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R E V I S T A P O R T U G U E S A D E P N E U M O L O G I A

Vol XIII N.º 3 Maio/Junho 2007

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Comportamento anti-inflamatório da IL-6 nos derramespleurais pós-revascularização do miocárdio*

IL-6 anti-inflammatory activity in pleural effusionpost-coronary artery bypass graft surgery*

Recebido para publicação/received for publication: 06.12.09Aceite para publicação/accepted for publication: 07.03.01

António M S Chibante1

Marcelo C Vaz2

Francisco Suzo Vargas3

* Trabalho realizado no Serviço de Pneumologia da Universidade de São Paulo e no Instituto do Coração. / Study undertaken at the Universidade de São Paulo Pulmonology Unit and Universidade de São Paulo Heart Institute.1 Professor Associado de Pneumologia da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro / Associate Professor of Pulmonology, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro2 Professor Assistente de Pneumologia da Universidade de São Paulo / Assistant Professor of Pulmonology, Universidade de São Paulo3 Professor Titular de Pneumologia da Universidade de São Paulo / Full Professor of Pulmonology, Universidade de São PauloCorrespondência/Correspondence to:Rua Sorocaba 477 / 601 – CEP 22271-110 Botafogo RJRio de Janeiro – BRASIL Fone/Fax 55.21.2430-8854E:mail – [email protected] / [email protected]

ResumoIntrodução: O comportamento pleural pós-cirurgiade revascularização do miocárdio (PCRM) não estádevidamente esclarecido em relação à resposta infla-matória local e requer maior interesse por ser umaobservação constante e ainda pouco estudada.Objectivo: Avaliar o comportamento de algumas cito-cinas, em especial o possível papel anti-inflamatórioda IL-6 ( proteína envolvida na síntese da cortisona),no líquido pleural PCRM, uma vez que a sua actividadepró-inflamatória é constantemente referida, assim comoo seu papel de citocina de fase de resposta aguda ao lado doTNF-α e da IL-1β nos processos inflamatórios agudos.Casuística e método: foram estudadas e analisadaspelo método ELISA as citocinas TNF-α, IL-1β, IL-2,IL-6, IL-8, VEGF e TGF-β em 16 transudatos e 43

AbstractIntroduction: The local inflammatory reaction as-pects of pleural behaviour post-coronary artery by-pass graft surgery (PCABG) are not completely evi-dent, demanding further study and observation.Aim: To evaluate the behaviour of some cytokinesand the possible anti-inflammatory activity of IL-6 (aprotein involved in cortisone synthesis) on acute PCA-BG pleural fluid, since this cytokine is usually consi-dered as an acute phase reaction protein associated tohigh concentrations of TNF-alpha and IL-1beta inimmediate inflammatory reactions.Material and methods:The concentrations of the TNF-alpha, IL-1beta, IL-2, IL-6, IL-8, VEGF and TGF-betacytokines in 16 transudates and 43 exudates in acutePCABS pleural fluid of patients were analysed by the

Artigo OriginalOriginal Article



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Comportamento anti- Inflamatório da IL-6 nos derrames pleuraispós-revascularização do miocárdioAntónio M S Chibante, Marcelo C Vaz, Francisco Suzo Vargas

exsudatos de líquido pleural em três tempos da faseaguda (2, 24 e 48 horas) PCRM no Instituto do Cora-ção e Serviço de Pneumologia da USP – Brasil.Resultados: Tanto o TNF-α como IL-2 não sofre-ram qualquer tipo de elevação dos seus níveis enquantoos da IL-1β só se elevaram a partir das 24 horas, o quecoincidiu com a queda da curva da citocina anti-infla-matória TGF-β, que desde o início foi caindo flagran-temente até aos valores dos transudatos. A IL-8 perma-neceu elevada nas três fases e o VEGF foi ascendendoos seus níveis, que permaneceram estáveis nas 24 e 48horas seguintes. A IL-6 mostrou-se em concentraçõeselevadas desde o início, apresentando-se como a úni-ca citocina com potencial anti-inflamatório duranteas três fases de avaliação.Conclusões: Concluímos que a citocina IL-6 pareceter papel anti-inflamatório de destaque e superior aoTGF-β nos derrames pleurais PCRM e que o seu com-portamento desarticula, pelo menos neste tipo de der-rame, a ideia de citocina pró-inflamatória de resposta defase aguda. Ao que parece, este é o primeiro estudo queprocura demonstrar um papel favorável da IL-6 noprocesso inflamatório da pleura na fase aguda PCRM.

Rev Port Pneumol 2007; XIII (3): 319-334

Palavras-chave: IL-6, citocinas, derrame pleural.

ELISA method 2, 24 and 48 hours after surgery at theInstituto do Coração and Serviço de Pneumologia da USP, Brazil.Results: While no increase was seen in either TNF-alpha or IL-2 in any of the three tests, IL-1beta in-creased after 24 until 48 hours, coinciding with the TGF-beta curve decline which fell from the beginning to reachthe transudates levels. IL-8 reminded higher from thebeginning and through the two subsequent tests whileVEGF levels were elevated from the first test and con-tinued high for the following 24 and 48 hours. IL-6 hadhigh concentrations from the beginning, suggesting ananti-inflammatory activity at the three times of testing.Conclusions: We conclude that IL-6 seems to playan important anti-inflammatory part which is superi-or to the anti-inflammatory activity of TGF-beta inPCABG pleural effusions. This performance of IL-6breaks with the traditional idea of it being a pro-in-flammatory acute phase reaction cytokine, at least inthis type of pleural effusion. This seems to be thefirst study involving the favourable behaviour of IL-6in the inflammatory reaction of pleura in the acutephase of PCABG surgery.

Rev Port Pneumol 2007; XIII (3): 319-334

Key-words: IL-6, pleural effusion, coronary arterybypass graft surgery.

IntroduçãoA cirurgia de revascularização do miocárdiopode resultar em complicações pleuro-pul-monares tanto na fase perioperatória comono pós-operatório tardio. As atelectasias eos derrames pleurais compreendem os pro-blemas mais comuns referidos por uma sé-rie de autores1,2,3,4,5. A maioria desses derra-mes têm resolução espontânea; no entanto,

IntroductionCoronary artery bypass graft surgery can leadto pleuro-pulmonary complications both inthe peri- and late post-operative phase. Atel-ectasis and plural effusion are the more com-mon problems, documented by a series ofauthors1,2,3,4,5. While the greater part of theseeffusions resolves spontaneously, they canbecome recidivant and develop with pleural



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podem tornar-se recidivantes e evoluir comespessamento pleural e acentuado grau dedisfunção que requeira descorticação6,7.Mecanismos inflamatórios, no entanto, têmsido evocados e constatados no soro de indi-víduos com injúria do miocárdio e aos subme-tidos à cirurgia de revascularização, através daidentificação de anticorpos antimiocárdio e doperfil comportamental das citocinas no sanguedestes indivíduos8,9. A mobilização de elemen-tos inflamatórios após agressão do pericárdiodeixa em aberto a avaliação dos mecanismosde resposta da pleura, uma vez que a célulamesotelial apresenta capacidade de respostainflamatória aos mais diversos estímulos10.Estes eventos poderiam explicar, ao menosem parte, o derrame pleural tardio pós-revas-cularização do miocárdio.A interleucina 6 (IL-6) é uma citocina conside-rada como pró-inflamatória e induzida com ascitocinas factor-α de necrose tumoral (TNF-α)e interleucina-1 (IL-1) em muitas condições dealarme num sinergismo de acção inflamatóriarotulado como resposta de fase aguda 11,12. Age es-timulando as células T, diferencia células B efavorece tanto a hematopoiese como a trom-bopoiese. É libertada por um número expressi-vo de células imunologicamente activas (linfó-citos T e B activados, fibroblastos, monócitos//macrófagos e células mesoteliais e endoteliais).Devido ao seu papel nos processos inflamató-rios, esta interleucina é considerada como mar-cadora de activação sistémica das citocinas pró--inflamatórias13. Às vezes pode apresentar-secomo marcador de mau prognóstico quandopresente em algumas situações neoplásicas14,15.Do mesmo modo, quando a elevação dos seusníveis séricos está associada à activação de ou-tras citocinas, a possibilidade de processos in-fecciosos e inflamatórios críticos concomitan-tes deve ser levada em consideração16,17.

thickening and widespread dysfunction,needing decortication6,7.Inflammatory mechanisms have been notedand documented in the serum of those withcoronary injury or those undergoing coro-nary artery bypass graft surgery, through theidentification of anti-myocardial antibodiesand through mapping the behaviour of thecytokines in these patients’ blood8,9. Themobilisation of anti-inflammatory entitiesafter trauma to the pericardium leaves theway clear for the evaluation of the mecha-nisms of pleural reaction, in that the me-sothelial cell is capable of an inflammatoryreaction to a wide series of stimuli10. Theseevents may go part-way to explaining latepleural effusion following coronary bypasssurgery.Interleukin 6 (IL-6) is a cytokine consideredpro-inflammatory and induced with the fac-tor-a cytokines of tumour necrosis (TNF-α)and interleukin-1 (IL-1) in many adverseevent situations in a synergy of inflammato-ry action dubbed the ‘acute phase reaction’11,12.It stimulates the T cells, differentiates B cellsand promotes both haematopoiesis andthrombopoiesis. It is released by immuno-logically active cells (activated T and B lym-phocytes, fibroblasts, monocytes/macro-phages and mesothelial and endothelialcells). Its role in the inflammatory proces-ses makes this interleukine a marker of sys-temic activation of the pro-inflammatorycytokines13. It can sometimes present as amarker of a poor prognosis when it pre-sents in some incidences of neoplasia14,15.Similarly, when the raised serum levels areassociated to activation of other cytokines,the possibility of concomitant infectiousprocesses and critical inflammatories shouldbe considered16,17.



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Devido às suas particularidades de mobili-zação, um grupo de proteínas biologicamenteactivas pode ser recrutado por esta citocina,conforme relacionado no Quadro I18.A estimulação de IL-2 pela IL-6 favorece areprodução celular T e a diferenciação clo-

Quadro I – Proteínas mobilizadas pela IL-6

• albumina• fibrinogénio• proteína C reativa• fibronectina• antiquimiotripsina- a1• angiotensina• ceruloplasmina

Mφφφφφ = macrófago; LB = linfócito B; LT = linfócito T; Igs = imunoglobulinas

Fig. 1 – Expressão e imunorregulação da IL-6

Due to its mobilisation peculiarities, a groupof biologically active proteins can be recrui-ted by this cytokine, as Table I details18.The stimulation of IL-2 by IL-6 promotescellular T reproduction and clonal differen-tiation in the same way in which its partici-

Table I – Proteins mobilised by IL-6

• albumin• fibrinogen• reactive C protein• fibronectin• antichymotrypsin- a1• angiotensin• ceruloplasmin




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nal, do mesmo modo que a sua participaçãona activação de células B concorre para a ele-vação dos níveis de imunoglobulinas19.Isoladamente não tem papel de síntese de ou-tras citocinas, porém reforça a acção do TNF-αe da IL-1, ao mesmo tempo que favorece a ex-pressão de IL-2R, a síntese de IL-1R, assim comoa inibição da produção de GM-CSF, MIP-2 eINF-γ 16,20. A Fig. 1 esquematiza os vectores deexpressão e o papel imunorregulador da IL-6.Apesar de ser considerada, quase que exclusi-vamente, como uma citocina pró-inflamatória,a IL-6 também apresenta actividade anti-infla-matória, uma vez que pode favorecer a síntesede corticosteróide21. A sua participação como

pation in the activation of B cells contributesto the raised immunoglobulin levels19).In isolation it plays no part in the synthesisof other cytokines. It reinforces the actionof TNF-α and IL-1, promotes the expres-sion of IL-2R and the synthesis of IL-1Rand inhibits production of GM-CSF, MIP-2and INF-γ16,20. Fig. 1 shows the vectors ofexpression and the immunoregulatory roleof IL-6.Despite being considered almost exclusive-ly a pro-inflammatory cytokine, IL-6 alsodemonstrates anti-inflammatory behaviourin that it can promote the synthesis of cor-ticosteroid21. Its behaviour as an anti-in-

Mφφφφφ = macrophage, LB = B lymphocyte, LT = T lymphocyte, Igs = immunoglobulins

Fig. 1 – Expression and immunoregulation of IL-6




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proteína anti-inflamatória, sem a compensaçãoda IL-10 ou factor β de transformação do cres-cimento (TGF-β), foi sugerido em estudos deXing Z e colaboradores22, do mesmo modoque estudos in vitro sugerem ser ela capaz defavorecer a apoptose de neutrófilos. Por outrolado, cobaias IL-6 / quando confrontadas comcobaias IL-6+/+ apresentaram magnitude deTNF-α 100% mais elevada quando estimula-das com endotoxinas, supondo um papel con-trolador da IL-6 sobre TNF-α22.Estes estudos parecem colocar em certo graude evidência o papel anti-inflamatório da IL-6ao contrário do que se absorve repetidamentena literatura que rotula esta citocina basica-mente como pró-inflamatória.

ObjectivoAvaliar o possível papel anti-inflamatório daIL-6 na resposta inflamatória da pleura nafase aguda pós-revascularização do miocár-dio através da avaliação do comportamentodas citocinas no líquido pleural.

Casuística e métodoO estudo contou com dois grupos, sendo umgrupo-controlo (16 doentes com derramespleurais do tipo transudatos provenientes doambulatório de doenças pleurais do Hospitaldas Clínicas da FMUSP) e um grupo de estudo(43 doentes submetidos à revascularização domiocárdio no Instituto do Coração do Hos-pital das Clínicas da FMUSP).Foram analisadas as citocinas factor α de necro-se tumoral (TNF-α), interleucina 1β (IL-1β),interleucina 2 (IL-2), interleucina 6 (IL-6), in-terleucina 8 (IL-8), factor de crescimento doendotélio vascular (VEGF) e fator β de trans-formação do crescimento (TGF-β).

flammatory protein, without the compen-sation of IL-10 or Transforming GrowthFactor-β (TGF-β), was suggested in stu-dies by Xing Z et al 22 and in vitro studies si-milarly suggest it could promote neutrophilsapoptosis. On the other hand, IL-6 / gui-nea pigs as compared to IL-6+/+ guineapigs show a 100% higher TNF-a whenstimulated with endotoxins, positing thatIL-6 is in a controlling relationship overTNF-α22.These studies seem to serve as evidence ofthe anti-inflammatory role of IL-6, unlike agreat deal of literature which labels this cy-tokine mainly pro-inflammatory.

AimTo evaluate the possible anti-inflammatoryrole of IL-6 in the inflammatory reactionof pleural effusions PCABG through stu-dying the behaviour of cytokines in thepleural fluid.

Material and methodsThis study contained two groups; a controlgroup (16 patients with transudate-type pleu-ral effusions, taken from outpatients withpleural diseases at the Hospital das Clínicas daFMUSP) and a study group (43 patients un-dergoing coronary artery bypass graft sur-gery at the Instituto do Coração do Hospital dasClínicas da FMUSP).The following cytokines were analysed: fac-tor-α cytokines of tumour necrosis (TNF-α),Interleukin 1β (IL-1β), Interleukin 2 (IL-2),Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 8 (IL-8),Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF) and Factor β of TransformationGrowth Factor (TGF-β).




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Para avaliar o comportamento das citocinas nolíquido pleural na fase aguda do pós-operatórioda revascularização do miocárdio assumimos co-mo critério de normalidade das citocinas as dosa-gens realizadas nos transudatos (controlo) e com-paramos com as dosagens seriadas dos doentessubmetidos a revascularização do miocárdio.O grupo submetido à cirurgia cardíaca foi ava-liado em quatro momentos diferentes, sendoo primeiro no pré-operatório (avaliação de cri-térios de inclusão e exclusão e consentimentopós-informado), a segunda foi feita após duashoras da finalização da cirurgia (recolha de lí-quido pleural), a terceira após 24 horas (reco-lha de líquido pleural) e a quarta após 48 horasda cirurgia (recolha de líquido pleural).

Análise estatísticaA análise estatística foi realizada utilizando ossoftwares estatísticos SAS (SAS Institute Inc –North Caroline – USA) e SPSS (SPSS Inc –Ilinois USA). Os dados contínuos foram des-critos através dos valores mínimo e máximo,mediana, média, desvio e erro-padrão.As medidas das citocinas ao longo do tempono pós-operatório foram comparadas atravésda análise de variância para medidas repeti-das. A suposição de normalidade dos dadosnas análises citadas foi verificada construin-do-se os gráficos de ramo-e-folhas e de distri-buição normal dos resíduos. Nas situações emque tal suposição foi violada, utilizou-se atransformação logarítmica para a variável res-posta. O nível de significância estabelecidopara as análises foi de 5%.

ResultadosO comportamento das citocinas no líquidopleural na fase aguda do pós-operatório da

We took as baseline cytokine the levelsfound in the control group transudatesto compare with the serum levels of theCABG patients in order to evaluate thebehaviour of the cytokines in pleuralfluid in the acute post-coronary artery by-pass graft surgery phase. The CABGgroup was evaluated at four differentpoints; the first pre-op (evaluation of in-clusion/exclusion criteria and obtainingof informed consent), the second twohours after surgery (collection of pleuralfluid), the third 24 hours after surgery(collection of pleural fluid) and the fourth48 hours after surgery (collection of pleu-ral fluid).

Statistical analysisStatistical analysis was carried out using thestatistical software SAS (SAS Institute Inc –North Carolina – USA) and SPSS (SPSS Inc– Illinois USA). Continuous data was de-scribed through minimum, maximum, me-dian and mean values and standard and er-ror deviation.Cytokine measurements over post-operativetime were compared through analysing thevariance for repeated measurements. Thesupposed normalcy of the data in the above-mentioned analysis was verified by construc-ting steam-and-leaf plots and normal distri-bution of residues. When the suppositionwas violated, the logarithmic transformationfor the variable response was used. The levelof significance set for the analysis was 5%.

ResultsThe behaviour of cytokines in the pleuralfluid in the acute phase of post-coronary




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revascularização do miocárdio, em relação àsdosagens consideradas como normais (tran-sudatos), demonstrou haver uma mobiliza-ção das citocinas com elevação da IL-1β,IL-6, IL-8, VEGF e TGF-β. Por outro lado,a IL-2 e a TNF-α mantiveram-se sempre bai-xos, tanto nos derrames transudativos quan-to nos pós-cirúrgicos.

– IL-1βββββ – Ao comparar as médias do ln(IL--1beta) no grupo cirurgia com a média dogrupo transudato observa-se que apósduas horas do término da cirurgia os ní-veis de IL-1β são similares aos observa-dos nos líquidos transudativos (p=0,2325),elevando-se nas primeiras 24 horas(p=0,0014) e permanecendo elevada após48 horas (p=0,0008) Quadro II.

– IL-2 – Apresentou resultados abaixo dosvalores mínimos de detecção do método,tanto nos derrames transudativos, como

Quadro II – Dados descritivos das medidas da IL-1β em relação à sua evolução temporal no pós-operatório e emrelação às medidas dos transudatos (Resultados apresentados como média ± desvio-padrão)

Grupo Avaliação n IL-1βββββ ln(IL-1βββββ) 2 h 43 15,19 ± 33,14 1,798 ± 0,231

Cirurgia 24 h 43 45,03 ± 88,72 2,575 ± 0,21848 h 43 34,49 ± 46,42 2,610 ± 0,263

Transudatos – 16 13,71 ± 40,46 1,421 ± 0,263

Table II – Data describing the IL-1β means in relation to their post-op development over time and in relation to thetransudates means (Results given as ± standard deviation)

Group Evaluation n IL-1βββββ ln(IL-1βββββ)2 h 43 15.19 ± 33.14 1.798 ± 0.231

Surgery 24 h 43 45.03 ± 88.72 2.575 ± 0.21848 h 43 34.49 ± 46.42 2.610 ± 0.263

Transudates – 16 13.71 ± 40.46 1.421 ± 0.263

artery bypass graft surgery in relation tolevels considered normal (transudates)showed a mobilisation of cytokines withraised IL-1β, IL-6, IL-8, VEGF and TGF-β. Conversely, IL-2 and TNF-α remainedlow in both the transudate and post-surgi-cal effusions.

– IL-1βββββ – In comparing the meanln(IL-1beta) of the Surgery group withthat of the Transudates group, it couldbe seen that two hours post-surgery thelevels of IL-1β were similar to those inthe transudative fluids (p=0.2325). Theyrose in the first 24 hours (p=0.0014) andmaintained high for 48 hours (p=0.0008)Table II

– IL-2 – IL-2 presented results below theminimum values of detection of themethod both in the transudates and post-coronary artery bypass graft effusions.




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nos derrames após a revascularização domiocárdio. Desta forma, não foi realizadanenhuma análise estatística nestes parâme-tros por não participar nos mecanismosde inflamação pleural.

– TNF-ααααα – Em todos os momentos ava-liados, os valores do TNF-α do grupo sub-metido à cirurgia mantiveram-se seme-lhantes aos observados nos transudatos(p=0,72), não sendo considerado comoparticipante nos mecanismos de inflama-ção pleural.

– IL-6 – A IL-6 apresentou-se elevada quan-do confrontada com os valores dos tran-sudatos desde o primeiro intervalo (2 ho-ras – p<0,001), com discreta queda aolongo do tempo (p=0,03 e p=0,02), massem retornar aos valores assumidos comode referência de normalidade (transuda-tos) (p<0,001 – 48 horas) Quadro III.

Quadro III – Dados descritivos das medidas da IL-6 em relação à sua evolução temporal no pós-operatório e com asmedidas dos transudatos. (Resultados apresentados como média ± desvio padrão)

Grupo Avaliação n IL-6 ln(IL-6)2 h 43 27883 ± 19737 9,978 ± 0,127

Cirurgia 24 h 43 25043 ± 16627 9,859 ± 0,12548 h 43 19576 ± 22296 9,560 ± 0,113

Transudatos – 16 6285 ± 4280 8,526 ± 0,182

Accordingly, no statistical analysis ofthese parameters was undertaken as theyplayed no part in pleural inflammationmechanisms.

– TNF-ααααα – As the TNF- values of the Sur-gery group remained similar to those ob-served in the Transudates group at eachevaluation (p=0.72), TNF-α wasn’t con-sidered as a player in pleural inflamma-tion mechanisms.

– IL-6 – IL-6 was high in comparison tothe transudates levels from the first inter-val (2 hours – p<0.001), with a slight fallover time (p=0.03 and p=0.02), but with-out returning to the values taken as a nor-mal reference (transudates) (p<0.001 – 48hours) Table III.

– IL-8 – Table IV shows IL-8 was high incomparison to the transudates levels from

Table III – Data describing the L-6 means in relation to their post-op development over time and in relation to the transudatesmeans. (Results given as ± standard deviation)

Group Evaluation n IL-6 ln(IL-6)2 h 43 27883 ± 19737 9.978 ± 0.127

Surgery 24 h 43 25043 ± 16627 9.859 ± 0.12548 h 43 19576 ± 22296 9.560 ± 0.113

Transudates — 16 6285 ± 4280 8.526 ± 0.182




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– IL-8 – Apresentou-se elevada desde o pri-meiro intervalo (2 horas – p<0,001), emrelação aos valores de transudatos, e man-teve-se estável nos três intervalos pós-ope-ratórios analisados, conforme o Quadro IV.

– VEGF – Apresentou-se elevado, quandocomparado com os valores dos transudatos,desde o primeiro intervalo (2 horas – p<0,001),mantendo-se estável por 48 horas. Contudo,após 48 horas, parece iniciar o decaimentodos seus níveis (p=0,0724) Quadro V.

– TGF-βββββ – Apresentou-se elevado quandoconfrontado com os valores dos transuda-tos, desde o primeiro intervalo (2 horas –p<0,001), com acentuada e progressiva que-da ao longo do tempo, retornando aos valo-res assumidos como normais (transudatos),ao final de 48 horas (p=0,3764) Quadro VI.

Quadro IV – Dados descritivos das medidas da IL-8 em relação à sua evolução temporal no pós-operatório e com asmedidas dos transudatos (Resultados apresentados como média ± desvio-padrão)

Grupo Avaliação n IL-8 2 h 43 2612 ± 1415

Cirurgia 24 h 43 2855 ± 149248 h 43 2757 ± 1496

Transudatos – 16 77 ± 136

Table IV – Data describing the IL-8 means in relation to their post-op development over time and in relation to thetransudates means (Results given as mean ± standard deviation)

Group Evaluation n IL-82 h 43 2612 ± 1415

Surgery 24 h 43 2855 ± 149248 h 43 2757 ± 1496

Transudates – 16 77 ± 136

the first interval (2 hours – p<0.001), andremained stable over the three post-opintervals analysed.

– VEGF – Table V shows VEGF was highin comparison to the transudates levelsfrom the first interval (2 hours – p<0.001)and maintained stable for 48 hours. After48 hours, however, its levels seemed todrop (p=0.0724) Table V.

– TGF-βββββ – Table VI shows TGF-β washigh in comparison to the transudateslevels from the first interval (2 hours –p<0.001) with a marked and progressivedrop over time, returning to the levelstaken as normal (transudates) after 48hours (p=0.3764) Table VI.




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Quadro V – Dados descritivos das medidas da VEGF em relação à sua evolução temporal no pós-operatório e com asmedidas dos transudatos (Resultados apresentados como média ± desvio-padrão)

Grupo Avaliação n VEGF In (VEGF) 2 h 43 877 ± 935 6,336 ± 0,147

Cirurgia 24 h 43 2391 ± 1666 7,541 ± 0,10748 h 43 1787 ± 1042 7,365 ± 0,072

Transudatos — 16 268 ± 224 5,132 ± 0,294

Quadro VI – Dados descritivos das medidas da TGF-β em relação à sua evolução temporal no pós-operatório e com asmedidas dos transudatos (Resultados apresentados como média ± desvio-padrão)

Grupo Avaliação n TGF ln(TGF) 2 h 43 486 ± 312 5,941 ± 0,117

Cirurgia 24 h 43 273 ± 255 5,205 ± 0,13748 h 43 136 ± 148 4,645 ± 0,095

Transudatos – 16 138 ± 69 4,805 ± 0,152

Table V – Data describing the VEGF means in relation to their post-op development over time and in relation to thetransudates means (Results given as mean ± standard deviation)

Group Evaluation n VEGF In (VEGF)Surgery 2 h 43 877 ± 935 6.336 ± 0.147

24 h 43 2391 ± 1666 7.541 ± 0.10748 h 43 1787 ± 1042 7.365 ± 0.072

Transudates – 16 268 ± 224 5.132 ± 0.294

Table VI – Data describing the TGF-β means in relation to their post-op development over time and in relation to thetransudates levels (Results given as mean ± standard deviation)

Group Evaluation n TGF ln(TGF)2 h 43 486 ± 312 5.941 ± 0.117

Surgery 24 h 43 273 ± 255 5.205 ± 0.13748 h 43 136 ± 148 4.645 ± 0.095

Transudates – 16 138 ± 69 4.805 ± 0.152




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DiscussãoO derrame pleural na fase aguda pós-cirurgia derevascularização do miocárdio costuma apresen-tar-se como um líquido sero-hemático, com pre-domínio absoluto de neutrófilos e concentraçõesvariáveis de citocinas. Poucos estudos abordamo comportamento inflamatório da pleura nopós-operatório desta cirurgia, o que impedeque maiores conclusões possam ser obtidasneste tipo de derrame, rotulado de precoce ecom particularidades bem definidas que o fazdiferenciar dos derrames tardios, não só peloaspecto como pelo comportamento celular3.Na avaliação das citocinas analisadas observa-mos que tanto o TNF-α como a IL-2 não so-frem qualquer tipo de expressão, mantendoníveis semelhantes aos dos transudatos. Talveza mínima presença de linfócitos e macrófagosnos líquidos estudados possa justificar a baixaconcentração destas duas citocinas19. Contra-riamente ao habitual, não observámos o tradi-cional comportamento de TNF-α, IL-β e IL-6na chamada resposta de fase aguda, tão amplamentedifundida nas agressões inflamatórias em ge-ral. Pelo contrário, apenas a IL-6 se mantevepresente desde os primeiros momentos, en-quanto a IL-1β só numa fase mais tardia ini-ciou sua ascenção, o que, aliado à continuadaausência de TNF-α, desarticula o conceito deresposta de fase aguda, pelo menos nestes tipos dederrames. O confronto das curvas das citoci-nas avaliadas nos três momentos analisados (2,24 e 48 horas) talvez nos induza a pensar quesó após a queda da citocina anti-inflamatóriaTGF-β é que a IL-1β iniciou sua presençacomo proteína pró-inflamatória, o que, porum outro lado, configura um papel anti-infla-matório bastante reduzido do TGF-β nestestipos de líquidos em função da flagrante quedadas suas concentrações nas 24 e 48 horas sub-sequentes (Fig. 2).

DiscussionPleural effusion in acute post-coronary arterybypass graft phase presents as a serohematicliquid with a total predominance of neu-trophils and varying concentrations of cy-tokines. Very few studies have delved into theinflammatory behaviour of the pleura afterthis surgery, which means major conclusionscannot be drawn on this type of effusion. Itis labelled as early and has well-etched charac-teristics, which differentiate it from late effu-sions in both aspect and cellular3.In the evaluation of the cytokines analysedwe observed that neither the TNF-α nor theIL-2 suffer any kind of expression, main-taining levels similar to the transudates. Per-haps the minimum presence of lymphocytesand macrophages in the liquids studied jus-tifies the low concentration of these twocytokines19. Unlike what is normally ob-served, we did not see the traditional beha-viour of TNF-α, IL-β and IL-6 in what isknown as the acute reaction phase as amplydiffused in the inflammatory aggressions ingeneral. On the contrary, only the IL-6 waspresent from the first evaluation while theIL-1b only rose at a later stage, which in pa-rallel with the continued absence of TNF-α,breaks with the concept of the acute phasereaction, at least in these types of effusions.In comparison with the cytokine curves eva-luated at the three intervals analysed (2, 24and 48 hours) could maybe lead us to thinkthat only after the drop in the anti-inflam-matory cytokine TGF-β does the IL-1β be-gin to be a pro-inflammatory protein which– on the other hand – confers a very reducedanti-inflammatory role upon TGF-β in thesetypes of fluids in view of the sharp drop inits concentrations in the following 24 and48 hours (Fig. 2).




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Ainda em relação a esta citocina, parece bemdefinido o seu mecanismo de gatilho na expres-são de VEGF para o desenvolvimento e ma-nutenção do derrame pleural23,24. A IL-8 mante-ve-se em concentrações elevadas desde aprimeira avaliação, realçando o papel da célulamesotelial pleural como fonte da sua expressão,uma vez que a ausência de polissacarídeos e deTNF-α, aliadas ao comportamento da IL-1β,anulam a possibilidade destes elementos parti-ciparem no seu comportamento25.A presença de IL-6, mediante as baixas con-centrações de macrófagos e linfócitos T e B eelevada presença de neutrófilos nos líquidos es-tudados, tanto poderia ser um reflexo sistémi-

Fig. 2 – Concentrações das citocinas nas três fases pós-cirurgia e seu confronto com as concentrações dos transudatos

TGF-α is a cytokine that seems to work as atrigger, leading the pleural mesothelial cellto express VEGF as a cause and maintenanceof pleural effusion23,24. IL-8 remained in highconcentrations from the first evaluation on,underlining the role of the pleural mesothe-lia cell as source of its expression in that theabsence of polysaccarids and TNF-α, in tan-dem with the behaviour of the IL-1β, ne-gate the possibility that these elements playa part in its behaviour25.The presence of IL-6 in the low concen-trations of T and B macrophages and lym-phocytes and high presence of neutrophilsin the fluids studied could equally be a sys-




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co como uma consequência da célula mesote-lial pleural agredida. As suas concentrações per-manecem elevadas desde o primeiro momen-to e mantêm-se pelas subsequentes 24 e 48horas, de modo independente quando confron-tadas com os comportamentos do TNF-α eIL-1β. Talvez esta independência comporta-mental esteja ligada a um papel anti-inflamató-rio, uma vez que ela tem o poder de favorecera síntese de corticosteróides e de IL-1Ra21. Estu-dos abordando o comportamento anti-infla-matório da IL-6, sem o reforço da IL-10 ououtros membros da família da IL-6, mostramser ela capaz de neutralizar a expressão de TNF-αe de outras citocinas pró-inflamatórias22. Por

Fig. 2 – Concentrations of the cytokines in the three post-surgical phases and compared with the concentrations of transudates

tematic reflection or a consequence of theaffected pleural mesothelial cell. It maintainshigh concentrations from the first point ofevaluation over the next 24 and 48 hours,independent of the behaviour of TNF-αand IL-1β. Maybe this independent behav-iour is connected to the anti-inflammatoryrole in that it is capable of promoting syn-thesis of corticosteroids and IL-1Ra21. Stud-ies into the anti-inflammatory behaviour ofIL-6 without help from IL-10 or othermembers of the IL-6 family show it to becapable of neutralising the expression ofTNF-α and the other pro-inflammatory cy-tokines22. On the other hand, Weissflog et




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outro lado, Weissflog e colaboradores26 demons-traram que em cirurgias torácicas não ligadas aneoplasias a expressão de TNF-α aumenta nolíquido pleural pós-operatório, o que reforça-ria, no presente estudo, a neutralização pró--inflamatória desta citocina pela IL-6. Assimsendo, observámos que a participação de suaactividade anti-inflamatória torna-se mais eviden-te devido à acentuada queda das concentraçõesdo TGF-β, que deixa de sustentar a sua parti-cipação anti-inflamatória nos derrames pleuraisavaliados. Acreditamos que este seja um estu-do pioneiro na abordagem da IL-6 como cito-cina antinflamatória em derrames pleurais nafase aguda pós-revascularização do miocárdio.

ConclusõesPelo exposto, concluímos que na fase agudados derrames pleurais pós-revascularizaçãodo miocárdio a proteína anti-inflamatóriaTGF-β participa de maneira discreta na ate-nuação do processo reacional inflamatóriopleural, parecendo interferir, apenas, na ex-pressão da IL-1β, enquanto a IL-6 pareceadoptar comportamento anti-inflamatóriolocal mais duradouro e de maior responsabi-lidade, aparentemente impedindo a expres-são de TNF-α, fato que parece desarticular,pelo menos neste tipo de derrame, o papelda IL-6 como citocina de resposta de fase aguda.

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al 26 show that in thoracic surgeries whichare not connected to neoplasies, the expres-sion of TNF-α increases in the post-oppleural fluid which backs up the pro-inflam-matory neutralisation of this cytokine byIL-6 seen in our study. Accordingly, we ob-served that its anti-inflammatory actionbecomes more evident due to the sharp fallin the TGF-β concentrations, which doesnot corroborate an anti-inflammatory rolein the pleural effusions evaluated. We be-lieve that this is the first study into IL-6 asan anti-inflammatory cytokine in pleuraleffusions in the acute post-coronary arterybypass graft phase.

ConclusionsThe above leads us to conclude that in theacute post-coronary artery bypass graftphase, the anti-inflammatory protein TGF-βacts discretely in the attenuation of the in-flammatory reaction process seeming to onlyinterfere in the expression of IL-1β whenIL-6 seems to take on anti-inflammatorybehaviour which is local but lasting and moreresponsible. This seems to impede the ex-pression of TNF-α; a fact which seems tobreak with the role, at least in this type ofeffusion, ascribed to IL-6 as an acute reac-tion phase cytokine.

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