISRSs oISRNs.

La co mplejidad diagns tica o c omrbida es otropunto que debe tenerse en cuenta entre los factoresc a usa l e s de l a f a l t a de r e spue s t a t e ra p u t i c a aantidep resivos. Algunos des rdenes as ociados a ladepresin dan lugar a cond uctas que p or su propia pa tologainducen al incumplimiento teraputico. Es el caso detrastornos comrbidos de persona lidad .

2. Incumplimiento teraputico: El ejemplo anterior es unproblema persistente en la p rctica m dica. Los pac ientescon trastornos de la personalidad , entre los c uales s edestaca el t rastorno l imtrofe 1 t ienden a incumplirsistemticamente con todo rgimen de medicacin.

Igualmente, las ps icos is a soc iada s a umentan el grado denegacin de la enfermedad y por consiguiente, la noa c e p t a c i n de l t r a t a mi e n t o , e n e s t e c a so e l usoconcomitante de neurolpticos y estabilizadores del nimocon antidep resivos.

La psicoeduca cin es fundam ental para minimizarel incumplimiento o no-adherencia, al lado de la discusinabierta sobre los efectos colaterales. Es til identificar lascausa s corregibles a travs de estrategias ps icoed ucativastales com o informar al paciente s ob re la na turaleza d e la

e nfe rme da d i nc l uye ndo sus c a usa s b i o l g i c a s yposibilidades de respuesta teraputica, as como losconceptos de cronicidad, remisin, recada y recurrencia.

Tamb in es impo rtante evaluar si el incumplimientodel paciente se debe a la desorganizacin cognitiva de laprop i a e nfe rme da d de pre s i va , l a c a re nc i a de unfuncionamiento globa l ace ptab le o a factores d e carcte rpsicodinmico.

Cuando los pacientes p adecen enfermedadesmdicas concomitantes, obviamente se requiere usarmedicamentos apropiados . Hay que recordar que estosne c e s a r ios e sque ma s po lifa rma c u t ic os ge ne ra nimportantes interacciones farmacocinticas, adems delos inconvenientes d erivados del la ingesta de una largalista de medicamentos.

Se han ideado di fe rentes es t ra tegias paracontrarres tar este problema: memorandum s recordatoriosubicados en d eterminad os lugares de l loca l hos pitalario o

1El trastorno limtrofe de la personalidad de manera particular, encierraenigmticas correlaciones neurobiolgicas co n el d es orden depres ivomayor, destacndose entre sus sntomas una gran labilidad afectivasuscep t ib l e de un t ra t amien to fa rmacolg i co ms espec f i co .


3/16

43

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO

clnico (puertas, neveras, botiqun), cajas organizadorasde pa stillas por horas y das o el uso d e un reloj con a larma.En ltima instanc ia, el farmacote rapeuta tambin de be se rps icoterap euta, discutir toda s las dificultades y dud as d elpaciente a fin de construir y mantener una slida alianzateraputica.

Por ltimo, deb e co nsiderarse otros factores d efalta de respuesta teraputica tales como la administracinde un antidepresivo por tiempo insuficiente (semanas) y lautilizacin d e d osis sub teraputicas , antes de cons ideraral medicame nto co mo ineficaz. Estos dos factores, a l igualque los examinados arriba, constituyen el proceso debs qued a d e optimizacin de la respue sta teraputica.

III. PAUTAS PREVIAS DE OPTIMIZACIN ANTES DECALIFICAR A UN PACIENTE COMO DEPRESIVORESISTENTE

La pauta fundamental, antes de etiquetar a un

paciente en la categora de depresin resistente, consisteen maximizar el tratam iento inicial; es to implica la revisindel tiempo e n que d ebe ma ntenerse a un pa ciente en elregimen antidep resivo y la revisin s iste mtica d el rang ode d osis eficaz para cad a agente.

Al ens ayar un p rimer an tide pres ivo, es impo rtanteevitar la s usp ens in p rematura de la medicacin. Un perodode cua tro sem anas e s cons iderado c omo mnimo y aunquehistricamente no hay acuerdo en cuanto a criteriosdefinitivos, algunos autores co nsideran que a veces hayque p rolongar el tiempo hasta s eis s emanas o ms . Unes tudio so bre dep resin recurrente, realizado e n Pittsburgh,iden tific un grupo de responded ores lentos, que requirieron

entre 10 a 16 s emana s para mo strar remisin. La tercerapa r t e de l os pa c i e n t e s de e s t e e s t ud i o p re se n t fluctuaciones s intomticas des pus de la sexta a o ctavasemana; este subgrupo presentaba patologa de tipo ejeII, altos niveles d e es trs y disfuncin neurob iolgica leve.En todo c as o, no s e justifica p rolonga r el tratamiento msall de su duracin estnd ar, a menos q ue el pa cientepres ente una mejora parcial de s u sintoma tologa que

justifique una extens in de la durac in de l ens ayo.

El otro as pe cto de la m aximizacin u optimizacinde l tratamiento e s e l mane jo d e la dos is d el antide presivoen us o. Con frecue ncia s e falla p or el uso de dos is b ajasde la me dicacin. El uso de dos is altas e st indicado con

frmacos antidepresivos que hayan demostrado tener unafarmacocint ica l ineal dosis-respuesta. Los nivelessanguneos de antidepresivos no se correlacionan biencon la resp ues ta terap utica. P or ejemp lo, de l 5 al 10%de los pacientes que toman antidepresivos a dosisade cuada s, mues tran niveles subterap uticos . Es clsicala de sc ripc in de la ventana terap utica de nortriptilinacon caracte rsticas farmacocinticas tales que no produc en

respue sta alguna ni a dos is altas ni a dos is muy bajas .

En relacin a los ISRS, se ha encontrado igualresp uesta a fluoxetina con dos is d e 20 c omo de 60 mgdiarios, a l cab o de 8 se manas . Trazodona y bupropin handemo strado mejorar la respue sta en dep resin se vera endosis altas, pero esta estrategia se ve limitada por losefectos s ecund arios de tales dos is. Una revisin de lacorrelacin dos is-resp uesta , para tod os los antidep resivosseg uramente s er hecha en e l futuro c on el des arrollo d ealgoritmos dictados por las normas de la nueva medicinabas ada en la evidenc ia.

IV. DEFINICIN DE FALTA DE RESPUESTA, REMISIN,RECADA Y RECUPERACIN

Generalmente se acepta que los pacientes debenexperimentar, por lo m enos , una reduccin entre el 40 y50% de la severidad de los sntomas d urante las p rimerasseis se manas de tratamiento antidep resivo para que el

resultado se cons idere e xitoso. Existen diversas es calasdiseadas para evaluar objet ivamente la respuestat e r a p u t i c a ; s e c u e n t a n e n t r e e l l a s e s c a l a s d eautoevaluacin por parte del paciente tales como elInventario de Depresin de Beck, otras ap licad as por elprofesional tratante, como la Escala de Hamilton para laDepresin, (HAM-D) y finalmente las que pueden seradministradas tanto por el paciente mismo como por elmdico, por ej., el Inventario para Sintomatologa Depresiva(IDS).

Como quiera que estas escalas no se aplicancom nmente en la prctica p rofes ional, con frecue ncia setiende a s obrees timar el progreso teraputico. El uso de

ins t rumentos como los descr i tos permi te entoncesevaluaciones comp lemen tarias confiables. Con frecuenciase utilizan d os is s ubterap uticas y p or lo tanto inefica cesde antidep resivos, y al no evaluarse c orrectam ente larespuesta ant idepresiva, pueden pasar semanas sinintroducirse un cambio apropiado del esquema teraputico.

En la prctica p siquitrica tamp oco se utilizanrutinariame nte h erramientas se ncillas de evaluacin c omola es ca la de Impres in Clnica Globa l (ICG), la cu al es fcilde ap lica r con los ap ortes d el paciente y del clnico. Estaescala consta de siete puntos, en la cual mucho en laresp ues ta eq uivale a 2 y muchsimo a 3. Po r su lad o, laEsca la de Evaluacin Globa l de Funcionamiento (GAF)

mide el estado gene ral de funcionamiento p sicolgico yemociona l de l pac iente en un rango de 0 a 100.

El profesional no debe contentarse con unareducc in significativa inicial de los sntomas : s ta p ued ese r slo una m eta te mpo ral del tratamiento. Lo idea l esque e n varias sem anas exista una comp leta remisin delos sntomas . Por remisin debe entenderse el que los


4/16

44

sntomas ha yan cedido y que los niveles d e funcionamientoglobal del pac iente prcticame nte no se an diferentes delos de personas no deprimidas. Es claro que si no seconsigue una completa remisin, existe un alto riesgo derecada con subsecuente disfuncionalidad social yprofesional. En otras p alabras, u na remisin p arcial no esaceptable y obliga a una reconsideracin o revisin deltratamiento.

De otro lado, el tratamiento contina una vez quese ha logrado la remis in comple ta . Es ta fase desos tenimiento o d e prevencin de recadas, llamad a p oralgunos fase de terapia continuada deb e tene r un mnimode s eis me ses de d uracin, antes de dec larar al pacientecomo recuperado. El plazo s e b asa en la probab ilidadacumulativa de recadas al descontinuarse la terapiaantidep resiva en la fase aguda .

V. OTRAS DEFINICIONES RELACIONADAS CO N LA

FALTA DE RES PUESTA TERAPUTICAExiste una variedad, a veces confusa, de trminosutilizados para d enotar los diferentes puntos de camb ioen el curso de la depresin. Trminos similares comoreca da y recurrenc ia , han s ido usados de maneraincons istente y distinta en diferentes es tudios y contextos.Se presenta a continuacin una lista de trminos y susignificad o en el camp o te rico- prctico de l es tudio de lateraputica de la depresin en el momento actual :

1. EPISODIO: definido por la presencia de un grupo onmero de s ntomas en un cierto pe rodo d e tiemp o. Parael DSM IV, po r ejemplo, en el ep iso dio de pres ivo ma yor,los s ntomas d eben haber pe rmanecido, por lo menos ,

durante dos semanas continuas.2. REMISIN: pe rod o e n e l cual un individuo no tiene lossntomas caractersticos del desorden. Pa ra algunos pued eexistir la remisin pa rcial, en la cual el pa ciente an p rese ntasntomas mnimos.3. RECADA: retorno de sntomas suficientes para satisfacerel total de criterios de un episodio que no se recupercompletamente dentro del primer ao de tratamiento.4. RECUPERACIN: es una remisin tota l que pe rmane cepo r un pe rod o d efinido de tiemp o. Esto imp lica el fin d eun episodio de la enfermedad, no de la enfermedad perse.5. RECURRENCIA: despu s que se ha d ado la recup eraciny luego de un ao continuo d e tratamiento, si se p roduce

una reapa ricin d e s ntomas , se habla de recurrencia, esdec ir de un nuevo episodio.

V I . C O N C E P T O D E R E F R A C T A R I E D A D YALTERNATIAVAS TERAPUTICAS

Hoy por hoy se considera que un paciente esrefractario al tratamiento antidepresivo, cuando se hanl l e va do a c a bo va r i os e nsa yos t e ra p u t i c os c on

ps icofrmacos antidep resivos de distintas familias qumicasy perfiles clnicos , cad a un o utilizad o d urante u n p eriod orazonable, no menor de un mes. Se asume que losmedicamentos s on por cierto adecuad amente elegidos yadministrados en dos is a propiadas .

Thase y Rush han propuesto una clasificacindescriptiva de las etapas del tratamiento de la depresin,derivada del mtodo utilizado por los onc logos en e ltratamiento de e nfermedad es ma lignas , basa do a s u vezen la me nsuracin del progreso clnico. Estas etap as s eenumeran d el siguiente mo do:

1. ETAPA I: termina cuand o se ha frac as ad o en un ens ayoa de c ua do c on una de l a s p r i nc i pa l e s c l a se s deantidepresivos.2. ETAPA II: lue go de la Etap a I, se ha fraca sa do c on unseg undo e nsayo a dec uado utilizando un antidep resivototalmente diferente al usado en la primera etapa.

3. ETAPA III: se han cumplido las eta pa s I y II, y nue vame ntese f racasa con un ensayo adecuado ut i l i zando unantide pres ivo tricclico .4. ETAPA IV: despus de cumplir con la etapa III, fracasoclnico con la utilizacin de un antidepresivo IMAO.5. ETAPA V: se ha cump lido con las primeras cua tro etap asy utilizndose ahora terapia electroconvulsiva (TEC) bilateral,el res ultado final es nu evame nte ne gativo.

Esta secuencia, basada en observacin clnicacuidad osa del curso y respues ta de l pac iente, permiteestimar el grado d e resistencia luego d e un nme ro y tipode ensayos teraputicos adecuados, desplazndose demanera jerrquica, de estrategias ms simples a ms

complejas. La quinta etapa marca el comienzo de larefractariedad con el uso de un tratamiento neurobiolgicopotente como la TEC.

Este esquema no debe plantearse como unalgoritmo al cual hay que adherirse literalmente ya que,segn e l tipo d e pa ciente, puede quebrarse el orden d elas etapa s. En pac ientes con d epresiones atpicas , losIMAOS s on me dicac in de p rimera lnea , y en d epresionesmelanclicas graves , lo e s la te rapia electroconvulsiva. Elmod elo supo ne la utilizacin, en las dos primeras etap as ,de antidepresivos de las generaciones posteriores a lostricclicos. El nivel de avance de la farmacologa clnicapermite avizorar teraputicas diferenciales y mod elos m s

precisos basados en la evidencia cientfica y el mayore s c l a r e c i m i e n t o d e s u s m e c a n i s m o s d e a c c i n .

VII. ESTRATEGIAS CON MLTIPLES MEDICAMENTOSEl algoritmo an terior pue de variar en e l cas o de

pacientes q ue no han respondido adecuada mente a unensayo ptimo c on mo noterapia antidepresiva des pus

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA


5/16

45

de la e tapa I. En otras palabras, s e intentara s uperar laetapa I de varias maneras antes de p asa r a la etap a II. Acontinuacin se enumeran tales posibilidades:

1. Cambiar a otro ant idepresivo de la misma clase.2 . Cambiar a un ant idepres ivo de di fe rente t ipo.3 . U t i l i z a r c o m b i n a c i o n e s d e a n t i d e p r e s i v o s .4. Mantene r el mismo antide pres ivo ineficaz, pero instalandoterapia de aumento (adicionando varios compuestopsicoactivos).5. Pas ar a terap ia electroconvulsiva.

Se c ons idera q ue c on la d isp onibilidad actua l depor lo menos siete clase s d e antidep resivos, incluyendomltiples ag entes ap robado s p or la FDA dentro de tres deel las y contndose adems con una amplia gama deage ntes aumentad ores, pue de s er infrecuente el encontrarpacientes que hayan fracasad o con todas las op cionesviables.

En nuestro me dio, no existe n normas o po lticasde mane jo farmacolgico racional bas ado en la eviden cia.Encontramos en la prct ica pacientes popularmentellamados toreados, los cuales han recibido mltiplesopc iones te raput icas con di fe rentes nombres deantidepresivos, fracasos en los que se observa no-adherencia, administracin de dosis subteraputicas,durac in insuficiente de l tratamiento, e tc., factores q ueobviame nte aume ntan las pos ibilida des de refractarieda d.

VIII. ESTRATEGIAS DE CAMBIOLa norma m s a cep tada en relacin a es trategias

de ca mbios de antidep resivos es tablece q ue no se d eben

cambiar medicamentos hasta que no s e compruebe q ueuno d e e llos (monote rapia) es s uficiente. Es p robable que ,e n l os l t i mos 35 a os , s e ha ya a busa do de l adescontinuacin de un agente ant idepresivo por sercons iderad o ineficaz y s e le haya sustituido por uno alterno,por ejemplo, tricclico por tricclico. Slo el tiempo validaro no la utilida d d e e sta es trategia y sus limitaciones . Losestudios de que se dispone han demos trado que solamentedel 10 al 30% d e los p acientes q ue no respond en a untricclico respond ieron a otro comp ues to d e la mismafamilia.

Al margen de es te co ncep to, ha existido un criteriotradiciona l que se req uiere revisa r. El po r qu el camb io

de tricclicos mejoraba las dep resiones resistentes se haa t r i bu i do a l he c ho de que e x i s t e n de pre s i one sse rotoninrgicas y noradrenrgicas . Esta p ostulacin d etrascendental importancia cl nica ha part ido de laobs ervacin que llev a co rrelaciones tales como de presina ns i osa = se ro t on i n rg i c a , de pre s i n i nh i b i da =noradrenrgica.

El deba te sobre es te concepto no a rr ib aconclusiones aceptada s; mas b ien cay en una esp eciede letargo-olvido, aun cuando tci tamente se sigueutilizando por su poder de orientacin clnica. La verdades que existen depresiones con caractersticas mixtasdep resivo-ansiosa s y ninguna d epresin es ab solutamentenoradrenrgica o serotoninrgica. Es ms, con la llegadade nue vos a n t i de pre s i vos s e ha c onoc i do que l amanipulacin farmacolgica sobre uno de los dosneurotransmisores o sus receptores, modula al otroobtenindose entonces un resul tado f ina l comn.

La consideracin de depresiones serotoninrgicasy noradrenrgicas nunca fue ap oyada p lename nte por lainvestigacin clnica, pero su utilizacin ha persistido.Pa ralelamente, s e en con tr que siendo la a mitriptilina unantidepresivo serotoninrgico tambin lo poda ser laimipramina, y vice versa ; se c ons ide raba que la imipraminaera ms noradrenrgica, pero a la postre se ha encontrado

tambin accin noradrenrgica con la amitriptilina. A suvez, los metabolitos activos de la amitriptilina (nortriptilina)y de la imipramina (des ipramina) son norad renrgicos . Laclorimipramina es el tricclico con mayor potencia deinhibicin de recap tacin de s erotonina, por lo que algunosclnicos sug ieren que s te de be ra s er el cambio ms lgicoante una depresin resistente a un primer tricclico, hiptesisque requerira por cierto una reevaluacin estadstica.

En la d cad a d el 80 se c ontaba con la pos ibilidadde girar d e u n tricclico a un h ete rocclico (map rotilina yotros), este ltimo grupo c onsiderado entonc es como deantidepresivos de segunda generacin. As , algunosestudios e n p acientes c on d epresin resistente a tricclicos

most ra ron una respues ta de l 56% con e l cambio atrazodona. La nomifensina que fue retirada del mercado,no mo str s er efectiva e n es ta es trategia. La e loxap rotilina,age nte s electivo de la reca ptac in de noradrenalina, mos treficacia de hasta 27 % en depresiones resistentes Deacuerdo a estos estudios, los heterocclicos pueden mejoraruna depresin resistente, en reemplazo de tricclicos, entreel 20 y el 50% de los cas os.

En cuanto a la sustitucin de un tricclico oheterocclico p or un inhibidor de la recaptac in de s erotonina(ISRS), la e fica cia de es tos ltimos cub re el rang o d el 30al 70 % . La zimelidina, prototipo d e me dicamento p ara elestudio de los ISRS que ya no se utiliza en la prctica

clnica , prese nt una e fica cia del 25 al 75% en depresionesresistentes a des ipramina y maprotilina. Desde 1988 cua ndose introdujo la fluoxetina, se ha reportado gran cantidadde casos d e buena respues ta (51 %) en pac ientesresistentes a tricclicos; de manera similar, con paroxetinala respues ta es s uperior al 50% en no respond edores aimipramina, y de 64% en no respondedores a amitriptilina;con fluvoxamina es ta respues ta se ha reportado has ta en



6/16

46

75 %.Po r ltimo, e l ca mb io d e u n tricclico a u n ISRS

no ha s ido inves tigad o suficienteme nte. Hace poc os a osse enco ntr que la d es ipramina o la map rotilina m ostraronrespuesta d el 50% en pac ientes q ue no respond ieron a lazimelidina. Aunque no es inadecuado pensar en lasustitucin de un tricclico por un ISRS, la tendenciamoderna pretende imponer apresuradamente un cambiohacia los antidep resivos d e m s reciente g eneracin. Deberecordarse que la inefectividad de un ISRS no vuelve a unpa ciente resistente a otro antidepres ivo de la misma familia.

IX. USO DE INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA(IMAOs)

Este grupo de antidepresivos ha sido relegadoen las ltimas tres o cuatro dcadas a una segunda otercera lnea de tratamiento. En el esquema de Thase yRush ocup an e l cuarto lugar, cuando otros medicamentofraca sa n y des pu s d e ellos s lo cue nta la TEC. La razn

por la cual los IMAOs se dejaron como alternativasposteriores al uso de todos los dems antidepresivosincluda s las molculas ms reciente s (ISNS, NASA y otros)parece estribar en el temor a los efectos txicos einteracciones farmacolgicas y alimenticias de estoscompuestos. Sin embargo, un buen nmero de clnicosprobablemente consideraran a los IMAOs como losantidepresivos ms eficaces. De hecho, deben ser deprimera eleccin en las dep resiones atpicas con s ntomasneurovegetat ivos inversos. El 50% de los pacientesaltamente refractarios res pon de n a la tranilcipromina. Engeneral, se ha e ncontrado que los resultados con IMAOsen pacientes resistentes o refractarios, son similares a laadicin de litio y an superiores a la estrategia de aumento

con hormona tiroidea.

La braformina, IMAO tipo A selectivo, es mejortolerada que la tranilcipromina, y efec tiva en pac iente s noresp ond ed ores a n ortriptilina a map rotilina. Tamb in sedemostr que la fenelzina es significativamente efectivaen pacientes deprimidos no bipolares resistentes a lai mi pra mi na y que p re se n t a n de pre s i n a t p i c a .Eventualmente s e pue den utilizar dos is elevada s de IMAOS,pero hay que proceder cuidado samente en la seleccindel medicamento y analizar muy bien las caractersticasclnicas de l pa ciente, para un me jor con trol de los e fectosse c unda r i os e n c a sos de ne c e s i da d de dos i s noconvencionales.

De ot ro lado, Thase y colaboradores hanencontrado que s lo el 33% de los pacientes con de presinmayor tpica respondieron a los IMAOs, comparados conel 80% de aqullos con rasgos neurovegetativos (atpicos).En gene ral no s e reco mienda com binar tricclicos o ISRScon IMAOS, deb ido a pode rosas interacc ione s, incluyendoel sndrome serotoninrgico. De otro lado, se ha informado

que la combinacin de ATCs con IMAOs es especficamenteeficaz e n pa cientes refractarios y pued e s er es pec ialmenteben fica c uando existe a nsiedad grave concomitante. Secons idera en ge neral, que es ta combinacin pued e se rsegura dentro de mrgenes aceptables. Hallazgosrecientes indican que ella puede disminuir la posibilidado riesgo de crisis hipertensivas, debido a las propiedades- bloquea doras d e la recaptacin de aminas por parte delos TCs.

X. USO DE TERAPIA ELECTROCONVULSIVAEste se c ons idera el quinto pas o en las o pciones

de tratamiento de p acientes q ue fracas an con ens ayosptimos de medicacin antidep resiva. Se trata de uno delos tratamientos neurobiolgicos ms antiguo, altamenteeficaz, con porcentajes d e respues ta hasta de l 70% o ms .La efectividad en de presin res istente ha s ido c omp aradacomo similar al tratamiento con IMAOs, o al aadido del i t io, pero en general se considera como la opcin

teraputica supe rior a toda s las dem s, o de eficacia sinequa non para dep resin refractaria. Su es tnda r mnimodeb e s er de oc ho se siones y su limitacin ms sus tanciales su c arcter emprico.

Es fundamental la diferencia entre descargaunilateral y bilateral. La bilateral se considera ms eficaz.Tambin depende del tiempo que dure la convulsin y lamonitorizacin de s ta. Bsicam ente, se cons ide ra que laTEC est indicada en a quellos pacientes que muestranaltas tas as de recada de dep resin resistente en el cursode varias estrategias teraputicas. Cuando la terapiaelectrocon vulsiva n o ha dad o s uficientes resultados , sinemba rgo s e ob serva que los pac ientes s e vuelven sensibles

a la med icac in a ntidep resiva, sens ibilidad que se hac o n s i d e r a d o e s d e p e n d i e n t e d e l o s r e c e p t o r e spostsinpticos utilizados.

Se cues tiona que ste sea el nico tratamientoen psiquiatra que, en general, se suspende o concluyeinmediatamente des pus de ha ber demos trado s u utilidad .Por tal razn s e ha recomenda do continuarlo co mo terapiade mantenimiento c on una comb inacin de antidep resivostricclicos. Se ha comprobado que esta ltima estrategia,

junto con nortriptilina y litio, es eficaz para reducir el riesgode recada. La estrategia de mantenimiento con TEC comorefuerzo (una o d os veces al mes) es objeto de un es tudio

multic ntrico en marcha .

XI. ESTRATEGIAS DE AUMENTOHistricamente, a finales de la dcada de los 70

y comienzo de los 80, la ut i l izacin de mlt iplesmed icac iones pa ra tratar un so lo trastorno p siquitrico s econs ideraba anatema y mala p rctica. Ms tarde emp eza contemplarse la posibilidad de que el uso combinadode med icame ntos, ms bien considerado como coofarmacia

DEPRES ION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA


7/16

47

era posible si se utilizaba racionalmente el criterio depotenciacin de mecanismos de accin, es decir un cambiode l equvoco con cep to de polifarmacia hacia un principiopolifarmac oterap utico justificad o. En un com ienzo, sepostul por cierto el uso racional de antidepresivostricclicos, IMAOS, litio y neurolpticos para el tratamientode la d epresin resistente. En las dos ltimas dca das sedistingue entre co mbinaciones racionales e irracionalesde manera tal que la formulacin concomitante de d os oms agentes de la misma clase se oriente al logro delllamado efecto cofarmacutico .

Actua lmen te e l trmino aume nto se utiliza parades cribir so lame nte las es trategias que p retendan a mpliarel meca nismo d e acc in de un c ompue sto antidep resivoes tndar q ue no haya s ido efectivo. Esta ampliacin or e f o r z a m i e n t o p u e d e f u n c i o n a r t a n t o p o r v afarmac odinmica com o p or va farmaco cintica. A es taestrategia tambin se le ha llamado de potenciacin.

Dentro de es te marco los ag entes m s o mejor es tudiado sson las s ales d e litio, la hormona tiroide a, pindo lol, busp ironay los p sicoes timulantes . Otros age ntes y otras es trategiasparecen se r tambin prometedo ras.

En opos icin al trmino estrateg ia d e au mentose ha s ugerido que se utilice el de terapia c onjunta enaquellos c asos en los c uales s e aad e un med icamentopa ra proveer efectos clnicos comp leme ntarios , por ejemplocuando se agrega una benzodiacepina para ayudar acontrolar la a nsiedad o e l insomnio; se d ice que es tasestrategias no aumentan realmente el mecanismo deacc in b sico de los antidep resivos. El uso d e un se gundomedicamento psicotrpico con el fin de revertir los efectos

colaterales que surgen por el t ratamiento puede sercons iderado como ot ro t ipo de te rapia conjunta .

El uso c oncomitante de d os m edicamentos parados indicaciones diferentes o patologas alternas, sede sc ribe m ejor com o terap ia co mbinada ; tal es el cas o,po r ejemp lo, de l aa dido de un es tabilizado r del humor aun a ntidep resivo p ara e l tratamiento d e la de presin bipolar,o d e un neurolptico pa ra el tratamiento de la d epresinps ictica. Se han cons iderado tambin como terapias deaume nto, la fototerap ia c on luz blanca y brillante, cuan dose aad e a la farmacoterapia en la de presin estacional.Otra e strategia d e a umento en pacientes resistentes a losantidep resivos e s la p rivacin p arcial del sueo de mane ra

sostenida, estrategia intensiva y molesta para los sujetosque requieren h osp italizacin. La p sicoterapia enfocad a yorientada al problema se ha considerado como otraalternativa no farmacolgica de ayuda, ya que facilita lacapac idad de manejo de l pac iente , de l es t rs , l asdificultades interpersonales y los sntomas depresivospersistentes.

An no se ha d efinido clarame nte s i la utilizac inde dos antidepresivos de manera concomitante (casotrazodona ) se clasificara como una terapia de a umento ode com binacin. En la prct ica se ha ens ayado lacombinacin de ISRS con ATCs, bupropin, nefazodonao mirtazapina, pero es tos e nsa yos an no tienen la s uficienteevidencia cientfica para demostrar si son ms efectivosque la s imple es t ra tegia de monoterapia con unantide pres ivo de amp lio e sp ectro c omo la c lorimipraminao la venlafaxina. An ms, despus de 30 aos deexpe rienc ia c on la com binacin de ATC sedantes e IMAOs,esta es trategia aun no ha s ido proba da co mo ms e ficazque el uso exclusivo de IMAOs.

La a lterna tiva de usar un tricclico ms un inhibidorde la recap tacin de s erotonina (ISRS) merece d isc usin.Se ha obs ervado mejora de un 80% con la combinacinde fluoxe tina y un antide pres ivo tricclico (ATC) a do sisteraputicas . La e strategia s e e mpez a utilizar en ca sos

de pacientes que no respondan a monoterapia con ATC..A la inversa no se estableci el mismo efecto cuandofallab a la terap ia c on fluoxe tina s ola y se a diciona ba lueg omedicacin tricclica. No se conocen estudios sobre laeficacia del tratamiento c omb inado de se rtralina o paroxetinaadicionand o un antidep resivo tricclico, c omo tampo co sesab e c on p recisin si la interaccin teraputica entre es tosd o s g r u p o s d e a n t i d e p r e s i v o s e s d e c a r c t e rfarmac odinmico o farmacoc intico.

Otro trmino utilizado en este contexto es el depotenc iacin, con el cual se ha q uerido ta mbin sea larla ace lerac in de l tiemp o de respue sta . El ob jetivo de es taalternativa es reducir el cos to de la terap ia en la fase a guda ,

lo cua l cons tituye una ventaja esp ecialmente d urante eltratamiento hos pitalario; po r otro lado, b ene ficia al pac ienteal dism inuirle la experienc ia incap ac itante y los se ntimientosde minusvala engendrados por su condicin clnica. Entrelas terapias concomitantes para reducir el tiempo derespue sta terap utica (potenciacin), se encue ntran el usotambin conjunto de hormona tiroide a, litio, be nzodiace pinasy an tidep resivos similares.

Elec cin de Mono terap ia Altern ativa vs. Estra teg ias d eAumento.

La s e s t r a t e g i a s de a ume nt o supe ra n a l amonoterapia alternativa (cambio a otro tipo de antidepresivo)en base a dos ventajas potenciales: 1) Se evi ta la

exacerbacin de sntomas q ue resulta de la s uspens indel antidep resivo inicial. 2) Se ob tiene una res pue sta msrpida. Po r estas razones, cuando la es trategia d e aume ntoes efectiva, se beneficia el paciente reduciendo su no-adh erencia y la d uracin del tiemp o d e en fermed ad. Ladisminucin del numero de c ontroles md icos , tambinpermi te un mejor manejo f inanc iero de l segundomed icam ento a utilizarse.



8/16

48

Las des ventajas son: 1) Pos ible ma yor costo dela droga de potenciacin. 2) El grado de confianza en laefectividad de la estrategia. Todos los antidepresivosaproba dos tienen una mayor bas e emp rica d e eficac ia enestud ios clnicos comp arativos c ontrolados frente a p lace bo,ventaja con la cual no cuentan las estrategias de a umento.Las monoterapias alternativas gozan de otras ventajascomo simplicidad, bajo riesgo de interaccin de drogas ymenos efectos colaterales. Deben tenerse en cuenta losperiodos q ue es nece sario esp erar antes de ca mbiar a unnuevo antidepresivo.

Cuando s e de be proce der a la Estrategia de Aumento.En primer lugar se deb e ha cer un balance clnico

sob re el uso ad ecuad o de dos is y duracin del tratamiento,ya que antes de cambiar a una nueva estrategia detratamiento, el clnico d ebe es tar segu ro de qu e el ensayopreced ente ha incluido d osis ade cuad as y aun altas (dos is

teraputica mxima tolerada o margen teraputico),a d m i n i s t r a d a s d u r a n t e p e r i o d o s r a z o n a b l e s .

En general se co nsidera que las caracte rsticasde la respuesta antidepresiva temprana pueden ser unfactor til de prediccin de resultados cuatro a s eis s emana sms tarde. Este pe riodo de tratamiento con d os is c lnicasusuales, se guido po r un periodo d e una o d os s emanascon dosis mximas tolerables, sirve como regla bsicapara transiciones pos teriores a diferentes e strategias detratamiento.

XII. DESCRIP CIN DETALLADA DE LAS ESTRATEGIAS

DE AUMENTOEn primera instanc ia s e d escribirn las e strateg iasde a umento ms comunes y mejor estudiadas , en ordencronolgico e histrico de aparicin (Fig. No.1). Luego sedes cribirn las estrategias de aumento m s recientes quetienen potencial valor heurstico experimental o dirigido(Tab las 2 y 3).

La e strategia d e a umento m s a ntigua p rovienede la dca da d e los 60 y consiste en el uso de estimulantes.Se basa en la ampl iac in de la neurot ransmis innoradrenrgica o dopaminrgica (accin farmacodinmica)y adems, el aumento de los niveles en sangre de losantidep resivos tricclicos (po tenc iacin farmaco cintica).

Se afirma que pued e s er til como terapia c onjunta pa ramejorar la c onc entracin, la energa y la lbido e n pac ientesdeprimidos. En un estudio de pacientes con historia dedist imia recurrente, ut i l izando est imulantes comoaumentadores, se encontr mejora de los sntomasdepresivos en todos los casos , actuando es pecialmentesob re sntomas com o fatiga y ap ata. Mareos , hipotens ine irritabilidad so n los efectos se cund arios ms frecue ntes.

El record d e e sta estrategia e s, en trminos generales,dbil, particularmente cuando se le compara con otras.Como q uiera que los estimulantes tienen un bien reconoc idopotenc ial de a bus o y su eficac ia en la estrategia de aume ntono ha sido determinada con estudios cuidadosamentecontrolados, muchos clnicos reservan el aumento cones t imulantes para t ra ta r e tapas ms avanzadas derefractariedad.

La s egunda es trategia de a umento en la cronologahistrica fue el uso de hormona tiroidea (1970). Susresultados s on variado s, ambiguos y, en caso s, hasta p ococonvincentes . Inicialmente se pens que es ta a lternativaaumentaba la funcin noradrenrgica. Hoy en da seconsidera que la hormona T3 puede disminuir la funcinde la tiroides intracelular y/o suprimir los niveles de liberacinde la ho rmona tirotrpica en el cerebro. Por otro lado, la

administracin de hormona tiroidea puede corregir unhipotiroidismo subclnico subyacente y, por lo tanto, no

diagnosticado e inducir una baja de la actividad tiroideaintracelular. Se infiere entonces que tener en cuenta losniveles de hormonas t i roideas es muy pert inente enpacientes que no responden a los antidepresivos. Lospacientes con mayor riesgo de disfuncin tiroidea incluyenmujeres jvene s, a que llos que han recibido litio y los q uese quejan de anergia, aumento de peso e intolerancia alfro, sntomas que, obviamente, pueden tambin estarasociados a depresin.

Generalmente se administra L-triyodotironina ados is de 25 a 50 mcg, aa dida a l antidep resivo de bas e.Los es tudios iniciales evide nciaron que el inicio s imultneode hormona tiroidea y antidepresivos tricclicos reduca

adem s e l tiempo de resp uesta en mujeres dep rimidas(estrategia de potenciacin-aceleracin de la respuesta).Tamb in s e hall que el uso de T3 es mu cho m ejor que eluso de T4 , c on e f i c a c i a s de l 53% ve rsus 19% ,respectivamente.

Targum y colaboradores encontraron tambin quela eficac ia d el aumento de la hormona tiroide a s e limitabaa un grupo de p acientes que, ap arte del cuad ro depresivo,presentaba alteracin de las hormonas TSH o TRH. Unestudio en e l que se compar placebo, l i t io y L-triyodotironina, mos tr que la ho rmona T3 era mejor queel placeb o, m ientras que la efectivida d de l litio y de la T3fueron similares.

En general el asociar un ATC con T3, L-triyodo tironina (25 a 50 m cg), pa rece arrojar un a efica ciadel 25 al 60% de los casos de depresin resistente atricclicos. La efica cia de la comb inac in e ntre T3 e ISRSno ha sido an es tablecida. Un estudio peque o pero biencontrolado demostr aumento de la velocidad de larespue sta a TEC cuando s e ad ministr con 50 mcg d e T3.



9/16

49

Por ltimo, no se ha enc ontrado aume nto de los efectosadversos en la combinacin de antidepresivos tricclicoscon la hormona tiroidea , como tampoco riesg o d e e fectoad ictivo o de toxicidad c ardiaca.

L a t e r c e r a e s t r a t e g i a d e a u m e n t o q u ehistricamente apareci fue el uso del litio como tal.Proviene d e los aos 1970-1980. Probablemente e s la mspopular y la ms utilizada con tal fin. Con base en labsque da de l a po t e nc i a c i n de l a t r a nsmi s i nserotoninrgica y la modulacin de segundos mensajerospo r el cam ino de l fos fatidil-inos itol, s ta s e ha con vertidoen una importante estrategia de combinacin. Este enfoqueha recibido hoy e n d a e l mayor res pa ldo emp rico. Lasprimeras observaciones en la dcada del 80 reportaronrespues tas ob servables en pe rodos sumamente breves,incluso 48 horas des pus del comienzo de la administracin.El tamb in p os itivo efecto de la c omb inac in d e litio co n

ATCs y neurolpticos e n de presiones res istente s c on rasg osps icticos, s i bien induc iendo mejora no a las 48 horaspero s entre la s egund a y sexta s emana de tratamiento,condujo a la postulacin de dos modos de accin: unefecto s inrgico agud o y un efecto a ntide presivo primarioque a parecera ms lentamente.

Uno de los repor tes ms pos i t ivos fue lacom binacin de clorimipramina-c arbo nato de litio y L-triptfano, que se conoci como coctel New Castle.Posteriormente, el uso de L-triptfano fue proscrito alreportarse sndrome miostico-eosinoflico secundario a suuso. En otros es tudios, s e enc ontr que e l tratamiento

simultneo con fluoxetina y litio, p roduca m s efectoscolaterales y recadas transitorias ms frecuentes. Asmismo, la eficac ia d el litio a so ciado con un a ntide pres ivotricclico o h eterocclico vara de ntro de un ran go amp lio,20 al 100% , cuand o administrado por lo menos d urantecuatro s emanas.

Otras obs ervaciones e n torno al uso d el litiocomo es trateg ia de a ume nto incluyen: 1) Litio pote ncia laeficac ia antidepresiva de l ATC e n los pa cientes refractariosprobablemente a causa de s us e fectos reforzadores p rey pos t s inpt icos sobre e l s i s tema de la 5HT (5-hidroxitripta mina o se rotonina); 2) No hay muc hos e studios

en c uanto a la eficac ia d el litio c omo aume ntado r del efectoantidep resivo de ISRSs ; 3) En relac in a l pun to an terior sepod ra es pec ular que ha bra p oco c ampo para am pliar laneurotransmisin se rotoninrgica luego d e un ens ayo conalta dosis de ISRSs. A ello se aade la posibilidad depotenc iacin de los efectos colaterales mediados por lase rotonina (sndrome se rotoninrgico). 4) Recienteme nte,la co mbinac in d e ATCs c on litio demo str s er efectiva en

un nmero limitado de pacientes depresivos delirantes queno respondan al tratamiento combinado con neurolpticosy ATCs. Esta comb inacin podra c ons iderarse en e l manejode pacientes deprimidos bipolares, no slo porque estegrupo pu ede respo nder a ATCs, sino tambin porque elATC pue de prec ipitar ep iso dios man ac os (Bipo lar TipoIII) que, entonces, seran prevenidos por el l i t io.

En sntesis, a las s ales de litio s e les ha otorgadoun modesto efecto antidepresivo, particularmente parapacientes del espectro bipolar y, por lo tanto, puede

jus tifica rse la continuac in de es ta estrate gia po r unperodo m s largo que o tras.

L a a s o c i a c i n d e u n n e u r o l p t i c o c o nantidep resivos d ata d e fechas anteriores a la ap aricin delos antipsicticos atpicos . En realida d, los ne urolp ticos

convencionales tienen muy poco efecto antidepresivo,pero se opin que en las dep resiones no ps icticas podranser benficos por su efecto sedante y ansioltico. Seenco ntr que algunas fenotiazinas como la p erfenazina,potencializan a los ATCs mediante la inhibicin competitivade l meta bo lism o de l antidepres ivo. En gen eral, se piensaque el uso concomitante de neurolpticos puede estarclaramente indicado en las formas delirantes de lasdep resiones resistentes.

En quinto lugar histricamente, 1990 vio laaparicin de la buspirona en su uso como estrategia deaumento. Esta molcula ejerce un agonismo parcial del

receptor 5-HT1A, somatodendrtico, heterorreceptor ypostsinptico, pero tambin produce antagonismo alfa-adrenrgico por va del metabolito 1-(2-pirimidinil piperazina).Actualmente s e es tn realizando ens ayos clnicos aleatorioscontrolados para e stablecer su eficacia frente a placebo.E s t a m o l c u l a t i e n e u n a a c c i n n e u r o q u m i c acomplementaria que se ejerce sobre la t ransmisinse rotoninrgica p re y pos tsinptica. Este e fecto tiene d osfases: luego de un breve lapso de administracin, labus pirona activa los au torrece ptores p resinpticos d e 5-HT1A inhibiend o las neurona s se rotoninrgicas med ianteun feedback nega tivo; des pus , con el uso p rolongado seproduce des ens ibilizacin de los recep tores pres inpticosde 5-HT1A, dand o co mo resultado un incremento en los

niveles de s erotonina.

Blier y Bergeron d es criben tamb in e n 1990 eluso concomitante de buspirona con pindolol, estableciendoas una se xta estrategia de aumento. La combinacin depindolol con ISRS ha sido bien tolerada: los efectosadversos ms comunes son nus eas , diarrea y c efalea.



10/16

50


Fig. No. 1 Resu men d el mecanismo de a ccin dea l guna s e s t r a t e g i a s de a ume nt o . Modi f i c a do deBlier P, Bergeron R and de Montigny C. Adjunct trea tmentsfor rapid onset of action and greater efficacy in majorde pres sion en Antide pres sa nt Therap y. At The d awn o fthe third millenn ium. Editado por Briley M and Montgomery

Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 279-295.Los medicamentos anticonvulsivantes, pueden

se r una s tima alternativa, aun cuand o no hay estudioscontrolado s q ue la so porten. En informes d e ca sos se hareportado mejora despus de aadir carbamacepina (300mg/da) a clorimipramina y cido valproico a fluoxetina oa fluvoxamina. La lamotrigina y el gabapentn muestrantambin act ividad antimanaca y ant idepresiva. Elgab ape ntn, parece s er seguro y bien tolerado; en cam bio,la lamotrigina requiere cu ida do d el manejo de las d os is ymonitorizacin por su potencial produccin de un rashsevero. Con topimarato, los resultados son incons istentes .

Los modernos a ntagonistas de d opamina, seencue ntran entre las es trategias mas recientes en estudio.Los as llama dos antips icticos atpicos pos een, entre s usefectos b enficos , la induccin d e una respues ta directasobre la ansiedad, el insomnio y la agitacin a travs delbloqueo de receptores 5-HT2, pero tambin pued en mejorarcaracte rsticas encub iertas, c asi ps icticas ; igualmente,potencian los efectos antidepresivos por la liberacin demonoa minas en la corteza p refrontal cuand o s e a dministracon inhibidores de la recaptac in de serotonina .

Existe un estudio que compar durante seissem anas fluoxetina 20-60 mg/da en un grupo frente a otrocon igual dos is de fluoxetina m s olanzap ina (13.5 mg /da

promedio), y un tercer grupo control con slo olanzapinams placebo (12.5 mg /da). Los resultado s favorecieroncons istentemente a l grupo q ue recibi la terapia co mbinada.Estudios ms grandes de este tipo con olanzapina, seencue ntran actualmente en varias etapa s d e realizacin.Un pequeo estudio con rispe ridona como el agentecoadyuvante mostr una respuesta positiva en puntajesdel HAMD.

El mod afinil se p ued e u tilizar co mo una drogaestimulante en depresin refractaria. Utilizada comomedicacin en la narcolepsia, su indicacin como agentepoten ciador se ra razona ble, de ma nera s imilar a la de losestimulantes dopaminrgicos, aunque su mecanismo deacc in e s relativamente diferente (poca afinida d p ara e ltrans portador d e recap tacin presinptica), y se co nsideraque pue de trabajar tamb in reduc iend o la libe racin d ecido alfa-aminobutrico.

Las estrategias de a umento ms recientes c onvalor he urstico p otencial, experimental o d irigido s e incluyenen la Tabla No. 3. Se p ueden m encionar: a) La c ombinacin,en s misma, de antidepresivos, frecuentemente utilizadapero no probada. b) El uso de estrgenos, indicacinlimitada a mujeres peri o postmenopusicas. c) Latestosterona, la cual podra tener efectos colateralespreocupantes para las mujeres; d) La dexametasona,potente glucoc orticoide sinttico, pod ra es tar indicada

slo en el caso de que se quiera sup rimir la p resencia deun hipercortisolismo persistente en pac ientes severamentedep rimidos , controland o la d es regulacin de rece ptoresglucoc orticoides y mineralocorticoides cereb rales activosen la depresin endgena. e) Con el mismo fin se haensayado el ketoconazol, medicamento antimictico quefrenara la co nversin de molculas e ste roide as . f) Tamb inse ha n ensayado los a gonistas de d opamina que pudierantener efecto en de presiones retardadas , como es el casodel uso del modafinil. g) Por ltimo, medicacionesn u t r a c u t i c a s c o m o e l c i d o g r a s o O m e g a - 3eicosapentaenoato cuyos resultados han sido utilizadosen p rotoco los RCT o ECR (Ver Cons ide raciones pa ra lanueva investigacin) con resultados hasta ahora poco

concluyentes y hasta des conce rtantes.

Pue de se a l a r se que e s t a s e s t r a t e g i a s deaumento,, a pesar de ser menos c omunes pod ran bene ficiara subgrupos pe que os de pa c i e n t e s de pr i mi dos ,adecuadamente seleccionados.

Estrategia de aumento

Estimulantes

Tiroides

Litio

Buspirona

Pindolol

Ant iconvulsivantes (carbamazepina,cido valproico, lamotrigina y gabapentin)

AntipsicticosAtpicos ( r isper idona y olanzapina)

Modafinil

Tabla No. 2 ESTRATEGIAS DE AUMENTO MS COMUNES Y MEJ OR ESTUDIADAS,EN ORDEN CRONOLGICO E HISTRICO DE APARICIN

Mecanismo de accin propuesto

Potenciacin de la neurotransmisin adrenrgica.Aumento de los niveles en s angre de ATC (?)

Potenciacin de la neurotransmisinnoradrenrgica.Correccin de hipotiroidismo subclnico.Baja regulacin de la actividad tiroidea intracelular.

Potencializacin de la neurotransmisinserotoninrgicaModulacin del pas o fosfatidil-inositol.

Agonismo receptor parcial 5-HT1A(somatodendrtico, heteroreceptor y postsinptico).Antagonismo alfa-adrenrgico (va metabolito,1-2(pirimidinil) piperazina.

Antagonismo selectivo 5-HT1A (somatodendrtico).

An no bien esclarecido

Antagonismo sobre recep tores 5-HT 2(va transmisin serotoninergica)

Medicacin cons iderada ps icoestimulante conpoca afinidad pa ra el transportador de d opamina.Tambin puede actuar reduciendo la liberacin delcido alfa-aminobutirco

Dcada de presentacin

1960

1970

1980

1990

1990

1990

1990

2000


11/16

51

Cunto tiemp o deb e continuar la es trategia de aume nto?No existe suficiente certeza sobre el tiempo ptimo que

se debe mantener la terapia con cualquiera de lasestrategias de aumento mencionadas . Partiendo de queel tratamiento sostenido con litio provee cierto grado deef icac ia prof i lc t ica en pac ientes monopolares eindependientemente del efecto de aumento, se presumeque el mismo conce pto es aplicab le a ps icoes timulantescomo el pindolol y a comp ues tos c omo la hormona tiroidea .Por ahora no existe base emprica que ratifique si el

m e d i c a m e n t o a u m e n t a d o r d e b e m a n t e n e r s epa ralelamente con e l antidepres ivo , o po r el contrario, sise d ebe ir disminuyendo cuand o se ha logrado u n periodomnimo de remisin estab le de por lo menos cuatro mese s.

XII I . OTR AS IMPOR TANTES ALTER NATIVASTERAPEUTICAS APLICABLES

Estimulacin Manual Trans cran ea l Repe titiva(EMTr) y Est imulac in de l Nervio Vago (ENV).

Estas t cnicas intentan c onstiturse ho y en d a e nlas principales alternativas a la terap ia electroconvulsiva.Han sido llamados tratamientos subconvulsivos y norequieren uso de anestesia general. De esta manera, la

se guridad se convierte en una ventaja pote ncial frente aTEC. Otras ventajas incluyen la tolerabilida d, e l costo ,mnimos efectos colaterales y el hecho de que no s e utilizansalas de ciruga.

La e fica cia de la EMTr pued e e sta r limitada a loscasos de depresin leve o moderada. La evidencia deeficacia en pacientes con depresiones ms severas esescas a. Los p armetros de frecuencia de la dosis y duracindel procedimiento todava estn siendo evaluados y sees pera me jorar los mtodo s q ue provengan d el estmulomagntico. De s u lado, la EVN present resultados inicialesprometedores ; s in embargo, exis ten da tos an nopublicados sobre un estudio control desconcertante. En

conclusin, ambas estrategias se pueden considerarexperimentales y hasta el momento ninguna d e las d os s econsidera alternativa clara para el tratamiento de pacientesque no responde n a TEC.

Psicociruga.Esta estrategia ha sido materia de intensos

deb ates ticos , pero co ntina s iendo un instrumento til

en casos severos que no responden a ningn ot rot ra tamiento. Los es tudios han most rado xi to conleuc otoma es tereotxica. El ndice d e remisin os cila e ntreel 25 y el 50% . Se d ebe tener en cuenta comp licac ionesposteriores como epilepsia y cambios irreversibles de lapersonalidad.

XIV. PS ICOTERAPIALas ps icoterapias tambin son importantes para

enfrentar problemas como dificultades psicosocialespersistentes, disfuncin matrimonial de larga data, pobreapo yo social y trastornos de p ersonalidad ya que s e hanencontrado varios de stos correlacionados, mejorreplicados, en pacientes que no resp onde n a antidep resivos.La p sicoterapia p uede amp liar el esp ectro de la e ficac iade los ant idepresivos. Este efecto adict ivo ha sidodocumentado en es tudios c on pa cientes con trastornosde l humo r, difciles de tratar (de pres in c rnica , recurrenteo severa y bipolar). Hoy se considera que a travs de

mode los de ps icoterapia, existe respa ldo de nivel C (verConsideraciones para la nueva invest igacin) comoalternativa para pacientes con depresin refractaria.

XV. C ONSIDER AC IONES PAR A LA NUEVAINVESTIGACIN

La investigacin en pacientes que no respondena antidepresivos es muy difcil de conducir. No se hanhecho suficientes estudios bien controlados dada lamagnitud del problema. Ejemplo de es to es que se requeriraenrolar por lo menos 200 pacientes no tratados, paraconducir un estudio con placebo de algunas de lasnovedosas estrategias de tratamiento, para depresinresistente en la etapa I. Esta propuesta se b asa en que

entre un 40 60% responden al antidepresivo estndarinicial (cifra qu e rep resenta un e quivalente d e 8 0 a 120pa cientes). Asimism o, se p resen tara un ag otamiento conel protoc olo, calculado e n un 10 20% (20 a 40 p acientes );exclusin de pacientes por incumplimiento 10 20% (20a 40 pacientes ) y finalmente la posibilidad d e co morbilida desserias y desc onocidas, 5-10% (10 a 20 p acientes). Estasc i f ras representar an los 200 pac ientes enroladosinicialmente . Siguiend o es ta lgica se nec es itara q ue p orlo me nos 1.000 pa cientes nue vos iniciaran un tratamientopara hacer un estudio que pudiera llegar a la etapa IV deresistencia.

Si se tiene e n cuenta los altos cos tos oca sionados

pa ra la d ep resin resisten te a l tratamiento (DRT) y so brela base de que la depresin requerira una inversin de50.000 millones de dlares en USA, la mitad de estepresupuesto (25.000 mil lones de dlares) o ms, loocasionara un nmero relativamente menor de pacientescon de presiones difciles de tratar. Se ha c alculado q uecas i el 20% de p acientes de primidos no se bene fician conuna se rie de e nsayos teraputicos.


Estrategia

Combinacin antidepresivos

Estrgeno

Terstosterona

Dexametasona

KetoconazolAgonistas de dopamina

Tab la No . 3 ESTRATEGIAS DE AUMENTO EXPERIMENTALES O DE USO P OTENCIAL

Comentario/LimitantePopular pero no probada

Posiblemente slo es til en mujeres pre y postmenopusicas

Efectos colaterales preocupantes en mujeres

Probablemente indicado slo para suprimir hipercortisolismo

persistente

Igual que el ante riorPosiblemente efectivos en depresiones retardadas (broncocriptina,pergolida, praipexole)


12/16

52

Dadas estas cifras, la estrategia ms ampliamenteaco gida para a umentar la calidad y controlar los cos tos(cos to-efectividad ) debe ser la implementacin o us o d ealgoritmos de tratamiento originados en la llamada medicinabasada en la evidencia, procurando la eliminacin decos tosas a inefectivas prcticas en el manejo de pac ientes

con d ep resin refracta ria.Desde esta perspectiva, la evidencia de una estrategia detratamiento se puede sopes ar en bas e al siguiente esq uema:

D: Informes anec dticos p os itivos, pe ro sin gran res pa ldode paneles de expertos.C: Informes a necd ticos y series de c aso s, con respaldode algunos expertos.B: Por lo meno s un e nsa yo aleato rio po sitivo, adem s d elnivel C de evidencia.A: Mltiples ens ayos aleatorios p os itivos y con firmac inmeta-ana l t i ca , adems de l nive l B de evidenc ia .

Como es de comprender, los tratamientos que tenganresp aldo c ientfico de evide ncia a nivel A, de be n s er la

primera eleccin. Es importante tener en cuenta, sinemba rgo, los s iguientes puntos:

1) Ningn antidepres ivo nuevo, a proba do po r la FDA, porejemplo, llena los criterios para una clasificacin A, o seaque estos agentes no han sido sometidos a mltiplesestudios aleatorios y confirmacin meta-anal t ica.

2) Las pautas logradas por conse nso de los expertos (puntoC), deben a cep tarse tentativamente hasta q ue se dispo ngade mayor e vide ncia c ientfica.

3) La s igla RCT (en ingls Rand om Clinical Trial, en e sp ao lECR, Estu dio Clnico Ran do mizado) de be reflejar po r lomenos un ens ayo aleatorio p ositivo, adem s del nivel Cde evide ncia (punto B).

En el momento actual , muy pocas de estasestrategias, aun cuando en uso, tienen el suficiente nivelde respa ldo emp rico q ue e xige la FDA para a probar unnuevo antidepresivo. Estas pautas establecen la realizacinde por lo menos dos estudios t ipo RCT/ECR que seconsideran fundamenta les y que sean pos i t ivos ,controlado s frente a p laceb o. Este conc epto e s vlido engeneral para casi todas las estrategias con pacientesrefractarios aqu descritas, incluyendo las alternativas(etapa I a V) propuestas por Thase y colaboradores.

En los p rximos aos , se e spe ra que s urja una nueva erade evidencia para las alternativas del tratamiento de ladepresin refractaria, como resultado de una variedad deproyectos de investigac in d e largo alcanc e c omo el Star*D,auspiciado por el Instituto Nacional de Salud Mental delos Estados Unidos . Este c omplejo programa (en es pa ol,Alternativas de Tratamiento Sistem ticas pa ra m itigar laDepresin), utiliza diversas molculas con protocolosclaros p ara inquirir en torno a evide ncias de resp ues ta enlos niveles I-V y estrategias de aumento. Los primerosresultados han s ido ya publicad os.

XVI. PAUTAS PARA EL MANEJ O DEL CURSO CLNICODE LA DEPRES IN

El curso clnico de la d ep resin unipolar ha sidodividido en fases dentro de un es quema muy simple y muytil, ideado por Kupfer y colaboradores (Fig. No. 2). Elconcepto s i rve para espec i f icar los componentessindrmicos y sintomticos del curso de la depresin pordebajo y por encima de una l nea promedio de base

(normalida d, co mo s e d enota en la Fig. No. 1). De es tamanera se pueden identificar diferentes grados dese veridad . Los pac ientes pued en me jorar con el tratamientoantidep resivo aun cuando aun p uede n permanece r en unnivel s intom tico (remisin p arcial).

A pa rtir del ab ordaje terap utico a lo largo d e u nao, se pue den e ncontrar varias e tapa s en e l curso c lnicode la dep resin.. La primera es la llama da a guda , en lacual el tratamiento d ura entre s eis a 12 se manas . Esteperiodo es clave: por un lado , sea la claramente q ue latotalidad del tratamiento no pued e s er solamente de 4meses como se da en estudios con muchos productos;por otro, incide en e l hecho de que no hay muchos estudiosa la rgo plazo, o de ms de un ao de durac in.

La se gunda fase d el tratamiento de la enfermedaddep resiva mayor es la e tapa de continuacin, la cu al vade cuatro a nueve meses. En esta etapa, se recomienda,como se ha e nfatizado a travs d e e ste artculo, el correctomanejo de las dos is y del t iemp o de tratamiento.Finalmente, se des cribe la tercera etapa del tratamientosobre el curso crnico de la depresin mayor, faseden ominada de man tenimiento: en ella, es mand atorio elseguimiento idntico del tratamiento previo al cual hahabido res pues ta favorable , por lo meno s has tacompletarse el primer ao.

Fig. No. 2 Fases de la depresin unipolar. Modificada dePsychop harmac ology The Fourth Gene ration of Progress .(Bloo m y Kupfer. Cap . 61). Editad o po r Bloo m F, y KupferD. Raven Pres s, New York,1995, Pa g. 1069 ,o riginalmentetambien p roveniente de ref. Kupfer DJ. Long-term treatmentof dep ress ion. J Clin P sychiatry 1991;52 (Sup pl):28-34

La reaparicin de sntomas se llama recada, s iestos surgen durante el primer ao de tratamiento, yrecurrencia cuando s e producen des pus d e ese lapso.En trminos prcticos, el propsito del tratamiento de lafase agud a es lograr la remisin de los sntomas e mergentesdel episodio; en la fase de continuacin, estabilizar la



13/16

53

remisin y prevenir el retorno de los s ntoma s de la faseagud a o reca da; y en la fas e de ma ntenimiento, prevenirun nue vo episodio den tro d el primer ao de tratamientoque equivaldra a la continuacin o reemergencia delepisodio original. Mantener el tratamiento por ms de unao previene la recurrencia. Pued e oc urrir que los s ntoma s

mejoren y ya no alcancen el nivel sindrmico, respuestacaracterizada por la disminucin del 50% de los sntomasobse rvados al inicio del tratamiento . Finalmente , la remisintotal refleja un e stad o a sintomtico o lo q ue se llama ralnea de b as e o normalidad .

El es quem a es muy til porque a parte de dar unavisin grfica de l proces o c lnico y sus variantes , pe rmiteidentificar a pacientes que se mantienen en el llamadonivel sub-sindrmico. Este estado significa que el pacienteno mejor suficientemente de la depresin y puede habertransitado a l curso c rnico d e la enfermed ad dep resiva.Si bien es cierto que los pac ientes, en este momento, notienen una d epresin severa co n toda s las caractersticasde la d epres in ma yor, s puede n tener ca ractersticas eintens ida d s intom tica , equivalente a la distimia. Es s ab ido

que la distimia se combina con la depresin mayor en un30 40% , la d enominada depresin dob le de Keller ycolaboradores. El riesg o de tener a un pa ciente en etapadistmica e s q ue en c ualquier momento p uede presentarun nuevo episodio depresivo mayor. En la prctica, elmanejo farmaco lgico de la d istimia e s el mismo que serecomienda para la depresin mayor.

XVII. PRONSTICO TERAPUTICO

Prcticamente todos los antidepresivos conocidostienen la misma tasa d e respues ta, es d ecir un 67% depa c i e n t e s que re sponde n l ue go de 8 s e ma na s detratamiento (disminucin de por lo menos 50% de lossntomas) y 33% que no responden a una medicacinpa rticular. As mism o, en ens ayos clnicos controlad os de

los pacientes que reciben placebo , 33% responderndentro del periodo de 8 semanas. Se concluye entoncesq u e , d e s p u s d e l p r i m e r a o d e t r a t a m i e n t o ,aproximadamente el 40 % de los pacientes continuarndep rimidos , otro 40 % experimentar una recuperacintotal y los restan tes se recupe rarn pa rcialmente odesarrollarn distimia.

De los pa c ie n t e s que re spo ndi e ron a lmedicamento y se les camb i a placebo , 50% retendrnsus logros durante un ao, en tanto que el otro 50% sedeprimir nuevamente en el mismo lapso. Es muysignificativo que, en cambio, un 10 al 15 % de los pa cientesdep rimidos que respo nden inicialmente al tratamiento co nun antidepresivo experimenten recada si continanmedicados d esp us d e un ao de recupe racin, mientrasque el 85% permanec ern asintomticos .

En general, el pronstico de recurrencias deepisodios de depresin mayor ocurre en el 50% de lospac ientes des pus del primer episodio; en el 70% de loscasos despus de un segundo ep isodio y en el 90% oms de los cas os desp us de un tercer episodio. Existeconsenso en c uanto a q ue, despus d e dos episodios,debe tratarse a la mayora de pacientes por t iempoindefinido.

XVIII. BASES PSICOBIOLGICAS DE LA RESISTENCIAY REFRACTARIEDAD AL TRATAMIENTO

Dos fuentes confluyen en el origen del trminores istenc ia en ps icofarmacologa, una proveniente del

ps icoa nlisis y otra d e la microbiologa md ica y la te rapiaantibitica. Sin embargo, el conocimiento acerca de laneurobiologa d e la no respues ta antidep resiva, que en e lpasado no se conoca suficientemente, hoy en da se haenriquecido gracias al entendimiento de los procesosmoleculares ntimos de neuronas y sinap sis (transd uccinde seales, transcripcin del ncleo y traduccin deprotenas), as como tambin por marcadores biolgicos,c l n i c os , de e s t a do y de r e spue s t a t e ra p u t i c a .

Implci tamente se comprende que factorespsicosociales y de la personalidad influyen en la norespues ta teraputica (condiciones econm icas , pob reapo yo en la red s ocial, niveles de es trs, etc.). En general,las comp lejas interacciones persona-a mbiente p ueda tenerefectos patoplsticos a la luz del fenmeno de la expresin

genotpica. Lo cierto es que tratamientos inade cuad os p ort iempos prolongados con dos i s subteraput icas deantidepresivos, cambios d esordenados y anrquicos demed icame ntos s in razones justificad as , tratamientos d epoca duracin en pacientes resistentes, con recadas yrecurrencias, al lado de aquellos fenmenos de interaccinsocial influyen a largo plazo en la resistencia neurobiolgicaal tratamiento.

El mec anismo neurob iolgico de la refractariedades ms comp lejo y s e ha respons abilizado intrnsec amenteal ncleo de la neurona y sus meca nismos transcripcionalesen fenmenos tales como la falta o irreversibilidad de larespue sta teraputica a los antidep resivos. Po r ltimo, losmecanismos neuroprotectores y descubrimientos msrecientes implicad os c on la neuroplas ticidad de es tructuras

cerebrales como el hipocampo (posible objetivo de laaccin neuroplstica de los antidepresivos) abren nuevasposibi l idades de comprensin de estos fenmenos.

XIX. CONCLUSIONES

La depresin mayor es un trastorno psiquitricoep is dico y recurrente , frecue nte, s evero y difcil de tratar.Es tambin una enfermedad mdica con comp licacionesserias sobre la salud fsica, personal, social y econmicade cualquier comunidad. Su comorbilidad es muy ampliay empeora su pronstico y tratamiento. Se acompaafrecuente mente d e distimia, una forma de presiva crnica.La resistencia y la refractarieda d s on p untos lgidos en s utratamiento y requieren, por parte d el clnico, c onoc imientoactualizado y el adecua do ma nejo de todas las e strategiasteraputicas disponibles.

L o s e s q u e m a s t e r a p u t i c o s y p a u t a s d etratamiento, resultado de la investigac in ne urobiolgicay clnica pueden variar y ser elsticos, pero deben siemprees tar guiados p or la evide ncia cientfica . En el futuro ce rcanoseguramente han de implementarse p rogramas de e studiosfarmac oge nticos que permitan definir el pe rfil de pote nciametablica heptica de pacientes, de acuerdo a losdiferentes sub tipos genotpicos de metabo lizadores (rpidos ,



14/16

intermedios, lentos, etc.). Estos subtipos genotpicosdeterminan la respuesta a diversos psicofrmacos, enpa rticular a los antide presivos de g enerac iones recientes .Sobre es ta base , se pueden de l inear pos ibi l idadesteraputicas y sugerirse una gama de medicamentosantidepresivos potencialmente tiles en cada caso deacu erdo a l pe rfil gen tico de meta bo lizacin po r enzimaspertenec ientes a las d iferentes fracciones d el citocromoP450.

Se presentan finalmente, algoritmos que puedense r tiles pa ra el md ico gen eral y el ps iquiatra (Figs . 3 y4). Las alternativas farmacolgicas parten desde losantidepresivos de primera generacin hasta los msrecientes. Los puntos de part ida para escogencia demedicamentos antidepresivos u otros, deb en es tar basado sen los criterios b sicos de se gurida d, tolerabilidad , eficac ia,simplicidad en e l manejo (dosis y administrac in) y cos tos .En trminos de seguridad y tolerabilidad, el segundoalgoritmo propone iniciar los tratamientos c on antide pres ivosde ltima generac in. El conoc imiento, la expe rienc ia c lnicay la d es treza farmaco lgica d el profes ional tratante s onelementos indisp ensa bles p ara la se lecc in ms a dec uadade los agentes y el esq uema global del tratamiento.

Fig. No. 3 Algoritmo pa ra tra tar un p ac ientecon un tras torno depres ivo mayor.

Fig. 4 Algoritmo pa ra e l trata miento a mb ulatoriode un ep isod io de presivo m ayor.

BIBLIOGRAFA

Alarcn RD. Introduccin a la farmacogentica de ladep resin. P resentad o e n e l VIII Congres o Co lomb iano deNeuropsicofarmacologa y Seminario Internacional deEnfermed ade s Afectivas y Ps icos is. Bogot, Octubre, 26 28, 2004.

Blier P, Bergeron R: Effectiveness of pindolol with selectedantidep ressa nt drugs in the treatment of major depress ion.J C l i n P s y c h o p h a r m a c o l 1 5 : 2 1 7 - 2 2 2 , 1 9 9 5 .

Blier P, Bergeron R a nd de Montigny C. Adjunct trea tmentsfor rapid onset of action and greater efficacy in majorde pres sion en Antide pres sa nt Therapy. At The d awn o fthe third millennium. Editad o p or Briley M and Montgom eryStuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 279-295.

Boland, RJ and Keller, MB. Diagnostic Classification ofMood Disorders: Historical Context and Implications forNeurob iology en Neurob iology of Menta l Illness . Editadopor Charne y D y Nestler E. 2da . Edicin. Oxford UniversityPress , New York, 2004, pp 357-368 .

Boland, RJ and Keller, MB. The Course of Depressionen Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation ofProgress. Editado por Davis K y Cols. Lippincott Williams& Wi l k i ns , Ph i l a de l ph i a , 2002 , pp 1009-1015 .

Burke, MJ and Preskorn, SH. Short-Term Treatment ofMood Disorders With Stand ard en Psychop harmaco logyThe Fourth Generation of Progres s. Editado p or BloomF, y Kupfer D. Raven P ress , New York,1995, p p 1 053-1066

Carpenter LL, Jocic Z, Hall JM, et al: Mirtazapineaugm entation in the treatme nt of refractory depres sion. JClin P sychiatry 60:45-49, 199 9.

Dording CM. Ant idepressant Augmenta t ion and

54



15/16

55

Combinatios en The Ps ychiatric Clinics of North America.2000;Vol. 23 No. 4:743-755.

Dubovs ky SL, Davies R, Dubo vsky A. Mood Diso rdersen Textbo ok of Clinica l Psychiatry Editado p or Hales REy Yodofsky S. American Psychiatric Publishing, Inc.,Was hington, DC, 2003, pp 439 -542.

Frank E, Prien R, Ja rret RB, et al. Conce ptua lization a ndrationale for consensus definitions of terms in majorde press ive disorder. Arch Gen Ps ychiatry 1991;48:851-855.

Hirschfeld, RM. Psychosocial Predictors of Outcome inDepress ion en Psychopharmacology The FourthGene ration of Progres s. Editad o po r Bloom F, y KupferD. Raven Pres s , New York,1995, pp 1113- 1121

Knorring, LV and Bingefors K. Resistant depression: theneed for bet ter ant idepressants en AntidepressantTherapy. At The dawn of the third millennium. Editado porBriley M and Montgomery Stua rt. Martin Dunitz Ltd, London,1998, pp 319-332.

Kupfer DJ. Long-term treatment of depression. J ClinPs ychiatry 1991;52(Sup pl):28-34.

Manji HK, Drevets WC, Charney DS. The CellularNeurobiology of Depression en Nature Medicine. 2001,Vol. 7, No. 5:541 -547.

Miller, IW and Keitner GI. Combined Medication andPsychotherapy in the Treatment of Chronic Mood Disordersen The Psychiatric Clinics of North America. 1996;Vol.19 No. 1:151-171.

Montgomery, SA. Selective Serotonin Reuptake Inhibitiorsi n t h e A c u t e T r e a t m e n t o f D e p r e s s i o n e nPsychop harmac ology The Fourth Generation of Progres s.Editad o po r Bloom F, y Kupfer D. Raven Pres s, NewYork,1995, pp 1043-1 051

Montgomery, Stuart A. Which antidepressant for whichdep ress ion? en Antidep ressa nt Therapy. At The dawn ofthe third millenn ium. Editado por Briley M and MontgomeryStuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 333-348.

Nemeroff Charles B. and Kelsey, Jeffrey E. AffectiveDi sorde r s e n Pha rma c ol og i c a l Ma na ge me nt o f Neurological and Ps ychiatric Diso rders. Enna S y Co yleJ . Editores , McGraw-Hill, United S tates of Ame rica , 1998,pp

Ne s t l e r E , Hyma n S y Ma l e nka R . Mol e c u l a rNe uropha rma c ol ogy : A Founda t i on fo r C l i n i c a lNeuroscience. McGraw-Hill Companies, Inc., New York,2001, pp 327-354.

Post RM. Anticonvulsivants and novel drugs. In: PaykelES, ed . Handb ook o f affective disorde rs. Lond on: ChurchillLivings tone; 1992:387-417 .

Post, RM and Weiss, SR. B. The Neurobiology of Treatment-Resistant Mood Diso rders en Psycho pha rmacology TheFourth Genera tion of Progres s. Editado p or Bloom F, yKupfer D. Raven P ress , New York,1995, pp 1155-1 170

Prien RF. Long -term trea tmen t of affec tive d iso rders . In:

Meltzer HY, ed . Ps ychop harma cology: the third g ene rationof progress . New York: Raven Pres s; 1987:1051- 1058.

Prien RF, Kupfer DJ. Continuation drug therapy for majordep ressive e pisodes : how long s hould it be ma intained?Am J Ps ychiatry 1986;143:18-23.

Prien, RF and Koc sis, J H. Long -Term Treatment o f MoodDisorders en Psychopha rmacology The Fourth Generationof Progres s. Editad o po r Bloo m F, y Kup fer D. RavenPress , New York,1995, pp 10 67-1079

Robertson MM and Katona CLE. Depres sion and PhysicalIllnes. Wiley, New York, 1997, 564p.

Rush, AJ and Ryan, ND. Current and EmergincT h e r a p e u t i c s f o r D e p r e s s i o n e nNeuropsychopharmacology: The Fifth Generation ofProgress. Editado por Davis K y Cols. Lippincott Williams& Wi l k i ns , Ph i l a de l ph i a , 2002 , pp 1081-1095 .

Sporn J, Belanoff JK, Schatzberg A. et al. Principles ofthe P harmac otherap y of Depres sion en Neurobiology ofMental Illnes s. Editad o p or Cha rney D y Nestler E. 2d a.Edicin. Oxford University Pres s, New York, 2004, pp 491-511.

Stahl , Stephen M. Essential Psychopharmacology:Neurosc ientific Basis and Prac tica l App lica tions . Cap tulo5 D e p r e s s i o n . C a m b r i d g e U n i v e r s i t y P r e s s ,Cambridge,1996, pp 99-130.

Sus sm an, Norman and Jo ffe, Russe ll T. Augme ntation o fAntidepressant Medication en J Clin Psychiatry 1998;59(su pp l 5).

Thase , ME and Rush, A. J . Trea tment -Res is tantDepress ion en Psychopharmacology The FourthGene ration of Progres s. Editad o p or Bloom F, y KupferD. Raven Pres s , New York,1995, pp 1081-1 097.

Thase, Michael E. Therapeutic Alternatives for Difficult-to-treat Depression: What is the State of the Evidenc e? en Psychiatric Annals 2003, Vol. 33, No. 12:813-821.

Thase ME, Howland RH and Friedman ES. TreatingAntidepressant Nonresponders With Augmentat ionStrategies: An Overview en J Clin Psychiatry 1998;59(su pp l 5).

Vengoechea, Jaime R. Psicofarmacoterapia en la PrcticaClnica en Psiquiatra y Psicologa de la Infancia yAdolescencia. Editorial Medica Paname ricana S. A., BuenosAires, 2000, pp 1057-10 68.

Vengoec hea , Ja ime R. Neurops icofarmac ologa en GuaNeurolgica 3. Asociacin Colombiana de Neurologa,ACN. Exilibris Editores S. A., Bogot, 2001, No. 3:203-222.

Vengoechea, Jaime R. Antipsicticos Atpicos enFundamentos de Psiquiatra Clnica: Nios, Adolescentesy Adultos. Centro Editorial Javeriano, CEJA, Bogot, 2002,pp 667-674.

Wright, Jesse H. Cognitive-behavior Therapy for ChronicDepression en Psychiatric Annals 2003, Vol. 33, No.12:777-784.



16/16

56


a) La Revista tendr un Director - Editor, hasta tresEditores Asociados, un Secretario de Redaccin, unComit Editorial y corres pons ales e n nme ro de unopor cada pas miemb ro.

b) Los directivos de la revista sern designados porel Consejo Directivo.

c) Los artculos deben enviarse al Director - Editor oa un m iembro d el Comit Editorial.

d) Los trabajos sern enviados va correo electrnicoo en un disq uete d e 3 1/2 HD, formatead o ba jo DOSo Windows. Se utilizar un procesador de textos(Word) de uso corr iente. Los ar t culos sernpreparados para una impres in tipo p apel carta (21.59por 27.94 cm.), con mrgenes iguales de 1.9 cm(superior, inferior, izquierdo, derecho). El texto de losprrafos ser escrito con letra fuente No. 10 tipoTimes New Roma n, en minsc ula, con interlinea dose ncillo y sin ninguna sa ngra. Alinea cin justifica da .

e) El trabajo deber comenzar con el ttulo claroorientativo del tema a tratar, escrito con letra similaral texto, en maysculas y en negrillas con fuentenmero 14 o mayor y alineado al centro. Podrcontener un subttulo con igual tipo de letra y fuente,pero e n minscula.

f) Deber tener luego el ttulo, nombre y apellido de

todos los autores, d irec cin p osta l, telfono o fax,direccin electrnica de los autores, adems dereferencias c urriculares de ca da uno de ellos y a piede p gina. Tamb in s i correspo ndiera, el nombre d ela institucin en la que se lleva a cabo la experienciaque dio luga r al traba jo.

g) Los artculos s ern inditos, es critos en c as tellano ,portugus o ingls , que no e xcedan 6.000 pa labras(mximo de 20 pginas a doble espacio. Para losresmenes se utilizar el mismo tipo de letras quepara el texto, pero en cursiva. Cada uno de ellosdeber acompaarse de c inco pa labras c laves .

h) Las referencias bibliogrficas son imprescindiblespara la validacin del artculo, irn al final del trabajoy se limitarn estrictamente a los citados con unnmero entre parntesis en el texto. Se ordenarnde la s iguiente m anera:

I. En el ca so de artculos de pub licaciones p eridicas :apellidos e iniciales del/de los autores, ttulo deltrabajo, ttulo de la revista o captulo del libro, ao,vo lumen , nmer o , pg ina s i n i c i a l y f i n a l .

II. En el caso de libros: a continuacin del autor (olos autores), ttulo del trabajo o captulo, ttulo dellibro, ciudad de edicin, editorial, ao de la edicin,pginas citadas.

i) Tab las , grficos e ilustrac iones , s e p rese ntarn e nforma aparte , luego de la bibl iografa , con lareferencia ap ropiad a. S e indicar en el texto el lugarde s u entrada en e l mismo .

j) El Comit Editorial, la Comisin Editora y losCons ejos Ase so res de la APAL, con side rarn la

aceptacin y la oportunidad para la publicacin deltrabajo. El autor principal ser notificado por elDirector-Editor.

k) Los traba jos a cep tados no pod rn ser reproduc idosen o tra pub lica cin sin previo acue rdo co n el Director- Editor de la Revista .

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

REGLAMENTO DE APAL:Ca p. VIII (De La s Pub lic ac ione s )

archivo_ depre refrac doc7164

Documents