Arzneimittelrückstände im Wasserkreislauf – methodische Konzepte zur Risikobewertung

Tamara GrummtUmweltbundesamt, Dienstgebäude Bad Elster

2. Treffen des „Mitteldeutschen Netzwerkes für Innovative Umwelttechnik“

FH-Anhalt in Köthen, 29. März 2010

2

Niedrigdosis-Bereich=Wirkung?!

Quelle: http://www.homiz.ch/interessantesfuerpatienten/die3homoeopathischenprinzipien/index.php

BodenseeBodensee

Würfel-zucker

Homöopathie - Potenzierung Moderne Umweltanalytik

3

Ökologischer Faktor

Ökonomischer Faktor

Zwei Seiten der “Medaille”Fragestellung: Zwei Seiten der Medaille!

Hoher Lebensstandard Hohe Lebenserwartung

Umweltprobleme

Arzneimittel

Nanopartikel

KosmetikaPFT …

Metabolite

Isomere …

Freisetzungs- Umwandlungs- Produkte

Wohlstandund

Gesundheit

Gefahr für Umwelt und

Mensch

4

Wasserdargebot und WassernutzungFragestellung: Wasserdargebot und Wassernutzung

Wasserdargebot ist nicht das Problem.

Nutzungskonkurrenz wird das Problem!

Landwirtschaft

Industrie

Freizeit

Trinkwasser

5

Nutzen Risiko

Steuerungselemente

Neue Umweltschadstoffe

Risikowahrnehmung Risikobewertung Risikomanagement

6

Neue Umwelt-

schadstoffe

ProblematischeStoff-

eigenschaften

Komplexes Schutzgut

Unzureichendes Wissen innerhalb der KausalketteUrsache(n)-Wirkung(en)

FlächenhafteExposition

Warnsignaleaus der

Ökotoxikologie

Unkenntnis über zeitlicheReichweite möglicher Wirkungen

und Anzahl der Betroffenen

7

Teufelskreis

Teufelskreis

Innovation

Wohlstand undGesundheit

KonstruktiverDialog

Datenkrise

8

Motivation

Motivation

Krebs mit > 3,2 Mio.diagnostizierten Fällenpro Jahr die häufigsteErkrankung in der EU

Gesundheitsvorsprungein unterschätzterWachstumshebel

Kampf gegen Krebs gesunde Ernährung Kampf gegen Tabak- rauch

3 wirksame Hebel:

langfristiges Denkennotwendig undKooperationsallianz

Vorsorge auch in dennächsten Jahrzehntenwirksamstes Mittel

HealthyHealthy„„Old Europe“Old Europe“

Zahl der Erkrankungensteigt nicht, aberZunahme der Mortalität

9

Theoretisches Konzept

Lösungsweg

Produkt-entwicklung

Toxikologisches Risiko

Effekt-Dosis

UmweltToxikologische

SicherheitNiedrig-Dosis-

Bereich

10

Anforderungen an die Trinkwasserbeschaffenheit

Anforderungen an Trinkwasser

Trinkwasser muss rein und genusstauglich sein.

Die TrinkwV fordert ein Wasser für den menschlichen Gebrauch, das durch seinen Genuss oder Gebraucheine Schädigung der menschlichen Gesundheit nicht besorgen lässt.

= Ausdruck eines Qualitätsanspruchs, der nicht alleinauf die Abwehr bekannter und wissenschaftlich quantifizierbarer Gefährdungspotenziale abstellt, sondern zugleich die Vorsorge gegen solche Gefährdungspotenziale einfordert.

§

11

Bewertung der Anwesenheit teil- oder nicht bewertbarer Stoffe im Trinkwasser aus gesundheitlicher SichtBundesgesundheitsblatt 2003, 46, 249-251

Empfehlung des Umweltbundesamtes

Bewertungsbasis (Pragmatischer)GOW = 0,1 µg/l

Keine oder unvollständige Daten;kein Grenzwert, Regelung nach § 6 1 TrinkwV 2001 (Minimierungsgebot)

GOW ≤ 0,3 µg/l Stoff nachweislich nicht gentoxisch; keine exp.-toxikologischen Daten

GOW ≤ 1 µg/l Stoff nachweislich nicht gentoxisch; In-vivo- und In-vitro Daten zu Neuro-toxizität und Keimzellschädigung

GOW ≤ 3 µg/l Stoff weder gentoxisch, noch keimzellschädigend oder neuro-toxisch; In-vivo Daten vorhanden

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Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm

"Rhein/Wahnbachtalsperre"

Rhine/Wahnbach reservoir

62

408

test approaches positive results

Karlsruhe (Rhine)

14

102

test approaches positive results

Wahnbach reservoir

7

102

test approaches positive results

Köln (Rhine)

16

102

test approaches positive results

Düsseldorf (Rhine)

25

102

test approaches positive results

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Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm

"Rhein/Wahnbachtalsperre"

Rhine/Wahnbach reservoir

62

408

test approaches positive results

Karlsruhe (Rhine)

14

102

test approaches positive results

Wahnbach reservoir

7

102

test approaches positive results

Köln (Rhine)

16

102

test approaches positive results

Düsseldorf (Rhine)

25

102

test approaches positive results

Frühwarnsystem !

14

Gentoxizität als Messparameter

Gentoxizität als Messparameter (Sigi Folie)

2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern

15

Gentoxizität als Messparameter

Gentoxizität als Messparameter + bekanntes Unwissen

2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern

“Bekanntes Unwissen“

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Sachstand Arzneimittel

Konzentrationen in ng/L ng/L bis µg/L µg/Lin Fließgewässern nachweisbar

Konzentrationen in ng/Lng/L und vereinzelt von µg/Lµg/Lin Trinkwässern (Uferfiltrat, angereichertesGrundwasser) nachweisbar

Bildung von Transformationsproduktennach Ozonung

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Sonderfall Arzneimittel

Zwei Gesichtspunkte von grundsätzlicher Bedeutung:Zwei Gesichtspunkte von grundsätzlicher Bedeutung:

1. Die wissenschaftliche Bewertung unerwünschter

Schadwirkungen, die unabhängig von der ge-

wünschten Hauptwirkung auftreten können, und

2. die Berücksichtigung des Paradigmenwechsels in

der regulatorischen Toxikologie, in dessen Folge

Informationen über Wirkmechanismen verstärkt in

die Risikobewertung einzubeziehen sind.

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Fallbeispiel/Onkologie

Fallbeispiel / Abwasser Onkologie

Beprobungsplan Krankenhausabwässer

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Biologische Testverfahren (Ames und Comet)

Biologische Testverfahren

AMES-TestAMES-Test

Teststamm:Salmonella typhimuriumTA 98, TA 100,TA 1535± metabolische Aktivierung

COMET-AssayCOMET-Assay

Primäre Hepatozyten

gentoxisch positiv

20

Kausalität (2): Ergebnisse quartäre Ammoniumverbindungen

Ergebnisse:Ergebnisse:

Quartäre Ammonium-

verbindungen induzieren

gentoxische Effekte in

umweltrelevanten Kon-

zentrationen

Kausalität

21

Ferk et al. 2009: Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward. Water Res. 672, 69-75

Water Research 672(2), 2009, 69-75

Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward

F. Ferka, M. Mišíka, T. Grummtb, B. Majera, M. Fuerhackerc,C. Buchmanna, M. Vitala, M. Uhld, K. Lenzc, B. Grillitsche, W. Parzefalla, A. Nersesyana, S. Knasmüllera

a Institute of Cancer Research, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austriab German Environmental Protection Agency, Bad Elster, Germanyc University of Natural Resources and Applied Life Sciences, Vienna, Austriad Federal Environment Agency Austria, Vienna, Austriae University of Veterinary Medicine, Laboratory of Ecotoxicology, Vienna, Austria

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Testbatterie

Datenlücken

PräzedenzfälleReparatur

Theoretisches KonstruktVorsorge

Grunddilemma

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In-vitro-Kurzzeittest

ZytotoxizitätPlating efficiency

ApoptoseNeutralrot-Testp53-Induktion

Bakterieller TestAmes-Test

Zellkultur

Chromosomen-aberrationen

Teststrategie und Methodenin der Gentoxizitätsprüfung

Kontrolle Gentoxisch

Mikrokerne

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Summarische Bewertung von Arzneimittelmetaboliten

Summarische Bewertung von Arzneimittelmetaboliten

Testsystem Metabolit 1 Metabolit 2 Metabolit 3

Gentoxizität Salmonella/ Mikrosomen-Test

Negativ Negativ Negativ

Chromosomen-aberrationen

Negativ Positiv Positiv

Nichtgentoxische Mechanismen

Zytotoxizität Negativ Positiv Positiv Proliferation Negativ Positiv Positiv Apoptose Negativ Negativ Negativ

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Von molekularer Störung zum Tod des Organismus

Systembiologie – Von molekularer Störung zum Tod des Organismus

ZelleMolekül

Physiologische Signale

Funktionsstörungen

GewebeOrgan Organismus

Pathologische Veränderungen

KrankheitTod

Reversibilität

Zeit

Präkursor-Ereignisse

Exposition Kumulatives Risiko

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Zusammenfassung – pragmatischer Ansatz

Zusammenfassung –pragmatischer Ansatz

Für biologisch reaktive Substanzen könnte das neue Paradigma für die Risikobewertung im Niedrigdosis-Bereich gelten, wonach als primäre Wirkung die Beeinflussung verschiedener zellulärer Mechanismen mit eigenen Dosis-Wirkung-Beziehungen und Wirkkaskaden zu definieren ist.

Eine systematische Charakterisierung dieser Präkursor-Ereignisse wird zu einer Neubewertung von Spurenstoffen führen.

27

Multiple Wirkmechanismen

Multiple Wirkmechanismen

ZNS, Nerven

Hormone

Immunsystem

Gene

Neurotoxisch

Endokrine Disruptoren

Reprotoxisch

Immunotoxisch

Gentoxisch

ReproduktivesSystem

79 %48 Vertreter im Test

50 %

52 %

81 %

RegelkreiseNeuartige Wirkungen

Literatur: J. Toxocol. Environ. Health Part B, 7 (2004) 1-24

28

Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore

Hormonabhängiger Tumor

TumorGesunde ZellenImbalance im

Hormonsystem

Primäre Noxe(n)

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Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore

Hormonabhängiger Tumor

TumorGesunde ZellenImbalance im

Hormonsystem

Noxe(n)

… führtdie Biologie !

Primäre Noxe(n)

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Vorsorgeprinzip beim Schutzgut „Mensch“

Schutzgut „Mensch“ – Vorsorgeprinzip + Biomarker

Exposition

WechselndePräkursoren

Gesundheit Krankheit

ManifestationLeben mit der Vergangenheit

Kind Erwachsener

Biomarker Testsysteme

Chromosomen-aberrationenEnzymmuster

DNA-Reparatur„OMICS“

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Methodischer Ansatz

Methodische Möglichkeiten

Internewirkungsbezogene

AnalytikMultitox

Primäre Zellen,humanifizierte

Zelllinien

Modifikatoren

Externe Analytik z. B. Krebs

Exposition adverser Effekt

Struktur-Wirkung-Beziehungen

In vivo / in vitro

Endpunkt

ZytotoxizitätMetabolismus

ZellproliferationZellkommunikationZelldifferenzierung

GentoxizitätIn vivo / in vitro

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Reduktionistischer Ansatz

Reduktionistischer Ansatz

- Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe

Ja / NeinTestsysteme ?

Screening

- Einzelstoffe

Quantitativ-----

Bewertungs-kriterien ?

Dosis-Wirkung

und Wirk-Mechanis-

mus

- Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe

?Black box

Bio-logischer Endpunkt Zielorgan

ExpositionToxikologische

Bewertung

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Toxikologische Sicherheit

Toxikologische Sicherheit

„All Ding’ sind Gift und nichts ohn’ Gift;allein die Dosis macht,

dass ein Ding kein Gift ist.“

Eine alte Erkenntnis bleibt: